Alectinib as monotherapy for the firstline treatment of adult patients with ALKpositive advanced non-small cell lung cancer
2018
FARMACIA HOSPITALARIA, ONCOLOGÍA MÉDICA
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
- + Año
-
2018
- + Áreas de Conocimiento
-
FARMACIA HOSPITALARIA, ONCOLOGÍA MÉDICA
- + Tipo Tecnología
-
MEDICAMENTO
- + Línea de Producción
-
INFORMES DE EVALUACIÓN
En este informe de la European Network for Health Technology Assessment (EUnetHTA), se evalúa la eficacia y seguridad relativas de alectinib, en comparación con crizotinib y ceritinib, en el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK). AETSA ha adoptado este informe con el objetivo de servir de apoyo para el posicionamiento terapéutico.
Alectinib, en una comparación directa, ha demostrado un aumento sustancial y estadísticamente significativo en la supervivencia libre de progresión (SLP) frente a crizotinib, así como un aumento estadísticamente significativo del tiempo hasta la progresión a nivel del sistema nervioso central. Los datos de supervivencia global son aún inmaduros. En cuanto a seguridad, alectinib presentó un perfil más favorable frente a crizotinib en relación a los eventos adversos (EA) no graves que tienden a afectar la calidad de vida, así como los EA de grado ≥3, y presentó frecuencias similares a crizotinib en EA graves y EA que conllevan la interrupción del tratamiento. Según una comparación indirecta, alectinib obtiene mejores resultados frente a ceritinib en términos de SLP y un perfil de seguridad más favorable. No obstante, debido a la incertidumbre en cuanto a la adecuación de esta comparación, este resultado se debe considerar con cautela.
Alectinib, en una comparación directa, ha demostrado un aumento sustancial y estadísticamente significativo en la supervivencia libre de progresión (SLP) frente a crizotinib, así como un aumento estadísticamente significativo del tiempo hasta la progresión a nivel del sistema nervioso central. Los datos de supervivencia global son aún inmaduros. En cuanto a seguridad, alectinib presentó un perfil más favorable frente a crizotinib en relación a los eventos adversos (EA) no graves que tienden a afectar la calidad de vida, así como los EA de grado ≥3, y presentó frecuencias similares a crizotinib en EA graves y EA que conllevan la interrupción del tratamiento. Según una comparación indirecta, alectinib obtiene mejores resultados frente a ceritinib en términos de SLP y un perfil de seguridad más favorable. No obstante, debido a la incertidumbre en cuanto a la adecuación de esta comparación, este resultado se debe considerar con cautela.
Introducción
El objetivo es evaluar la eficacia y seguridad relativas de alectinib, en comparación con crizotinib y ceritinib, en el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).
Descripción de la tecnología y los comparadores
Alectinib es un inhibidor altamente selectivo y potente de la actividad de la tirosina quinasa ALK que se administra por vía oral. Está indicado en monoterapia para pacientes adultos con CPNM avanzado ALK positivo como tratamiento de primera línea y también en pacientes previamente tratados con crizotinib. Alectinib ha demostrado ser activo en las formas mutadas de ALK, incluidas las mutaciones responsables de la resistencia a crizotinib, y es capaz de distribuirse y ser retenido en el Sistema Nervioso Central (SNC).
Crizotinib y ceritinib también están autorizados como tratamientos de primera línea para el CPNM avanzado ALK positivo en la Unión Europea (UE). La guía europea publicada en 2016 recomienda crizotinib como tratamiento estándar, ceritinib no aparece en la guía, ya que ha sido recientemente autorizado para esta población. Ambos fármacos se consideran como comparadores apropiados para alectinib en el tratamiento de primera línea. Sin embargo, el beneficio de alectinib se asocia con una supervivencia libre de progresión (SLP) significativamente más larga, independientemente de si los pacientes tenían metástasis en el SNC al inicio del estudio; eficacia superior a nivel del SNC (reduciendo el número de pacientes con metástasis nuevas o en progresión en el SNC a los 12 meses); menor incidencia de eventos adversos (EA) y mayor tolerabilidad indicada por los pacientes.
La presencia de defectos genéticos que afectan a ALK (estado ALK positivo) debe confirmarse antes del inicio del tratamiento mediante métodos apropiados.
Problema de salud
El cáncer de pulmón ha sido el cáncer más frecuente durante varias décadas y también es la causa más frecuente de mortalidad asociada a cáncer en todo el mundo. El CPNM es el tipo más frecuente de cáncer de pulmón, aunque el análisis molecular permite una mayor subdivisión de los tipos de cáncer de pulmón. El CPNM ALK positivo es más frecuente en personas que nunca han fumado, en un subtipo histológico específico (es decir, adenocarcinomas) y en pacientes más jóvenes, con una edad media en el momento del diagnóstico de 52-58 años.
Generalmente las neoplasias de pulmón se diagnostican en una etapa tardía debido a que son asintomáticas durante períodos prolongados. Por lo tanto, la esperanza de vida de los pacientes con CPNM avanzado o metastásico es baja. La supervivencia a los 5 años después del diagnóstico es inferior al 5%, y generalmente oscila entre 8 y 10 meses.
Para pacientes con CPNM ALK positivo, existen terapias específicas dirigidas que actúan inhibiendo la enzima ALK. Actualmente, el tratamiento con crizotinib es la terapia estándar en Europa, aunque el desarrollo de metástasis cerebrales es aún frecuente. En 2012, en la UE, se estimaron aproximadamente 313,000 casos nuevos y 270,000 muertes relacionadas con el cáncer de pulmón. De esos pacientes, entre 11,000 y 12,000 serían candidatos a recibir, como tratamiento de inicio, terapia específica frente a ALK.
Metodología
El dossier del laboratorio titular de la autorización de comercialización fue utilizado como punto de partida.
Para los dominios de eficacia y seguridad, el titular de la autorización de comercialización realizó una búsqueda sistemática de la literatura de acuerdo con la estrategia de búsqueda predefinida, en febrero de 2017, en las principales bases de datos (the Cochrane Central Register of Controlled Trials [CENTRAL], the Database of Abstracts of Reviews of Effects [DARE], the Cochrane Database of Systematic Reviews [CDSR], MEDLINE, Embase, MEDLINE in-process y publicaciones electrónicas previas a su publicación a través de PubMed). La búsqueda fue evaluada críticamente por los autores de este informe de evaluación. La estrategia de búsqueda para MEDLINE fue reproducida por los autores en PubMed. En octubre de 2017 se actualizó la búsqueda bibliográfica: no se identificó ningún ensayo clínico aleatorizado (ECA) adicional relevante.
También se realizó una búsqueda manual de resúmenes de congresos y de las principales reuniones sobre oncología y cáncer de pulmón abarcando el periodo 2014-2016, de las listas de referencias de las publicaciones incluidas y entre las referencias de revisiones sistemáticas y metanálisis relevantes posteriores al 2012.
Adicionalmente, se realizaron búsquedas en los siguientes registros de ensayos clínicos en enero de 2017: clinicalTrials.gov, en registros de la OMS (metaregistro de la International Clinical Trials Registry Platform) y en el registro europeo EU Clinical Trials Register.
En diciembre de 2017, los autores actualizaron la búsqueda de guías de práctica clínica en las siguientes bases: Guidelines International Network, National Guideline Clearinghouse, y TRIP Database, y además realizaron una búsqueda manual.
Los dominios Problema de salud y el uso actual de la tecnología y Descripción y características técnicas de la tecnología se resumieron descriptivamente. Los datos utilizados para los dominios de Eficacia y Seguridad se extrajeron del dossier presentado por el laboratorio tras la verificación por los autores. El riesgo de sesgo a nivel de estudio y a nivel de las variables de resultado para los ECA fue evaluado de forma independiente por los coautores mediante la herramienta de la Cochrane y la calidad de la evidencia, según GRADE. Además, el laboratorio realizó una comparación indirecta utilizando el método de Bucher y un metanálisis en red. Los autores evaluaron críticamente estas comparaciones indirectas utilizando un documento de soporte técnico de la Decision Support Unit del National Institute for Health and Care Excellence (NICE).
Un paciente, diagnosticado recientemente con CPNM ALK positivo y tratado durante cuatro semanas con crizotinib, proporcionó su valoración sobre el impacto de la patología y sobre las variables finales que consideraba más importantes, mediante una hora de entrevista telefónica.
Resultados
Evidencia disponible
La evaluación de la eficacia clínica y seguridad se basa principalmente en tres ECA fase III:
• ALEX (alectinib vs. crizotinib),
• ASCEND-4 (ceritinib vs. quimioterapia) y
• PROFILE 1014 (crizotinib vs. quimioterapia).
El estudio ALEX proporciona una comparación directa entre alectinib y crizotinib, mientras que los resultados de ASCEND-4 y PROFILE 1014 se usan en un metanálisis en red, que también incluyó los resultados del ECA ALEX, para proporcionar una comparación con ceritinib. Además, se realizó un análisis de sensibilidad que incluyó los resultados del estudio PROFILE 1029 (crizotinib vs. quimioterapia).
Eficacia clínica
Para la evaluación de la eficacia clínica de alectinib como tratamiento de primera línea de CPNM avanzado ALK positivo se usaron comparaciones directas e indirectas. Los comparadores más relevantes identificados fueron crizotinib y ceritinib, ambos autorizados para la misma indicación.
Para la comparación entre alectinib y crizotinib, se dispone de los datos de comparación directa del estudio ALEX. En el caso de alectinib y ceritinib no hay comparaciones directas, pero se realizó una comparación indirecta a través de crizotinib y regímenes de quimioterapia utilizando los estudios ALEX, ASCEND-4 y PROFILE 1014. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en el estudio ASCEND-4, se administraron cuatro ciclos de pemetrexed además de la terapia con cisplatino o carboplatino, seguido de mantenimiento con pemetrexed, mientras que en el estudio PROFILE 1014 se permitieron hasta seis ciclos del mismo esquema, y no se administró terapia de mantenimiento con pemetrexed. También existen diferencias en los porcentajes de pacientes con metástasis en el SNC (factor pronóstico importante) entre los estudios incluidos en el metanálisis en red.
Debido a las incertidumbres en relación a las asunciones de heterogeneidad en los resultados del metanálisis en red, dichos resultados se consideran con precaución.
Supervivencia global
Alectinib vs. crizotinib (ALEX):
En el análisis de datos en la fecha de corte, el 23 % de los pacientes en el grupo de alectinib y el 27 % de los pacientes con crizotinib habían fallecido. La tasa de supervivencia al año fue del 84,3 % y 82,5 %, respectivamente, HR: 0,76 (IC 95 %: 0,48 - 1,20, p = 0,2). La mediana de supervivencia global (SG) no se alcanzó en ninguno de los grupos de tratamiento. El análisis de supervivencia se planificó para cuando se hubieran producido el 50 % de los eventos.
