Alglucosidasa alfa (Myozyme®) in late-onset Pompe's disease.

2014
ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN, FARMACIA HOSPITALARIA, NEUROLOGÍA, PEDIATRÍA Y ÁREAS ESPECÍFICAS
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2014
+ Áreas de Conocimiento
ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN, FARMACIA HOSPITALARIA, NEUROLOGÍA, PEDIATRÍA Y ÁREAS ESPECÍFICAS
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MEDICAMENTO
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INFORMES DE EVALUACIÓN
Se evalúa la eficacia, seguridad y eficiencia de alglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío mediante revisión sistemática. El fármaco, frente a los mejores cuidados de soporte, no mejora la calidad de vida y aunque estabiliza la función respiratoria y mejora la capacidad funcional, dichos beneficios son de cuestionable relevancia clínica. Los pacientes más beneficiados son aquellos con afectación leve o moderada. El fármaco generalmente es bien tolerado. No se pudo realizar una evaluación económica completa por insuficiente evidencia disponible.
INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Pompe es una enfermedad rara. Se trata de un trastorno autosómico recesivo debido al déficit enzimático de glucosidasa alfa-1,4 ácida lisosómica, que es una enzima responsable de la degradación del glucógeno en los lisosomas. Debido al déficit de la enzima, se produce acumulación y depósito de glucógeno en los tejidos. Como consecuencia de esto tiene lugar la aparición de debilidad progresiva, fallo orgánico y muerte.

OBJETIVOS PRINCIPALES

Evaluar la eficacia, seguridad y eficiencia de alglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío.

METODOLOGÍA

Para responder a los objetivos de eficacia y seguridad se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura publicada en las principales bases de datos, hasta el 22 de Julio de 2011.

Los criterios de inclusión establecidos fueron los siguientes:

- ƒPoblación: pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío.
- Intervención: tratamiento con alglucosidasa alfa.
ƒ- Comparador: tratamiento de soporte y/o placebo.
ƒ- Resultados: supervivencia, calidad de vida, capacidad funcional, función pulmonar, fuerza muscular y eventos adversos.
ƒ- Diseño: metanálisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios de intervención no controlados con un tamaño muestral superior a 10 pacientes. Para la evaluación de la seguridad también se tuvieron en cuenta estudios con tamaño muestral inferior.

Para responder al objetivo de eficiencia se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura publicada en las principales bases de datos, hasta el 10 de octubre de 2011. Se incluyeron revisiones sistemáticas de estudios económicos, evaluaciones económicas de tipo minimización de costes, coste-efectividad, coste-utilidad y coste-beneficio, informes de evaluación de tecnologías sanitarias con información económica, y estudios de carga de la enfermedad.

Los estudios seleccionados fueron sometidos a lectura crítica y a la evaluación de su calidad metodológica. Posteriormente se llevó a cabo una síntesis cualitativa de sus resultados.

Adicionalmente, se llevó a cabo una estimación del impacto presupuestario del tratamiento con alglucosidasa alfa, en pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío, para el Sistema Sanitario Público de Andalucía (SSPA).

RESULTADOS

->Resultados de la evaluación de eficacia y seguridad:

Para el análisis de la eficacia de alglucosidasa alfa, en pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío, se consideran los resultados de 1 ECA y 4 estudios de intervención no controlados.
No se localizan estudios que evalúen la supervivencia en pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío tratados con alglucosidasa alfa.

La calidad de vida se evalúa en 1 ECA y en 2 estudios de intervención no controlados. En ninguno de los estudios se observa una mejoría significativa de la calidad de vida asociada al tratamiento con alglucosidasa alfa.

La capacidad funcional se analiza en 1 ECA doble ciego y en 4 estudios de intervención no controlados. Según los resultados del ECA, alglucosidasa alfa mejora de forma significativa la distancia caminada en el test de la marcha de los 6 minutos (TM6M) en comparación con placebo (incremento medio en la distancia caminada: 25,1 m en el grupo alglucosidasa alfa y -3 m en el grupo placebo, p=0,003); observándose mejores resultados en aquellos pacientes que caminan ≥ 300 m en el momento basal, que presentan un porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) prevista ≥ 55 %, y/o no precisan soporte ventilatorio. En el resto de estudios también se observa un incremento en la distancia caminada en el TM6M tras el tratamiento con alglucosidasa alfa. El incremento medio observado oscila entre 148,4 m y 49 m.