Alectinib vs. ceritinib (metanálisis en red):
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre alectinib y ceritinib en el análisis de la SG mediante un análisis no ajustado, HR: 0,85 (intervalo credibilidad al 95 %, ICr 95 %: 0,41 - 1,73).
Progresión de la enfermedad
Alectinib vs. crizotinib (ALEX):
El estudió alcanzó su objetivo principal en el análisis primario, demostrando un aumento estadísticamente significativo en la SLP evaluada por el investigador. Considerando toda la población, no se alcanzó la mediana de SLP (evaluada por el investigador) para alectinib (IC 95 %: 17,7 meses - no estimable) vs. 11,1 meses para crizotinib (IC 95 %: 9,1 - 13,1 meses), HR: 0,47; IC 95 %: 0,34 - 0,65, p <0,0001.
La SLP evaluada por un comité independiente también fue significativamente más prolongada con alectinib que con crizotinib [mediana de SLP de 25,7 meses (IC 95 %: 19,9 meses - no estimable) vs. 10,4 meses (IC 95 %: 7,7 – 14,6 meses) HR: 0,50 (IC 95 %: 0,36 - 0,70, p <0,001)].
El tiempo transcurrido hasta la progresión a nivel del SNC fue significativamente más prolongado con alectinib que con crizotinib en la población por intención de tratar [(HR: 0,16; IC 95 %: 0,10 - 0,28; p <0,001); 18 pacientes (12 %) en el grupo de alectinib tuvieron un evento de progresión a nivel del SNC, en comparación con 68 pacientes (45 %) en el grupo de crizotinib].
En general, el efecto del tratamiento fue consistente en todos los subgrupos. El beneficio en SLP fue consistente para pacientes con metástasis basales a nivel del SNC [(HR: 0,40; IC 95 %: 0,25 a 0,64); mediana de SLP para alectinib no es estimable (IC 95 %: 9,2 meses - no estimable) vs. mediana de SLP para crizotinib 7,4 meses (IC 95 %, 6,6 - 9,6 meses)] y para pacientes sin metástasis basales a nivel del SNC [(HR: 0,51; IC 95 %: 0,33 - 0,80); mediana de SLP para alectinib no es estimable (IC 95%, NE - NE), mediana de SLP para crizotinib 14,8 meses, (IC 95 %: 10,8 – 20,3 meses)]. Estos resultados indican el beneficio de alectinib sobre crizotinib en ambos subgrupos (información procedente del dossier del laboratorio).
La eficacia relativa en términos de SLP pareció inferior en los subgrupos de fumadores activos y en pacientes con un ECOG de 2. No obstante, el pequeño número de pacientes en estos subgrupos dificulta el establecimiento de conclusiones sólidas.
Alectinib vs. ceritinib (metanálisis en red):
Se observó una SLP superior de forma estadísticamente significativa para alectinib frente a ceritinib en el metanálisis en red, HR: 0,41 (ICr 95 %: 0,25 - 0,67). Este hallazgo fue consistente en el subgrupo de pacientes con metástasis en el SNC al inicio del estudio, HR: 0,30 (ICr 95 %: 0,13 - 0,71). Los resultados deben interpretarse con cautela debido a la incertidumbre existente.
Calidad de vida relacionada con la salud
Se observó una tendencia a favor de alectinib frente a crizotinib en términos de estado de salud global informado por el paciente / calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) (HR: 0,72; IC 95 %: 0,38 - 1,39). En general, los pacientes en el grupo de alectinib describieron una mejoría clínicamente significativa en la CVRS y mejoría en múltiples síntomas de cáncer de pulmón durante un tiempo más prolongado que los pacientes en el grupo con crizotinib. Sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Por otra parte, no hay información disponible sobre la CVRS para alectinib vs. ceritinib.
Seguridad
Los resultados de seguridad se basan en el ECA ALEX y en los estudios incluidos en el metanálisis en red. Además, las frecuencias de EA de los tres fármacos considerados se presentaron a partir de los resúmenes de las características del producto (fichas técnicas) de alectinib, crizotinib y ceritinib. Se refleja el perfil de seguridad establecido por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), basándose en todos los estudios relevantes con las dosis aprobadas. Los EA más frecuentes (≥ 20 %) para alectinib fueron estreñimiento (35 %), edema (30 %, incluyendo edema periférico, edema generalizado, edema del párpado, edema periorbitario, edema facial y edema localizado) y mialgia (28 %; incluyendo mialgia y dolor musculoesquelético).
En una comparación indirecta no ajustada o naïve de las frecuencias de EA indicadas en las fichas técnicas, y sin considerar la duración mediana del tratamiento (que fue superior para alectinib), las frecuencias de EA fueron inferiores para alectinib en comparación con crizotinib y ceritinib para la diarrea (16 %, 54 % y 82 %, respectivamente), vómitos (11 %, 51 % y 63 %, respectivamente), náuseas (19 %, 57 % y 75 %, respectivamente) y fatiga (no identificada como EA, 30 % y 48 %, respectivamente). Estos EA afectaron a la tolerabilidad y la calidad de vida de los pacientes.
Otros eventos adversos que pueden afectar a la calidad de vida fueron, por ejemplo, los edemas, que no se identificaron como una EA para ceritinib, pero que fueron frecuentes con alectinib (30 %) y crizotinib (47 %); y mialgia, que se informó solo en alectinib (28 %).
La neumonitis / enfermedad pulmonar intersticial también fue menos frecuente con alectinib que con crizotinib y ceritinib (0,7 %, 3 % y 2 %, respectivamente).
Los tres agentes causaron anemia (15 % - 17 %). Crizotinib también causó neutropenia (22 %). Sin embargo, no se identificaron infecciones como EA para crizotinib.
Los trastornos visuales fueron similares para alectinib y ceritinib, con una tasa del 7 % -9 %, mientras que la tasa fue marcadamente superior para crizotinib (63 %).
La obtención de resultados anormales de pruebas de laboratorio a nivel hepático fue menos frecuentes con alectinib.
Las frecuencias de EA hepáticos graves fueron altamente similares en todos los fármacos; daño hepático inducido por fármacos 0,7 % (alectinib), insuficiencia hepática <1 % (crizotinib) y hepatotoxicidad 1,1 % (ceritinib).
La bradicardia fue menos frecuente con ceritinib (2 %) en comparación con alectinib (9 %) y crizotinib (13 %). A diferencia de alectinib, tanto crizotinib como ceritinib están asociados con la prolongación del intervalo QT (4 % y 10 %, respectivamente). Esto puede tener consecuencias potencialmente graves, incluida la muerte súbita. No obstante, esos resultados son muy infrecuentes. El riesgo de prolongación del intervalo QT afecta al tratamiento de los pacientes y algunos pacientes pueden requerir mayor monitorización.
Se observó rash en el 18%, 13 % y 20 % de los pacientes tratados con alectinib, crizotinib y ceritinib, respectivamente.
La fotosensibilidad se identificó como EA para alectinib (9 %), aunque no para los otros dos inhibidores de ALK.
Las tasas de EA que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron del 11 %, 13 % y 11 %, respectivamente.
Las tasas de EA que condujeron a la interrupción de la dosis administrada fueron del 19 %, 25 % y 69 %, respectivamente. El metanálisis en red indica menos EA de grado 3 o 4 con alectinib que con ceritinib, y la ausencia de diferencias significativas para las interrupciones de tratamiento debidas a EA.
Aspectos éticos, organizacionales, sociales y legales
No se identificaron cuestiones específicas relacionadas con aspectos éticos, organizativos, sociales o legales tras la aplicación de la lista de verificación del Rapid REA.
Participación de pacientes
Un paciente participó en este informe de evaluación. Este hizo hincapié en que los aspectos más importantes para los pacientes en relación con un nuevo medicamento para el tratamiento del CPNM son la prolongación de la supervivencia, menos EA y ausencia de consecuencias económicas.
Evidencia futura
Los resultados de SG del ECA ALEX serán proporcionados cuando se alcance una tasa de eventos del 50%.
Financiación
El estado de financiación de alectinib, como primera línea en monoterapia se decidirá a nivel nacional, en los diferentes países de la UE, tras la extensión de la autorización de comercialización.
Discusión
Las limitaciones más importantes en este informe de evaluación son la inmadurez de los resultados de SG en la comparación directa de alectinib y crizotinib, y la elevada incertidumbre en los resultados de la comparación indirecta entre alectinib y ceritinib.
Con alectinib se obtuvo un aumento estadísticamente significativo y sustancial en la SLP en comparación con crizotinib en el estudio ALEX. La mediana de SLP determinada por el investigador no se alcanzó en el grupo de alectinib en el análisis realizado en el momento de corte. No obstante, en la SLP determinada por el comité independiente se observó una diferencia entre las medianas de 15,3 meses (25,7 vs. 10,4 meses, respectivamente).
En relación a otras variables, también se demostró la superioridad de alectinib frente a crizotinib en la variable secundaria tiempo hasta la progresión a nivel del SNC. Esto tiene una gran relevancia clínica, ya que las metástasis en el SNC y la progresión afectan tanto a los síntomas, como a la calidad de vida, y al pronóstico de los pacientes.
La tasa de respuesta global fue numéricamente mayor con alectinib (83 % vs. 76 %). No obstante, no se observaron diferencias estadísticamente significativas. Sin embargo, la duración de la respuesta fue significativamente mayor para alectinib (mediana aún no alcanzada vs. 11,1 meses en el grupo de crizotinib, p <0,0001).
En la comparación directa de alectinib y crizotinib, la calidad de la evidencia es elevada para la mayoría de las variables de resultado (SLP, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión a nivel del SNC); moderada para los principales resultados de seguridad; y muy baja para la calidad de vida (tiempo hasta el deterioro en la escala EORTC QLQ-30). Esta última variable se asocia con un alto riesgo de sesgo debido al diseño abierto del ECA y al reducido número de cuestionarios completados en el momento basal. Por otra parte, los resultados de SLP evaluada por el investigador fueron consistentes con los resultados de los revisores independientes cegados, lo que sugiere ausencia de sesgo en las evaluaciones realizadas por los investigadores.
Dado que la población en el estudio ALEX se corresponde esencialmente con la población con CPNM ALK positiva, se puede asumir que la evidencia disponible es aplicable a la práctica clínica.
En la comparación indirecta de alectinib y ceritinib, los resultados se derivaron de un metanálisis en red de efectos fijos. Debido al número limitado de estudios, no se realizó un ajuste de las características de los pacientes a nivel de estudio.
Hubo el mismo porcentaje de EA de cualquier grado para alectinib y crizotinib (97 %) en el ECA fase III ALEX. Los EA graves ocurrieron con una frecuencia similar en los pacientes en ambos grupos de tratamiento (29 % con crizotinib y 28 % con alectinib).
En el ECA ALEX, la incidencia de EA que condujeron a la interrupción del tratamiento fue similar entre alectinib y crizotinib (11 % vs.13 %). Los pacientes con alectinib tuvieron una mayor exposición al tratamiento (17,9 meses vs. 10,7 meses); la incidencia de interrupciones del tratamiento y reducciones de dosis fue numéricamente inferior, y la frecuencia acumulativa de EA de grado 3 o superior más baja (41 % vs. 50 %).
Los únicos EA graves que se produjeron con una incidencia mayor en el grupo de alectinib fueron insuficiencia renal aguda (3 % vs. 0 %) e infección pulmonar (2 % vs. 0 %). Para EA de cualquier grado, la frecuencia de mialgia (16 % vs. 2 %) y anemia (20 % vs. 5 %) fue superior para alectinib vs. crizotinib.
Alectinib parece tener un perfil de seguridad más favorable que crizotinib en relación a los EA no graves que afectan a la calidad de vida, como náuseas, diarrea y vómitos. Lo que se ve respaldado por una menor frecuencia de interrupciones de tratamiento y reducciones de dosis.
Las comparaciones indirectas entre alectinib y ceritinib se realizaron usando un metanálisis en red y comparaciones no ajustadas o naïve de las frecuencias de EA. Ambos análisis indicaron un perfil general de seguridad superior para alectinib vs. ceritinib, con la excepción de algunos EA no graves. Debido al alto grado de incertidumbre inherente en cualquier comparación indirecta, no es posible una conclusión sólida. En base a la evidencia disponible, sería razonable asumir que el perfil de seguridad de alectinib no es peor que el de ceritinib.
El paciente involucrado en este informe de evaluación enfatizó que los aspectos más importantes relacionados con el tratamiento del CPNM son el aumento de la supervivencia con un nuevo medicamento, menos EA y la ausencia de implicaciones económicas para los pacientes. Como limitación hay que resaltar que esta información proviene de un único paciente y que no se involucró en este informe rápido a ninguna organización de pacientes. Por lo tanto, falta una visión más amplia de la perspectiva de los pacientes, específicamente la de los pacientes con síntomas pulmonares específicos y con mayor duración de tratamiento con crizotinib. Estos aspectos podrían impactar en las experiencias del paciente con la enfermedad, tratamiento y las respuestas relacionadas con preguntas específicas.
Conclusiones
En la comparación directa, evidencia de elevada calidad, alectinib demostró un aumento sustancial y estadísticamente significativo en la SLP. También se asoció con un aumento estadísticamente significativo del tiempo hasta la progresión a nivel del SNC en comparación con crizotinib. Esto tiene gran relevancia clínica, ya que las metástasis en el SNC y la progresión afectan tanto a los síntomas, como a la calidad de vida y al pronóstico de los pacientes. Los datos de SG son inmaduros y, por lo tanto, impiden el establecimiento de conclusiones sólidas.
En la comparación indirecta, alectinib obtiene mejores resultados frente a ceritinib en términos de SLP. No obstante, debido a la incertidumbre en cuanto a la adecuación de la comparación, este resultado se debe considerar con cautela.
En relación al perfil de seguridad, en la comparación directa, los EA graves y los EA que condujeron a la interrupción del tratamiento se produjeron con frecuencias similares tanto para alectinib como para crizotinib. Alectinib parece tener un perfil de seguridad más favorable en comparación con crizotinib en relación a los EA no graves que tienden a afectar la calidad de vida, así como los EA de grado ≥3. Estos resultados son respaldados por menor interrupción de tratamiento y reducciones de dosis observadas para alectinib en la comparación directa con crizotinib. Los porcentajes de diarrea, vómitos y náuseas fueron marcadamente inferiores para alectinib. La mialgia y la anemia de cualquier grado se presentaron con mayor frecuencia en alectinib que crizotinib.
Si bien las conclusiones sobre la seguridad relativa de alectinib en comparación con ceritinib deben tomarse con precaución, tanto los resultados del metanálisis en red como la comparación naïve de los perfiles de EA indican un perfil de seguridad general más favorable para alectinib.
Los pacientes que recibieron alectinib tuvieron una mejoría clínicamente significativa en términos de calidad de vida mantenida durante más tiempo en comparación con los pacientes que recibieron crizotinib. En general, se observó una tendencia a favor de alectinib, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Como solo se entrevistó a un paciente, no se pueden extraer conclusiones generales en este aspecto.
El objetivo es evaluar la eficacia y seguridad relativas de alectinib, en comparación con crizotinib y ceritinib, en el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).
Descripción de la tecnología y los comparadores
Alectinib es un inhibidor altamente selectivo y potente de la actividad de la tirosina quinasa ALK que se administra por vía oral. Está indicado en monoterapia para pacientes adultos con CPNM avanzado ALK positivo como tratamiento de primera línea y también en pacientes previamente tratados con crizotinib. Alectinib ha demostrado ser activo en las formas mutadas de ALK, incluidas las mutaciones responsables de la resistencia a crizotinib, y es capaz de distribuirse y ser retenido en el Sistema Nervioso Central (SNC).
Crizotinib y ceritinib también están autorizados como tratamientos de primera línea para el CPNM avanzado ALK positivo en la Unión Europea (UE). La guía europea publicada en 2016 recomienda crizotinib como tratamiento estándar, ceritinib no aparece en la guía, ya que ha sido recientemente autorizado para esta población. Ambos fármacos se consideran como comparadores apropiados para alectinib en el tratamiento de primera línea. Sin embargo, el beneficio de alectinib se asocia con una supervivencia libre de progresión (SLP) significativamente más larga, independientemente de si los pacientes tenían metástasis en el SNC al inicio del estudio; eficacia superior a nivel del SNC (reduciendo el número de pacientes con metástasis nuevas o en progresión en el SNC a los 12 meses); menor incidencia de eventos adversos (EA) y mayor tolerabilidad indicada por los pacientes.
La presencia de defectos genéticos que afectan a ALK (estado ALK positivo) debe confirmarse antes del inicio del tratamiento mediante métodos apropiados.
Problema de salud
El cáncer de pulmón ha sido el cáncer más frecuente durante varias décadas y también es la causa más frecuente de mortalidad asociada a cáncer en todo el mundo. El CPNM es el tipo más frecuente de cáncer de pulmón, aunque el análisis molecular permite una mayor subdivisión de los tipos de cáncer de pulmón. El CPNM ALK positivo es más frecuente en personas que nunca han fumado, en un subtipo histológico específico (es decir, adenocarcinomas) y en pacientes más jóvenes, con una edad media en el momento del diagnóstico de 52-58 años.
Generalmente las neoplasias de pulmón se diagnostican en una etapa tardía debido a que son asintomáticas durante períodos prolongados. Por lo tanto, la esperanza de vida de los pacientes con CPNM avanzado o metastásico es baja. La supervivencia a los 5 años después del diagnóstico es inferior al 5%, y generalmente oscila entre 8 y 10 meses.
Para pacientes con CPNM ALK positivo, existen terapias específicas dirigidas que actúan inhibiendo la enzima ALK. Actualmente, el tratamiento con crizotinib es la terapia estándar en Europa, aunque el desarrollo de metástasis cerebrales es aún frecuente. En 2012, en la UE, se estimaron aproximadamente 313,000 casos nuevos y 270,000 muertes relacionadas con el cáncer de pulmón. De esos pacientes, entre 11,000 y 12,000 serían candidatos a recibir, como tratamiento de inicio, terapia específica frente a ALK.
Metodología
El dossier del laboratorio titular de la autorización de comercialización fue utilizado como punto de partida.
Para los dominios de eficacia y seguridad, el titular de la autorización de comercialización realizó una búsqueda sistemática de la literatura de acuerdo con la estrategia de búsqueda predefinida, en febrero de 2017, en las principales bases de datos (the Cochrane Central Register of Controlled Trials [CENTRAL], the Database of Abstracts of Reviews of Effects [DARE], the Cochrane Database of Systematic Reviews [CDSR], MEDLINE, Embase, MEDLINE in-process y publicaciones electrónicas previas a su publicación a través de PubMed). La búsqueda fue evaluada críticamente por los autores de este informe de evaluación. La estrategia de búsqueda para MEDLINE fue reproducida por los autores en PubMed. En octubre de 2017 se actualizó la búsqueda bibliográfica: no se identificó ningún ensayo clínico aleatorizado (ECA) adicional relevante.
También se realizó una búsqueda manual de resúmenes de congresos y de las principales reuniones sobre oncología y cáncer de pulmón abarcando el periodo 2014-2016, de las listas de referencias de las publicaciones incluidas y entre las referencias de revisiones sistemáticas y metanálisis relevantes posteriores al 2012.
Adicionalmente, se realizaron búsquedas en los siguientes registros de ensayos clínicos en enero de 2017: clinicalTrials.gov, en registros de la OMS (metaregistro de la International Clinical Trials Registry Platform) y en el registro europeo EU Clinical Trials Register.
En diciembre de 2017, los autores actualizaron la búsqueda de guías de práctica clínica en las siguientes bases: Guidelines International Network, National Guideline Clearinghouse, y TRIP Database, y además realizaron una búsqueda manual.
Los dominios Problema de salud y el uso actual de la tecnología y Descripción y características técnicas de la tecnología se resumieron descriptivamente. Los datos utilizados para los dominios de Eficacia y Seguridad se extrajeron del dossier presentado por el laboratorio tras la verificación por los autores. El riesgo de sesgo a nivel de estudio y a nivel de las variables de resultado para los ECA fue evaluado de forma independiente por los coautores mediante la herramienta de la Cochrane y la calidad de la evidencia, según GRADE. Además, el laboratorio realizó una comparación indirecta utilizando el método de Bucher y un metanálisis en red. Los autores evaluaron críticamente estas comparaciones indirectas utilizando un documento de soporte técnico de la Decision Support Unit del National Institute for Health and Care Excellence (NICE).
Un paciente, diagnosticado recientemente con CPNM ALK positivo y tratado durante cuatro semanas con crizotinib, proporcionó su valoración sobre el impacto de la patología y sobre las variables finales que consideraba más importantes, mediante una hora de entrevista telefónica.
Resultados
Evidencia disponible
La evaluación de la eficacia clínica y seguridad se basa principalmente en tres ECA fase III:
• ALEX (alectinib vs. crizotinib),
• ASCEND-4 (ceritinib vs. quimioterapia) y
• PROFILE 1014 (crizotinib vs. quimioterapia).
El estudio ALEX proporciona una comparación directa entre alectinib y crizotinib, mientras que los resultados de ASCEND-4 y PROFILE 1014 se usan en un metanálisis en red, que también incluyó los resultados del ECA ALEX, para proporcionar una comparación con ceritinib. Además, se realizó un análisis de sensibilidad que incluyó los resultados del estudio PROFILE 1029 (crizotinib vs. quimioterapia).