La función pulmonar se analiza en un ECA doble ciego y en 4 estudios de intervención no controlados. Según los resultados del ECA, alglucosidasa alfa estabiliza la función pulmonar de los pacientes, observándose una reducción de la misma en el grupo placebo [cambio en el % de la CVF prevista: 1,2 (-0,16 a 2,57) en el grupo alglucosidasa alfa y -2,2 (-4,12 a -0,28), p=0,006]. Se observan mayores efectos del tratamiento en pacientes con % de la CVF prevista basal ≥ 55 %, y en aquellos que no precisan soporte ventilatorio, que no precisan ayuda para caminar, y/o caminan una distancia ≥ 300 m en el TM6M. Los resultados del resto de estudios son consistentes con los anteriormente descritos, mostrando que la función pulmonar permanece estable para la mayoría de los pacientes tratados con alglucosidasa alfa.

La fuerza muscular se evalúa en 1 ECA y en 3 estudios de intervención no controlados. Según los resultados del ECA, alglucosidasa alfa no mejora de forma significativa la fuerza muscular de los pacientes respecto a placebo. Estos resultados son consistentes con los observados en 2 de los estudios de intervención no controlados. El estudio restante muestra un incremento significativo de la fuerza muscular en el muslo interior tras el tratamiento con alglucosidasa alfa, aunque al valorar la fuerza muscular de la pierna no se observa una mejoría significativa de la misma respecto al momento basal.

Para el análisis de la seguridad de alglucosidasa alfa, además de los estudios considerados en el análisis de eficacia, se incluyen 7 series casos con menos de 10 pacientes. En general, el tratamiento con alglucosidasa alfa es bien tolerado por los pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío. Si bien, al analizar los resultados del ECA, las reacciones relacionadas con la perfusión fueron más frecuentes en los pacientes tratados con alglucosidasa (28 %) que en los pacientes pertenecientes al grupo placebo (23 %). Hasta la fecha, no existe evidencia de seguridad a largo plazo para alglucosidasa en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío.

-> Resultados de eficiencia

Sólo dos informes de evaluación de tecnologías sanitarias cumplen los criterios de inclusión establecidos para la revisión sistemática de la eficiencia. En el primero, del Scottish Medicines Consortium, se analiza el modelo económico aportado por la industria farmacéutica, del que se indica que está bien realizado, estimándose un coste de tratamiento anual de 230.000 libras por paciente y un valor de la ratio coste-efectividad incremental de 819.806 libras por AVAC, aunque no se especifican los cálculos. En el segundo informe, del Comité de Evaluación de Medicamentos de Utilización Hospitalaria de Cataluña (CAMUH), se aportan unas cifras de coste anual de tratamiento de 252.000 €, 352.800 € y 403.200 €, según el peso considerado del paciente (50, 70 y 80 kg, respectivamente), la dosis habitual (20 mg/kg de peso corporal cada dos semanas), y un PVL de 525 €.

La estimación propia realizada para el SSPA supone un coste de la medicación de 366.912 € por paciente y año, al considerar un paciente de 70 kg. de peso corporal, la dosis habitual (20 mg/kg de peso corporal cada dos semanas), y un PVL+IVA de 546 €. El impacto presupuestario que supone el tratamiento con alglucosidasa alfa en los cuatro pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío que lo reciben asciende a 1,46 millones de euros.

CONCLUSIONES

1) No se ha localizado evidencia de que el tratamiento con alglucosidasa alfa aumente la supervivencia de los pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío.

2) El tratamiento con alglucosidasa alfa no mejora la calidad de vida (determinada mediante el cuestionario SF-36) de los pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío.

3) Alglucosidasa alfa, en pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío, mejora la capacidad funcional, valorada a través de la distancia caminada en el TM6M. En general, se trata de una mejora muy modesta y, aunque es estadísticamente significativa, su relevancia clínica no está clara. No obstante, los resultados son muy heterogéneos entre los pacientes, observándose distintos grados de respuesta al tratamiento.

4) Alglucosidasa alfa, en pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío, no mejora de manera clínicamente relevante la función respiratoria (valorada a través del porcentaje de CVF prevista), aunque sí consigue una estabilización de la misma.