Eficacia clínica
Para la evaluación de la eficacia clínica de alectinib como tratamiento de primera línea de CPNM avanzado ALK positivo se usaron comparaciones directas e indirectas. Los comparadores más relevantes identificados fueron crizotinib y ceritinib, ambos autorizados para la misma indicación.
Para la comparación entre alectinib y crizotinib, se dispone de los datos de comparación directa del estudio ALEX. En el caso de alectinib y ceritinib no hay comparaciones directas, pero se realizó una comparación indirecta a través de crizotinib y regímenes de quimioterapia utilizando los estudios ALEX, ASCEND-4 y PROFILE 1014. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en el estudio ASCEND-4, se administraron cuatro ciclos de pemetrexed además de la terapia con cisplatino o carboplatino, seguido de mantenimiento con pemetrexed, mientras que en el estudio PROFILE 1014 se permitieron hasta seis ciclos del mismo esquema, y no se administró terapia de mantenimiento con pemetrexed. También existen diferencias en los porcentajes de pacientes con metástasis en el SNC (factor pronóstico importante) entre los estudios incluidos en el metanálisis en red.
Debido a las incertidumbres en relación a las asunciones de heterogeneidad en los resultados del metanálisis en red, dichos resultados se consideran con precaución.
Supervivencia global
Alectinib vs. crizotinib (ALEX):
En el análisis de datos en la fecha de corte, el 23 % de los pacientes en el grupo de alectinib y el 27 % de los pacientes con crizotinib habían fallecido. La tasa de supervivencia al año fue del 84,3 % y 82,5 %, respectivamente, HR: 0,76 (IC 95 %: 0,48 - 1,20, p = 0,2). La mediana de supervivencia global (SG) no se alcanzó en ninguno de los grupos de tratamiento. El análisis de supervivencia se planificó para cuando se hubieran producido el 50 % de los eventos.
Alectinib vs. ceritinib (metanálisis en red):
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre alectinib y ceritinib en el análisis de la SG mediante un análisis no ajustado, HR: 0,85 (intervalo credibilidad al 95 %, ICr 95 %: 0,41 - 1,73).
Progresión de la enfermedad
Alectinib vs. crizotinib (ALEX):
El estudió alcanzó su objetivo principal en el análisis primario, demostrando un aumento estadísticamente significativo en la SLP evaluada por el investigador. Considerando toda la población, no se alcanzó la mediana de SLP (evaluada por el investigador) para alectinib (IC 95 %: 17,7 meses - no estimable) vs. 11,1 meses para crizotinib (IC 95 %: 9,1 - 13,1 meses), HR: 0,47; IC 95 %: 0,34 - 0,65, p <0,0001.
La SLP evaluada por un comité independiente también fue significativamente más prolongada con alectinib que con crizotinib [mediana de SLP de 25,7 meses (IC 95 %: 19,9 meses - no estimable) vs. 10,4 meses (IC 95 %: 7,7 – 14,6 meses) HR: 0,50 (IC 95 %: 0,36 - 0,70, p <0,001)].
El tiempo transcurrido hasta la progresión a nivel del SNC fue significativamente más prolongado con alectinib que con crizotinib en la población por intención de tratar [(HR: 0,16; IC 95 %: 0,10 - 0,28; p <0,001); 18 pacientes (12 %) en el grupo de alectinib tuvieron un evento de progresión a nivel del SNC, en comparación con 68 pacientes (45 %) en el grupo de crizotinib].
En general, el efecto del tratamiento fue consistente en todos los subgrupos. El beneficio en SLP fue consistente para pacientes con metástasis basales a nivel del SNC [(HR: 0,40; IC 95 %: 0,25 a 0,64); mediana de SLP para alectinib no es estimable (IC 95 %: 9,2 meses - no estimable) vs. mediana de SLP para crizotinib 7,4 meses (IC 95 %, 6,6 - 9,6 meses)] y para pacientes sin metástasis basales a nivel del SNC [(HR: 0,51; IC 95 %: 0,33 - 0,80); mediana de SLP para alectinib no es estimable (IC 95%, NE - NE), mediana de SLP para crizotinib 14,8 meses, (IC 95 %: 10,8 – 20,3 meses)]. Estos resultados indican el beneficio de alectinib sobre crizotinib en ambos subgrupos (información procedente del dossier del laboratorio).
La eficacia relativa en términos de SLP pareció inferior en los subgrupos de fumadores activos y en pacientes con un ECOG de 2. No obstante, el pequeño número de pacientes en estos subgrupos dificulta el establecimiento de conclusiones sólidas.
Alectinib vs. ceritinib (metanálisis en red):
Se observó una SLP superior de forma estadísticamente significativa para alectinib frente a ceritinib en el metanálisis en red, HR: 0,41 (ICr 95 %: 0,25 - 0,67). Este hallazgo fue consistente en el subgrupo de pacientes con metástasis en el SNC al inicio del estudio, HR: 0,30 (ICr 95 %: 0,13 - 0,71). Los resultados deben interpretarse con cautela debido a la incertidumbre existente.
Calidad de vida relacionada con la salud
Se observó una tendencia a favor de alectinib frente a crizotinib en términos de estado de salud global informado por el paciente / calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) (HR: 0,72; IC 95 %: 0,38 - 1,39). En general, los pacientes en el grupo de alectinib describieron una mejoría clínicamente significativa en la CVRS y mejoría en múltiples síntomas de cáncer de pulmón durante un tiempo más prolongado que los pacientes en el grupo con crizotinib. Sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Por otra parte, no hay información disponible sobre la CVRS para alectinib vs. ceritinib.
Seguridad
Los resultados de seguridad se basan en el ECA ALEX y en los estudios incluidos en el metanálisis en red. Además, las frecuencias de EA de los tres fármacos considerados se presentaron a partir de los resúmenes de las características del producto (fichas técnicas) de alectinib, crizotinib y ceritinib. Se refleja el perfil de seguridad establecido por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), basándose en todos los estudios relevantes con las dosis aprobadas. Los EA más frecuentes (≥ 20 %) para alectinib fueron estreñimiento (35 %), edema (30 %, incluyendo edema periférico, edema generalizado, edema del párpado, edema periorbitario, edema facial y edema localizado) y mialgia (28 %; incluyendo mialgia y dolor musculoesquelético).
En una comparación indirecta no ajustada o naïve de las frecuencias de EA indicadas en las fichas técnicas, y sin considerar la duración mediana del tratamiento (que fue superior para alectinib), las frecuencias de EA fueron inferiores para alectinib en comparación con crizotinib y ceritinib para la diarrea (16 %, 54 % y 82 %, respectivamente), vómitos (11 %, 51 % y 63 %, respectivamente), náuseas (19 %, 57 % y 75 %, respectivamente) y fatiga (no identificada como EA, 30 % y 48 %, respectivamente). Estos EA afectaron a la tolerabilidad y la calidad de vida de los pacientes.
Otros eventos adversos que pueden afectar a la calidad de vida fueron, por ejemplo, los edemas, que no se identificaron como una EA para ceritinib, pero que fueron frecuentes con alectinib (30 %) y crizotinib (47 %); y mialgia, que se informó solo en alectinib (28 %).
La neumonitis / enfermedad pulmonar intersticial también fue menos frecuente con alectinib que con crizotinib y ceritinib (0,7 %, 3 % y 2 %, respectivamente).
Los tres agentes causaron anemia (15 % - 17 %). Crizotinib también causó neutropenia (22 %). Sin embargo, no se identificaron infecciones como EA para crizotinib.
Los trastornos visuales fueron similares para alectinib y ceritinib, con una tasa del 7 % -9 %, mientras que la tasa fue marcadamente superior para crizotinib (63 %).
La obtención de resultados anormales de pruebas de laboratorio a nivel hepático fue menos frecuentes con alectinib.
Las frecuencias de EA hepáticos graves fueron altamente similares en todos los fármacos; daño hepático inducido por fármacos 0,7 % (alectinib), insuficiencia hepática <1 % (crizotinib) y hepatotoxicidad 1,1 % (ceritinib).
La bradicardia fue menos frecuente con ceritinib (2 %) en comparación con alectinib (9 %) y crizotinib (13 %). A diferencia de alectinib, tanto crizotinib como ceritinib están asociados con la prolongación del intervalo QT (4 % y 10 %, respectivamente). Esto puede tener consecuencias potencialmente graves, incluida la muerte súbita. No obstante, esos resultados son muy infrecuentes. El riesgo de prolongación del intervalo QT afecta al tratamiento de los pacientes y algunos pacientes pueden requerir mayor monitorización.
Se observó rash en el 18%, 13 % y 20 % de los pacientes tratados con alectinib, crizotinib y ceritinib, respectivamente.
La fotosensibilidad se identificó como EA para alectinib (9 %), aunque no para los otros dos inhibidores de ALK.
Las tasas de EA que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron del 11 %, 13 % y 11 %, respectivamente.
Las tasas de EA que condujeron a la interrupción de la dosis administrada fueron del 19 %, 25 % y 69 %, respectivamente. El metanálisis en red indica menos EA de grado 3 o 4 con alectinib que con ceritinib, y la ausencia de diferencias significativas para las interrupciones de tratamiento debidas a EA.
Aspectos éticos, organizacionales, sociales y legales
No se identificaron cuestiones específicas relacionadas con aspectos éticos, organizativos, sociales o legales tras la aplicación de la lista de verificación del Rapid REA.
Participación de pacientes
Un paciente participó en este informe de evaluación. Este hizo hincapié en que los aspectos más importantes para los pacientes en relación con un nuevo medicamento para el tratamiento del CPNM son la prolongación de la supervivencia, menos EA y ausencia de consecuencias económicas.
Evidencia futura
Los resultados de SG del ECA ALEX serán proporcionados cuando se alcance una tasa de eventos del 50%.
Financiación
El estado de financiación de alectinib, como primera línea en monoterapia se decidirá a nivel nacional, en los diferentes países de la UE, tras la extensión de la autorización de comercialización.
Discusión
Las limitaciones más importantes en este informe de evaluación son la inmadurez de los resultados de SG en la comparación directa de alectinib y crizotinib, y la elevada incertidumbre en los resultados de la comparación indirecta entre alectinib y ceritinib.
Con alectinib se obtuvo un aumento estadísticamente significativo y sustancial en la SLP en comparación con crizotinib en el estudio ALEX. La mediana de SLP determinada por el investigador no se alcanzó en el grupo de alectinib en el análisis realizado en el momento de corte. No obstante, en la SLP determinada por el comité independiente se observó una diferencia entre las medianas de 15,3 meses (25,7 vs. 10,4 meses, respectivamente).
En relación a otras variables, también se demostró la superioridad de alectinib frente a crizotinib en la variable secundaria tiempo hasta la progresión a nivel del SNC. Esto tiene una gran relevancia clínica, ya que las metástasis en el SNC y la progresión afectan tanto a los síntomas, como a la calidad de vida, y al pronóstico de los pacientes.
La tasa de respuesta global fue numéricamente mayor con alectinib (83 % vs. 76 %). No obstante, no se observaron diferencias estadísticamente significativas. Sin embargo, la duración de la respuesta fue significativamente mayor para alectinib (mediana aún no alcanzada vs. 11,1 meses en el grupo de crizotinib, p <0,0001).
En la comparación directa de alectinib y crizotinib, la calidad de la evidencia es elevada para la mayoría de las variables de resultado (SLP, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión a nivel del SNC); moderada para los principales resultados de seguridad; y muy baja para la calidad de vida (tiempo hasta el deterioro en la escala EORTC QLQ-30). Esta última variable se asocia con un alto riesgo de sesgo debido al diseño abierto del ECA y al reducido número de cuestionarios completados en el momento basal. Por otra parte, los resultados de SLP evaluada por el investigador fueron consistentes con los resultados de los revisores independientes cegados, lo que sugiere ausencia de sesgo en las evaluaciones realizadas por los investigadores.
Dado que la población en el estudio ALEX se corresponde esencialmente con la población con CPNM ALK positiva, se puede asumir que la evidencia disponible es aplicable a la práctica clínica.
En la comparación indirecta de alectinib y ceritinib, los resultados se derivaron de un metanálisis en red de efectos fijos. Debido al número limitado de estudios, no se realizó un ajuste de las características de los pacientes a nivel de estudio.
Hubo el mismo porcentaje de EA de cualquier grado para alectinib y crizotinib (97 %) en el ECA fase III ALEX. Los EA graves ocurrieron con una frecuencia similar en los pacientes en ambos grupos de tratamiento (29 % con crizotinib y 28 % con alectinib).
En el ECA ALEX, la incidencia de EA que condujeron a la interrupción del tratamiento fue similar entre alectinib y crizotinib (11 % vs.13 %). Los pacientes con alectinib tuvieron una mayor exposición al tratamiento (17,9 meses vs. 10,7 meses); la incidencia de interrupciones del tratamiento y reducciones de dosis fue numéricamente inferior, y la frecuencia acumulativa de EA de grado 3 o superior más baja (41 % vs. 50 %).
Los únicos EA graves que se produjeron con una incidencia mayor en el grupo de alectinib fueron insuficiencia renal aguda (3 % vs. 0 %) e infección pulmonar (2 % vs. 0 %). Para EA de cualquier grado, la frecuencia de mialgia (16 % vs. 2 %) y anemia (20 % vs. 5 %) fue superior para alectinib vs. crizotinib.
Alectinib parece tener un perfil de seguridad más favorable que crizotinib en relación a los EA no graves que afectan a la calidad de vida, como náuseas, diarrea y vómitos. Lo que se ve respaldado por una menor frecuencia de interrupciones de tratamiento y reducciones de dosis.
Las comparaciones indirectas entre alectinib y ceritinib se realizaron usando un metanálisis en red y comparaciones no ajustadas o naïve de las frecuencias de EA. Ambos análisis indicaron un perfil general de seguridad superior para alectinib vs. ceritinib, con la excepción de algunos EA no graves. Debido al alto grado de incertidumbre inherente en cualquier comparación indirecta, no es posible una conclusión sólida. En base a la evidencia disponible, sería razonable asumir que el perfil de seguridad de alectinib no es peor que el de ceritinib.
El paciente involucrado en este informe de evaluación enfatizó que los aspectos más importantes relacionados con el tratamiento del CPNM son el aumento de la supervivencia con un nuevo medicamento, menos EA y la ausencia de implicaciones económicas para los pacientes. Como limitación hay que resaltar que esta información proviene de un único paciente y que no se involucró en este informe rápido a ninguna organización de pacientes. Por lo tanto, falta una visión más amplia de la perspectiva de los pacientes, específicamente la de los pacientes con síntomas pulmonares específicos y con mayor duración de tratamiento con crizotinib. Estos aspectos podrían impactar en las experiencias del paciente con la enfermedad, tratamiento y las respuestas relacionadas con preguntas específicas.
Conclusiones
En la comparación directa, evidencia de elevada calidad, alectinib demostró un aumento sustancial y estadísticamente significativo en la SLP. También se asoció con un aumento estadísticamente significativo del tiempo hasta la progresión a nivel del SNC en comparación con crizotinib. Esto tiene gran relevancia clínica, ya que las metástasis en el SNC y la progresión afectan tanto a los síntomas, como a la calidad de vida y al pronóstico de los pacientes. Los datos de SG son inmaduros y, por lo tanto, impiden el establecimiento de conclusiones sólidas.
En la comparación indirecta, alectinib obtiene mejores resultados frente a ceritinib en términos de SLP. No obstante, debido a la incertidumbre en cuanto a la adecuación de la comparación, este resultado se debe considerar con cautela.
En relación al perfil de seguridad, en la comparación directa, los EA graves y los EA que condujeron a la interrupción del tratamiento se produjeron con frecuencias similares tanto para alectinib como para crizotinib. Alectinib parece tener un perfil de seguridad más favorable en comparación con crizotinib en relación a los EA no graves que tienden a afectar la calidad de vida, así como los EA de grado ≥3. Estos resultados son respaldados por menor interrupción de tratamiento y reducciones de dosis observadas para alectinib en la comparación directa con crizotinib. Los porcentajes de diarrea, vómitos y náuseas fueron marcadamente inferiores para alectinib. La mialgia y la anemia de cualquier grado se presentaron con mayor frecuencia en alectinib que crizotinib.
Si bien las conclusiones sobre la seguridad relativa de alectinib en comparación con ceritinib deben tomarse con precaución, tanto los resultados del metanálisis en red como la comparación naïve de los perfiles de EA indican un perfil de seguridad general más favorable para alectinib.
Los pacientes que recibieron alectinib tuvieron una mejoría clínicamente significativa en términos de calidad de vida mantenida durante más tiempo en comparación con los pacientes que recibieron crizotinib. En general, se observó una tendencia a favor de alectinib, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Como solo se entrevistó a un paciente, no se pueden extraer conclusiones generales en este aspecto.
Introduction
The objective is to assess the relative effectiveness and safety of alectinib as first-line monotherapy for adult patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in comparison with crizotinib and ceritinib.
Description of technology and comparators
Alectinib (Alecensa) is a potent, highly selective, central nervous system (CNS)-active inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) which is taken orally. As monotherapy, it is indicated for the first-line treatment of adult patients with ALK-positive advanced NSCLC and also for the treatment
of adult patients with ALK-positive advanced NSCLC previously treated with crizotinib. Alectinib demonstrated activity against mutant forms of ALK, including mutations responsible for resistance to crizotinib, and is able to distribute itself into and be retained within the CNS.
Crizotinib and ceritinib are also approved as first-line monotherapy for ALK-positive advanced NSCLC in the European Union (EU). Because ceritinib has been authorised only recently in this setting, European guideline published in 2016 currently recommend crizotinib as the standard of care. Both compounds are considered as appropriate comparators for alectinib in the first-line treatment indication, however.
The claimed benefit of alectinib is related to a significantly longer progression-free survival (PFS), irrespective of whether patients had CNS metastases at the baseline; superior efficacy in the CNS (reducing the number of patients with new or progressive CNS metastases at 12 months); lower incidence of adverse events (AEs) and greater tolerability reported by patients.
The presence of genetic defects affecting ALK (‘ALK-positive’ status) has to be confirmed in advance by appropriate methods.
Health problem
Lung cancer has been the most common cancer overall for several decades and is also the most common cause of cancer-related death worldwide. NSCLC is the most frequent type of lung cancer, but molecular analysis allows further subdivision of lung cancer. ALK-positive NSCLC is more frequent in never smokers, in a specific histologic subtype (i.e., adenocarcinomas) and in younger patients (mean age at diagnosis 52–58 years).
Since lung cancers are asymptomatic for long periods, they are usually diagnosed at a late stage. Therefore life expectancy of patients with advanced or metastasised NSCLC is low. Less than 5% of these patients are alive 5 years after diagnosis, and they usually survive for only about 8–10 months.
For patients with ALK-positive NSCLC, specific therapies targeting ALK are available. Currently, crizotinib therapy is the standard of care in Europe, but development of brain metastases is still commonly observed [A0025]. In the European Union, about 313,000 new cases and 270,000 lung cancer-related deaths were estimated in 2012. Of the patients involved, about 11,000–12,000 would be eligible to receive specific ALK-targeted therapy as initial therapy.
Methods
The completed part of the EUnetHTA submission file from the manufacturer was used as the starting point. For the effectiveness and safety domains, a systematic literature search, according to the predefined search strategy, was performed by the marketing authorisation holder (MAH) in February 2017 in key clinical electronic databases (the Cochrane Central Register of Controlled Trials [CENTRAL], the Database of Abstracts of Reviews of Effects [DARE], the Cochrane Database of Systematic Reviews [CDSR], MEDLINE, Embase, MEDLINE in-process and electronic publications ahead of print through PubMed) and was critically assessed by the authors of this assessment. The search strategy relevant for MEDLINE was reproduced by the authors of this assessment for PubMed. The update of the literature search was conducted in October 2017: no other relevant randomised controlled trial (RCT) was identified.
A hand search was also performed on conference proceedings for major oncology and lung cancer meetings (2014–2016) and reference lists of included publications and of relevant systematic reviews and meta-analyses from 2012 onwards. The following clinical trial registries were searched in January 2017: ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/), World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (http://apps.who.int/trialsearch/Default.aspx) and the EU Clinical Trials Register (https://www.clinicaltrialsregister.eu/).
A separate guideline update search (Guidelines International Network, National Guideline Clearinghouse, TRIP Database and hand search) was performed by the authors in December 2017.
The health problem and current use of the technology domain and the description and technical characteristics of technology domain were only summarised descriptively. Data used for the effectiveness and safety domains were extracted from the file submitted by the MAH and verified by the authors. The risk of bias at the study level and the outcome level for the RCTs was independently assessed by the co-authors according to the Cochrane Risk of Bias tool and the quality of evidence according to GRADE. In addition, an indirect comparison using the Bucher method and a network meta-analysis (NMA) were performed by the MAH and critically appraised by the authors using a technical support document from the Decision Support Unit of the National Institute for Health and Care Excellence.
One individual patient who was recently diagnosed with ALK-positive NSCLC and being treated for four weeks with crizotinib was willing to provide relevant input on the impact of the condition and on the most important endpoints through a one hour telephone interview.
Results
Available evidence
The assessment of clinical effectiveness and safety is based primarily on three phase III randomised active-controlled trials:
• ALEX (alectinib vs. crizotinib),
• ASCEND-4 (ceritinib vs. chemotherapy) and
• PROFILE 1014 (crizotinib vs. chemotherapy).
The ALEX study thus provides a direct comparison between alectinib and crizotinib, while the results from ASCEND-4 and PROFILE 1014 are used in an NMA that also included results from ALEX to provide a comparison against the other comparator, ceritinib. In addition, a sensitivity analysis was performed that included results from PROFILE 1029 (crizotinib vs. chemotherapy).
Clinical effectiveness
For the assessment of clinical effectiveness of alectinib as first-line treatment of ALK-positive advanced NSCLC, both direct and indirect comparisons were used. Crizotinib and ceritinib, both approved for the first-line treatment of ALK-positive advanced NSCLC, were identified as the most relevant comparators.
For the comparison between alectinib and crizotinib, direct head-to-head data from the clinical study ALEX are available. For alectinib and ceritinib, there are no direct comparisons, but an indirect comparison was performed via crizotinib and chemotherapy regimens through the studies ALEX, ASCEND-4 and PROFILE 1014. It is noted, however, that in ASCEND-4, 4 cycles of pemetrexed plus cisplatin or carboplatin therapy, followed by maintenance pemetrexed therapy, were used; while in PROFILE 1014 up to 6 cycles of the same regimen were allowed, but there was no maintenance therapy with pemetrexed. Differences in the proportion of patients with CNS metastasis, an important prognostic factor, also exist between the studies included in the NMA. Because of the uncertainties involved and possible dependencies regarding the heterogeneity assumptions on the results in the NMA, these results are considered with caution.
Overall survival
Alectinib versus crizotinib (ALEX):
At the data cutoff point, 23% of patients in the alectinib arm and 27% of patients in the crizotinib arm had died, with a 1-year survival rate of 84.3% and 82.5%, respectively, with a hazard ratio (HR) of 0.76 (95% confidence interval, CI, 0.48, 1.20, p=0.2). Median overall survival (OS) was not reached in either treatment arm. Survival analysis has been planned after 50% of events have occurred [2].
Alectinib versus ceritinib (NMA):
No statistically significant differences between alectinib and ceritinib were observed in the unadjusted NMA OS analysis; HR 0.85 (95% Credible interval, CrI, 0.41, 1.73).
Disease progression
Alectinib versus crizotinib (ALEX):
The trial met its primary endpoint at the primary analysis, demonstrating a statistically significant increase in progression-free survival (PFS) by investigator assessment. In the entire population the median PFS (investigator assessed) for alectinib was not reached (95% CI, 17.7 months to not estimable) versus 11.1 months for crizotinib (95% CI, 9.1, 13.1 months); HR 0.47 (95% CI, 0.34, 0.65, p<0.0001).
Independent review committee (IRC)-assessed PFS was also significantly longer with alectinib than with crizotinib (median PFS 25.7 months (95% CI, 19.9 months, not estimable] vs. 10.4 months (95% CI, 7.7, 14.6 months); HR for disease progression or death 0.50 (95% CI, 0.36,
0.70, p<0.001) [1]. The time to CNS progression was significantly longer with alectinib than with crizotinib in the intention-to-treat population (cause-specific HR 0.16, (95% CI, 0.10, 0.28), p<0.001); 18 patients (12%) in the alectinib group had an event of CNS progression, as compared with 68 patients (45%) in the crizotinib group.
The treatment effect was generally consistent across the subgroups. The PFS benefit was consistent for patients with CNS metastases at the baseline (HR 0.40, (95% CI, 0.25, 0.64); median PFS for alectinib not estimable (95% CI, 9.2 months to not estimable); median PFS for
crizotinib 7.4 months (95% CI, 6.6, 9.6 months) and for patients without CNS metastases at the baseline (HR 0.51, (95% CI, 0.33, 0.80); median PFS for alectinib not estimable, (95% CI, not estimable to not estimable); median PFS for crizotinib 14.8 months, (95% CI, 10.8, 20.3 months), indicating benefit of alectinib over crizotinib in both subgroups (MAH submission).
The relative PFS benefit appeared lower in the subgroups of active smokers and patients with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 2, although the small numbers of patients in these subgroups preclude any firm conclusions [1].
Alectinib versus ceritinib (NMA):
Statistically significantly longer PFS in terms of 95% credible intervals (CrI) was observed for alectinib versus ceritinib in the NMA, HR 0.41 (95% CrI, 0.25, 0.67). This finding was consistent in the subgroup of patients with CNS metastases at the baseline, NMA HR 0.30 (95% CrI, 0.13, 0.71). The results should be interpreted with caution because of the uncertainties involved.
Health-related quality of life
Quality of life
A trend favouring alectinib over crizotinib was observed for patient-reported global health status/health-related quality of life (HRQoL) (HR 0.72, 95% CI, 0.38,1.39). Overall, patients in the alectinib arm reported clinically meaningful improvement in HRQoL and improvement in multiple lung cancer symptoms for a longer duration of time than patients in the crizotinib arm, but the differences were not statistically significant.
No information was available on HRQoL from the NMA for alectinib versus ceritinib.
Safety
The safety results are based on the ALEX trial and the studies included in the NMA. In addition, adverse drug reaction (ADR) frequencies are presented from the summaries of product characteristics (SmPCs) of Alecensa, Xalkori (crizotinib) and Zykadia (ceritinib). The SmPC frequencies reflect the European Medicines Agency (EMA) established safety profile and are based on all relevant studies at the approved dose. The most common (≥20%) ADRs for alectinib were constipation (35%), oedema (30%; including peripheral oedema, oedema, generalised oedema, eyelid oedema, periorbital oedema, face oedema and localised oedema) and mialgia (28%; including myalgia and musculoskeletal pain).
In a naïve comparison of the ADR frequencies in the SmPCs, and without consideration of the longer median treatment length for alectinib, the frequencies were lower for alectinib than for crizotinib and ceritinib for diarrhoea (16%, 54% and 82%, respectively), vomiting (11%, 51% and 63%, respectively), nausea (19%, 57% and 75%, respectively), and fatigue (not identified as ADR, 30% and 48%, respectively). These are ADRs that impact tolerability and everyday quality of life.
Other reactions that may impact quality of life include, for example, oedema, which was not identified as an ADR for ceritinib, but was common with alectinib (30%) and crizotinib (47%), and myalgia, which was reported only for alectinib (28%).
Pneumonitis/interstitial lung disease was also less frequent with alectinib than with crizotinib and ceritinib (0.7%, 3% and 2%, respectively).
All three agents caused anaemia (15%–17%), while crizotinib also caused neutropenia (22%). No infections were identified as ADRs for crizotinib, however.
Vision disorders were similar for alectinib and ceritinib at a rate of 7%–9%, but the rate was markedly higher for crizotinib (63%).
Abnormal liver laboratory results appeared least common with alectinib, while acknowledging that a comparison based on the varying items in the SmPCs is difficult.
The frequencies of severe liver reactions were largely similar across the drugs (drug-induced liver injury 0.7% (alectinib), hepatic failure <1% (crizotinib) and hepatotoxicity 1.1% (ceritinib).
Bradycardia was less common with ceritinib (2%) compared with alectinib (9%) and crizotinib (13%). Unlike alectinib, both crizotinib and ceritinib are associated with QT interval prolongation (4% and 10%, respectively). This can have potentially serious consequences, including sudden death, but such outcomes are very rare. The risk of QT interval prolongation affects the handling of patients and may require more monitoring of some patients.
Rash occurred in 18% of patients treated with alectinib, 13% of patients treated with crizotinib and 20% of patients treated with ceritinib.
Photosensitivity was identified as an ADR for alectinib (9%), but not for the other two ALK inhibitors.
The rates of AEs leading to treatment discontinuation were 11%, 13% and 11% respectively.
The rates of AEs leading to dose interruption were 19%, 25% and 69% respectively. The NMA indicates the presence of significantly fewer grade 3 or 4 AEs with alectinib than with ceritinib, and no significant differences were observed for discontinuations due to AEs.
Ethical, organisational, patient and social and legal aspects
No specific aspects concerning ethical, organisational, patient and social, or legal aspects were identified from the Rapid REA Checklist.
Patient involvement
One patient who was involved in this assessment, emphasised that the most important issues concerning treatment for NSCLC are life-extension by a new drug, fewer side effects and no financial implications for patients.
Upcoming evidence
OS results from the ALEX trial will be reported at the 50% event rate
Reimbursement
The reimbursement status of alectinib, as first-line monotherapy, in different EU countries will be decided at the national level after extended marketing authorisation.
Discussion
The most important limitations in this assessment are the immature OS data in the direct comparison of alectinib and the comparator crizotinib, and the high uncertainty in the indirect comparison of alectinib with ceritinib.
Alectinib resulted in a substantial statistically significant increase in PFS compared with crizotinib in the ALEX study. While the median PFS was not reached in the alectinib arm for the investigator-based PFS, the IRC showed a difference in medians of 15.3 months (25.7 vs 10.4 months, respectively).
Concerning further endpoints, the secondary endpoint time to CNS progression also demonstrated superiority of alectinib over crizotinib. This is of high clinical relevance as CNS metastasis and progression affects both the symptoms and the quality of life, as well as the prognosis of the patients. The ORR was numerically higher with alectinib (83% vs 76%) although not statistically significantly different. However, the duration of response was significantly longer for alectinib with the majority of responses ongoing (median not yet reached vs 11.1 months in the crizotinib arm, p<0.0001).
In the direct comparison of alectinib and the comparator crizotinib, the quality of evidence is high for the majority of outcomes (PFS, ORR, Time to CNS progression), moderate for major safety outcomes and very low for the outcome related to QoL (i.e. time to deterioration in EORTC QLQ- 30 global health score). The latter is associated with a high risk of bias due to the open-label design and low baseline values of completed questionnaires at the baseline. The primary investigator-assessed PFS results were consistent with those of the blinded independent reviewers, suggesting a lack of bias in investigator assessments.
Since the population in the ALEX study essentially corresponds to the ALK-positive NSCLC population, it can be assumed that the available evidence is applicable. In the indirect comparison of alectinib and the comparator ceritinib, the results were derived from the fixed effects NMA model. Due to the limited number of studies, no adjustment of patient characteristics was made at the study level.
The same numbers of AEs of any grade were reported for both alectinib and crizotinib (97%) in the randomized phase III ALEX trial. Serious AEs occurred at a similar frequency in patients in both treatment arms (29% with crizotinib, 28% with alectinib).
In the ALEX trial the incidence of AEs leading to treatment discontinuation was similar with alectinib compared with crizotinib (11% vs. 13%). The patients in the alectinib arm had longer exposure to treatment (17.9 months vs. 10.7 months for crizotinib) but a numerically lower incidence of treatment interruptions and dose reductions and a lower cumulative frequency of grade 3 or higher AEs (41% vs. 50% in the crizotinib arm).
The only serious AEs which occurred at a higher (>2% difference) incidence in the alectinib arm were acute kidney injury (3% with alectinib vs. 0% with crizotinib) and lung infection (2% vs. 0%).
For any grade AEs, myalgia was reported more frequently for alectinib than crizotinib (16% vs. 2%) and anaemia (20% vs. 5%).
Alectinib appears to have a more favourable safety profile compared with crizotinib with regard to non-serious AEs that tend to affect quality of life, such as nausea, diarrhoea and vomiting. This impression is also supported by lower observed frequencies of treatment interruptions and dose reductions.
Indirect comparisons between alectinib and ceritinib were performed using an NMA and a naïve comparison of the established AE frequencies as per the SmPCs, respectively. Both analyses indicated an overall superior safety profile for alectinib over ceritinib, with the exception of a few non-serious AEs. Due to the high degree of uncertainty naturally inherent in any indirect comparison, no firm or formal conclusion is possible. Based on the available data, it might be considered reasonable to assume that the overall burden of toxicity from alectinib is at least not worse than that of ceritinib.
The patient involved emphasised that the most important issues concerning treatment for NSCLC are life-extension by a new drug, fewer side effects and no financial implications for patients. Limitations are that only one patient and not a patient organisation was involved in this rapid REA. Thus, a broader patient view is missing, specifically that of patients with specific lung symptoms and with a longer treatment duration with crizotinib. This might have impacted on patient's experiences with the condition, treatment and answers related to specific questions.
Conclusion
From direct comparison, based on high quality of evidence, alectinib demonstrated a substantial and statistically significant increase in PFS. It is also associated with a statistically significant longer time to CNS progression compared to crizotinib. This is of high clinical relevance as CNS metastasis and progression affects both the symptoms and the quality of life, as well as the prognosis of the patients. The OS data are immature and therefore preclude firm conclusions. From an indirect comparison, an advantage of alectinib versus ceritinib is indicated for PFS, but because of uncertainties regarding the adequacy of the comparison, this observed result has to be regarded as unsure. From direct comparison, the serious adverse events and adverse events leading to treatment discontinuation occurred at similar frequencies for both alectinib and crizotinib. Alectinib appears to have a more favourable safety profile compared with crizotinib with regard to non-serious adverse events that tend to affect quality of life, as well as severe (grade ≥3) events. This notion is supported by the lower frequencies of treatment interruptions and dose reductions observed for alectinib in the direct comparison to crizotinib. Thus markedly lower frequencies for alectinib were reported for diarrhoea, vomiting and nausea. For any grade adverse event, myalgia and anaemia were reported more frequently for alectinib than crizotinib.
While conclusions on relative safety compared with ceritinib should be made with caution, both the NMA and the comparison of the established AE profiles in the SmPCs indicate an overall superior safety profile of alectinib.
Patients receiving alectinib had clinically meaningful improvement in HRQoL for a longer duration compared with patients receiving crizotinib. Overall a trend favouring alectinib was observed in HRQoL, but the difference was not statistically significant.
As only one patient was interviewed, no general conclusions can be drawn.
The objective is to assess the relative effectiveness and safety of alectinib as first-line monotherapy for adult patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in comparison with crizotinib and ceritinib.
Description of technology and comparators
Alectinib (Alecensa) is a potent, highly selective, central nervous system (CNS)-active inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) which is taken orally. As monotherapy, it is indicated for the first-line treatment of adult patients with ALK-positive advanced NSCLC and also for the treatment
of adult patients with ALK-positive advanced NSCLC previously treated with crizotinib. Alectinib demonstrated activity against mutant forms of ALK, including mutations responsible for resistance to crizotinib, and is able to distribute itself into and be retained within the CNS.
Crizotinib and ceritinib are also approved as first-line monotherapy for ALK-positive advanced NSCLC in the European Union (EU). Because ceritinib has been authorised only recently in this setting, European guideline published in 2016 currently recommend crizotinib as the standard of care. Both compounds are considered as appropriate comparators for alectinib in the first-line treatment indication, however.
The claimed benefit of alectinib is related to a significantly longer progression-free survival (PFS), irrespective of whether patients had CNS metastases at the baseline; superior efficacy in the CNS (reducing the number of patients with new or progressive CNS metastases at 12 months); lower incidence of adverse events (AEs) and greater tolerability reported by patients.
The presence of genetic defects affecting ALK (‘ALK-positive’ status) has to be confirmed in advance by appropriate methods.
Health problem
Lung cancer has been the most common cancer overall for several decades and is also the most common cause of cancer-related death worldwide. NSCLC is the most frequent type of lung cancer, but molecular analysis allows further subdivision of lung cancer. ALK-positive NSCLC is more frequent in never smokers, in a specific histologic subtype (i.e., adenocarcinomas) and in younger patients (mean age at diagnosis 52–58 years).
Since lung cancers are asymptomatic for long periods, they are usually diagnosed at a late stage. Therefore life expectancy of patients with advanced or metastasised NSCLC is low. Less than 5% of these patients are alive 5 years after diagnosis, and they usually survive for only about 8–10 months.
For patients with ALK-positive NSCLC, specific therapies targeting ALK are available. Currently, crizotinib therapy is the standard of care in Europe, but development of brain metastases is still commonly observed [A0025]. In the European Union, about 313,000 new cases and 270,000 lung cancer-related deaths were estimated in 2012. Of the patients involved, about 11,000–12,000 would be eligible to receive specific ALK-targeted therapy as initial therapy.
Methods
The completed part of the EUnetHTA submission file from the manufacturer was used as the starting point. For the effectiveness and safety domains, a systematic literature search, according to the predefined search strategy, was performed by the marketing authorisation holder (MAH) in February 2017 in key clinical electronic databases (the Cochrane Central Register of Controlled Trials [CENTRAL], the Database of Abstracts of Reviews of Effects [DARE], the Cochrane Database of Systematic Reviews [CDSR], MEDLINE, Embase, MEDLINE in-process and electronic publications ahead of print through PubMed) and was critically assessed by the authors of this assessment. The search strategy relevant for MEDLINE was reproduced by the authors of this assessment for PubMed. The update of the literature search was conducted in October 2017: no other relevant randomised controlled trial (RCT) was identified.
A hand search was also performed on conference proceedings for major oncology and lung cancer meetings (2014–2016) and reference lists of included publications and of relevant systematic reviews and meta-analyses from 2012 onwards. The following clinical trial registries were searched in January 2017: ClinicalTrials.gov (http://www.clinicaltrials.gov/), World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform (http://apps.who.int/trialsearch/Default.aspx) and the EU Clinical Trials Register (https://www.clinicaltrialsregister.eu/).
A separate guideline update search (Guidelines International Network, National Guideline Clearinghouse, TRIP Database and hand search) was performed by the authors in December 2017.
The health problem and current use of the technology domain and the description and technical characteristics of technology domain were only summarised descriptively. Data used for the effectiveness and safety domains were extracted from the file submitted by the MAH and verified by the authors. The risk of bias at the study level and the outcome level for the RCTs was independently assessed by the co-authors according to the Cochrane Risk of Bias tool and the quality of evidence according to GRADE. In addition, an indirect comparison using the Bucher method and a network meta-analysis (NMA) were performed by the MAH and critically appraised by the authors using a technical support document from the Decision Support Unit of the National Institute for Health and Care Excellence.
One individual patient who was recently diagnosed with ALK-positive NSCLC and being treated for four weeks with crizotinib was willing to provide relevant input on the impact of the condition and on the most important endpoints through a one hour telephone interview.
Results
Available evidence
The assessment of clinical effectiveness and safety is based primarily on three phase III randomised active-controlled trials:
• ALEX (alectinib vs. crizotinib),
• ASCEND-4 (ceritinib vs. chemotherapy) and
• PROFILE 1014 (crizotinib vs. chemotherapy).
The ALEX study thus provides a direct comparison between alectinib and crizotinib, while the results from ASCEND-4 and PROFILE 1014 are used in an NMA that also included results from ALEX to provide a comparison against the other comparator, ceritinib. In addition, a sensitivity analysis was performed that included results from PROFILE 1029 (crizotinib vs. chemotherapy).
Clinical effectiveness
For the assessment of clinical effectiveness of alectinib as first-line treatment of ALK-positive advanced NSCLC, both direct and indirect comparisons were used. Crizotinib and ceritinib, both approved for the first-line treatment of ALK-positive advanced NSCLC, were identified as the most relevant comparators.
For the comparison between alectinib and crizotinib, direct head-to-head data from the clinical study ALEX are available. For alectinib and ceritinib, there are no direct comparisons, but an indirect comparison was performed via crizotinib and chemotherapy regimens through the studies ALEX, ASCEND-4 and PROFILE 1014. It is noted, however, that in ASCEND-4, 4 cycles of pemetrexed plus cisplatin or carboplatin therapy, followed by maintenance pemetrexed therapy, were used; while in PROFILE 1014 up to 6 cycles of the same regimen were allowed, but there was no maintenance therapy with pemetrexed. Differences in the proportion of patients with CNS metastasis, an important prognostic factor, also exist between the studies included in the NMA. Because of the uncertainties involved and possible dependencies regarding the heterogeneity assumptions on the results in the NMA, these results are considered with caution.
Overall survival
Alectinib versus crizotinib (ALEX):
At the data cutoff point, 23% of patients in the alectinib arm and 27% of patients in the crizotinib arm had died, with a 1-year survival rate of 84.3% and 82.5%, respectively, with a hazard ratio (HR) of 0.76 (95% confidence interval, CI, 0.48, 1.20, p=0.2). Median overall survival (OS) was not reached in either treatment arm. Survival analysis has been planned after 50% of events have occurred [2].
Alectinib versus ceritinib (NMA):
No statistically significant differences between alectinib and ceritinib were observed in the unadjusted NMA OS analysis; HR 0.85 (95% Credible interval, CrI, 0.41, 1.73).
Disease progression
Alectinib versus crizotinib (ALEX):
The trial met its primary endpoint at the primary analysis, demonstrating a statistically significant increase in progression-free survival (PFS) by investigator assessment. In the entire population the median PFS (investigator assessed) for alectinib was not reached (95% CI, 17.7 months to not estimable) versus 11.1 months for crizotinib (95% CI, 9.1, 13.1 months); HR 0.47 (95% CI, 0.34, 0.65, p<0.0001).
Independent review committee (IRC)-assessed PFS was also significantly longer with alectinib than with crizotinib (median PFS 25.7 months (95% CI, 19.9 months, not estimable] vs. 10.4 months (95% CI, 7.7, 14.6 months); HR for disease progression or death 0.50 (95% CI, 0.36,
0.70, p<0.001) [1]. The time to CNS progression was significantly longer with alectinib than with crizotinib in the intention-to-treat population (cause-specific HR 0.16, (95% CI, 0.10, 0.28), p<0.001); 18 patients (12%) in the alectinib group had an event of CNS progression, as compared with 68 patients (45%) in the crizotinib group.
The treatment effect was generally consistent across the subgroups. The PFS benefit was consistent for patients with CNS metastases at the baseline (HR 0.40, (95% CI, 0.25, 0.64); median PFS for alectinib not estimable (95% CI, 9.2 months to not estimable); median PFS for
crizotinib 7.4 months (95% CI, 6.6, 9.6 months) and for patients without CNS metastases at the baseline (HR 0.51, (95% CI, 0.33, 0.80); median PFS for alectinib not estimable, (95% CI, not estimable to not estimable); median PFS for crizotinib 14.8 months, (95% CI, 10.8, 20.3 months), indicating benefit of alectinib over crizotinib in both subgroups (MAH submission).
The relative PFS benefit appeared lower in the subgroups of active smokers and patients with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 2, although the small numbers of patients in these subgroups preclude any firm conclusions [1].
Alectinib versus ceritinib (NMA):
Statistically significantly longer PFS in terms of 95% credible intervals (CrI) was observed for alectinib versus ceritinib in the NMA, HR 0.41 (95% CrI, 0.25, 0.67). This finding was consistent in the subgroup of patients with CNS metastases at the baseline, NMA HR 0.30 (95% CrI, 0.13, 0.71). The results should be interpreted with caution because of the uncertainties involved.
Health-related quality of life
Quality of life
A trend favouring alectinib over crizotinib was observed for patient-reported global health status/health-related quality of life (HRQoL) (HR 0.72, 95% CI, 0.38,1.39). Overall, patients in the alectinib arm reported clinically meaningful improvement in HRQoL and improvement in multiple lung cancer symptoms for a longer duration of time than patients in the crizotinib arm, but the differences were not statistically significant.
No information was available on HRQoL from the NMA for alectinib versus ceritinib.
Safety
The safety results are based on the ALEX trial and the studies included in the NMA. In addition, adverse drug reaction (ADR) frequencies are presented from the summaries of product characteristics (SmPCs) of Alecensa, Xalkori (crizotinib) and Zykadia (ceritinib). The SmPC frequencies reflect the European Medicines Agency (EMA) established safety profile and are based on all relevant studies at the approved dose. The most common (≥20%) ADRs for alectinib were constipation (35%), oedema (30%; including peripheral oedema, oedema, generalised oedema, eyelid oedema, periorbital oedema, face oedema and localised oedema) and mialgia (28%; including myalgia and musculoskeletal pain).
In a naïve comparison of the ADR frequencies in the SmPCs, and without consideration of the longer median treatment length for alectinib, the frequencies were lower for alectinib than for crizotinib and ceritinib for diarrhoea (16%, 54% and 82%, respectively), vomiting (11%, 51% and 63%, respectively), nausea (19%, 57% and 75%, respectively), and fatigue (not identified as ADR, 30% and 48%, respectively). These are ADRs that impact tolerability and everyday quality of life.
Other reactions that may impact quality of life include, for example, oedema, which was not identified as an ADR for ceritinib, but was common with alectinib (30%) and crizotinib (47%), and myalgia, which was reported only for alectinib (28%).
Pneumonitis/interstitial lung disease was also less frequent with alectinib than with crizotinib and ceritinib (0.7%, 3% and 2%, respectively).
All three agents caused anaemia (15%–17%), while crizotinib also caused neutropenia (22%). No infections were identified as ADRs for crizotinib, however.
Vision disorders were similar for alectinib and ceritinib at a rate of 7%–9%, but the rate was markedly higher for crizotinib (63%).
Abnormal liver laboratory results appeared least common with alectinib, while acknowledging that a comparison based on the varying items in the SmPCs is difficult.
The frequencies of severe liver reactions were largely similar across the drugs (drug-induced liver injury 0.7% (alectinib), hepatic failure <1% (crizotinib) and hepatotoxicity 1.1% (ceritinib).
Bradycardia was less common with ceritinib (2%) compared with alectinib (9%) and crizotinib (13%). Unlike alectinib, both crizotinib and ceritinib are associated with QT interval prolongation (4% and 10%, respectively). This can have potentially serious consequences, including sudden death, but such outcomes are very rare. The risk of QT interval prolongation affects the handling of patients and may require more monitoring of some patients.
Rash occurred in 18% of patients treated with alectinib, 13% of patients treated with crizotinib and 20% of patients treated with ceritinib.
Photosensitivity was identified as an ADR for alectinib (9%), but not for the other two ALK inhibitors.
The rates of AEs leading to treatment discontinuation were 11%, 13% and 11% respectively.
The rates of AEs leading to dose interruption were 19%, 25% and 69% respectively. The NMA indicates the presence of significantly fewer grade 3 or 4 AEs with alectinib than with ceritinib, and no significant differences were observed for discontinuations due to AEs.
Ethical, organisational, patient and social and legal aspects
No specific aspects concerning ethical, organisational, patient and social, or legal aspects were identified from the Rapid REA Checklist.
Patient involvement
One patient who was involved in this assessment, emphasised that the most important issues concerning treatment for NSCLC are life-extension by a new drug, fewer side effects and no financial implications for patients.
Upcoming evidence
OS results from the ALEX trial will be reported at the 50% event rate
Reimbursement
The reimbursement status of alectinib, as first-line monotherapy, in different EU countries will be decided at the national level after extended marketing authorisation.
Discussion
The most important limitations in this assessment are the immature OS data in the direct comparison of alectinib and the comparator crizotinib, and the high uncertainty in the indirect comparison of alectinib with ceritinib.
Alectinib resulted in a substantial statistically significant increase in PFS compared with crizotinib in the ALEX study. While the median PFS was not reached in the alectinib arm for the investigator-based PFS, the IRC showed a difference in medians of 15.3 months (25.7 vs 10.4 months, respectively).
Concerning further endpoints, the secondary endpoint time to CNS progression also demonstrated superiority of alectinib over crizotinib. This is of high clinical relevance as CNS metastasis and progression affects both the symptoms and the quality of life, as well as the prognosis of the patients. The ORR was numerically higher with alectinib (83% vs 76%) although not statistically significantly different. However, the duration of response was significantly longer for alectinib with the majority of responses ongoing (median not yet reached vs 11.1 months in the crizotinib arm, p<0.0001).
In the direct comparison of alectinib and the comparator crizotinib, the quality of evidence is high for the majority of outcomes (PFS, ORR, Time to CNS progression), moderate for major safety outcomes and very low for the outcome related to QoL (i.e. time to deterioration in EORTC QLQ- 30 global health score). The latter is associated with a high risk of bias due to the open-label design and low baseline values of completed questionnaires at the baseline. The primary investigator-assessed PFS results were consistent with those of the blinded independent reviewers, suggesting a lack of bias in investigator assessments.
Since the population in the ALEX study essentially corresponds to the ALK-positive NSCLC population, it can be assumed that the available evidence is applicable. In the indirect comparison of alectinib and the comparator ceritinib, the results were derived from the fixed effects NMA model. Due to the limited number of studies, no adjustment of patient characteristics was made at the study level.
The same numbers of AEs of any grade were reported for both alectinib and crizotinib (97%) in the randomized phase III ALEX trial. Serious AEs occurred at a similar frequency in patients in both treatment arms (29% with crizotinib, 28% with alectinib).
In the ALEX trial the incidence of AEs leading to treatment discontinuation was similar with alectinib compared with crizotinib (11% vs. 13%). The patients in the alectinib arm had longer exposure to treatment (17.9 months vs. 10.7 months for crizotinib) but a numerically lower incidence of treatment interruptions and dose reductions and a lower cumulative frequency of grade 3 or higher AEs (41% vs. 50% in the crizotinib arm).
The only serious AEs which occurred at a higher (>2% difference) incidence in the alectinib arm were acute kidney injury (3% with alectinib vs. 0% with crizotinib) and lung infection (2% vs. 0%).
For any grade AEs, myalgia was reported more frequently for alectinib than crizotinib (16% vs. 2%) and anaemia (20% vs. 5%).
Alectinib appears to have a more favourable safety profile compared with crizotinib with regard to non-serious AEs that tend to affect quality of life, such as nausea, diarrhoea and vomiting. This impression is also supported by lower observed frequencies of treatment interruptions and dose reductions.
Indirect comparisons between alectinib and ceritinib were performed using an NMA and a naïve comparison of the established AE frequencies as per the SmPCs, respectively. Both analyses indicated an overall superior safety profile for alectinib over ceritinib, with the exception of a few non-serious AEs. Due to the high degree of uncertainty naturally inherent in any indirect comparison, no firm or formal conclusion is possible. Based on the available data, it might be considered reasonable to assume that the overall burden of toxicity from alectinib is at least not worse than that of ceritinib.
The patient involved emphasised that the most important issues concerning treatment for NSCLC are life-extension by a new drug, fewer side effects and no financial implications for patients. Limitations are that only one patient and not a patient organisation was involved in this rapid REA. Thus, a broader patient view is missing, specifically that of patients with specific lung symptoms and with a longer treatment duration with crizotinib. This might have impacted on patient's experiences with the condition, treatment and answers related to specific questions.
Conclusion
From direct comparison, based on high quality of evidence, alectinib demonstrated a substantial and statistically significant increase in PFS. It is also associated with a statistically significant longer time to CNS progression compared to crizotinib. This is of high clinical relevance as CNS metastasis and progression affects both the symptoms and the quality of life, as well as the prognosis of the patients. The OS data are immature and therefore preclude firm conclusions. From an indirect comparison, an advantage of alectinib versus ceritinib is indicated for PFS, but because of uncertainties regarding the adequacy of the comparison, this observed result has to be regarded as unsure. From direct comparison, the serious adverse events and adverse events leading to treatment discontinuation occurred at similar frequencies for both alectinib and crizotinib. Alectinib appears to have a more favourable safety profile compared with crizotinib with regard to non-serious adverse events that tend to affect quality of life, as well as severe (grade ≥3) events. This notion is supported by the lower frequencies of treatment interruptions and dose reductions observed for alectinib in the direct comparison to crizotinib. Thus markedly lower frequencies for alectinib were reported for diarrhoea, vomiting and nausea. For any grade adverse event, myalgia and anaemia were reported more frequently for alectinib than crizotinib.
While conclusions on relative safety compared with ceritinib should be made with caution, both the NMA and the comparison of the established AE profiles in the SmPCs indicate an overall superior safety profile of alectinib.
Patients receiving alectinib had clinically meaningful improvement in HRQoL for a longer duration compared with patients receiving crizotinib. Overall a trend favouring alectinib was observed in HRQoL, but the difference was not statistically significant.
As only one patient was interviewed, no general conclusions can be drawn.