5) Alglucosidasa alfa no mejora de manera estadísticamente significativa la fuerza muscular, en pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío.

6) Los pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío, en tratamiento con alglucosidasa alfa, que consiguen mejores resultados son aquellos que presentan una afectación leve o moderada de la enfermedad.

7) En los pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío, en tratamiento con alglucosidasa alfa, en los que se producen mejoras clínicamente relevantes, el mayor progreso ocurre en las primeras 26 semanas. Después, por lo general, el beneficio se mantiene durante el periodo de seguimiento de los estudios. Sin embargo, no existe literatura que sugiera que los beneficios del tratamiento con alglucosidasa alfa se mantengan a más largo plazo.

8) El tratamiento con alglucosidasa alfa es generalmente bien tolerado. Sin embargo, no se ha establecido la correlación entre la presencia de anticuerpos IgG anti-alglucosidasa alfa y la eficacia y seguridad de alglucosidasa alfa en pacientes con la forma tardía de la enfermedad de Pompe. No existe evidencia de la seguridad a largo plazo de alglucosidasa alfa en pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío.

9) Con la evidencia disponible no es posible realizar una evaluación económica completa, en términos de coste efectividad y/o coste-utilidad.

10) El impacto presupuestario para el SSPA de tratar con alglucosidasa alfa a los 4 pacientes con enfermedad de Pompe de comienzo tardío se estima en un 0,27% del gasto real en farmacia hospitalaria.
INTRODUCTION

Pompe's disease is a rare disorder. It is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of acid α-1,4 glucosidase, an enzyme that degrades lysosomal glycogen. Due to enzyme deficiency, the deposit of glycogen and its accumulation in tissues takes place, and consecuently a progressive muscle weakness and a loss of respiratory function occurs, leading to early death.

OBJETIVES
To assess the efficacy, safety and efficacy of alglucosidase alfa in patients with late-onset Pompe's disease.

METHODS

To accomplish evidence-based response to efficacy and safety objectives an exhaustive search of the published literature in referential data sources was performed, up to July 22nd 2011.

Studies that fulfilled the following PICO criteria were included:

-ƒ Population: patients with late-onset Pompe's disease.
ƒ- Intervention: treatment with alglucosidase alfa.
ƒ- Comparator: supportive care or placebo.
ƒ- Results: survival, quality of life, functional capacity, pulmonary function, muscle strength and adverse events.
-ƒ Types of studies: meta-analysis, systematic reviews, randomized controlled trials (RCTs) and uncontrolled intervention studies with a sample size greater than 10 patients. Uncontrolled intervention studies with less than 10 patients are solely included to assess safety.

To answer the objective of efficiency an exhaustive search of the published literature in referential data sources was conducted, up to October 10th 2011. Systematic reviews of economic studies, economic evaluations such cost-minimization, cost-effectiveness, cost-utility and cost-benefit studies, health technology assessment reports with economic data, and studies of disease burden were included.

A critical review and an assessment of the methodological quality of selected studies were carried out. Subsequently, aqualitative synthesis of results was performed. Furthermore, the budgetary impact of treatment with alglucosidase alfa in patients with late-onset Pompe’s disease for the Andalusian Public Health System (SSPA) was estimated.

RESULTS

-> Efficacy and safety

1 RCT and 4 uncontrolled intervention studies are taken into account to analyze the efficacy of alglucosidase alfa in patients with late-onset Pompe’s disease.

No studies evaluating survival in patients with late-onset Pompe’s disease in treatment with alglucosidase alfa are identified.

Patient’s quality of life is assessed in 1 RCT and 2 uncontrolled intervention studies. None of the forementioned studies show a statistically significant improvement of the quality of life after treatment with alglucosidase alfa.

Functional capacity is evaluated in 1 RCT and 4 uncontrolled intervention studies. According to the results of the RCT, alglucosidase alfa improves distance walked in the sixminute walk test (6MWT) in comparison with placebo (mean change in distance walked: 25.1 m in the treatment group and -3 m in the control group, p=0.003). The best results are observed in patients who are able to walk ≥ 300 m at baseline, with a % of predicted forced vital capacity (FVC) ≥ 55 %, and/or without the need for ventilatory support. The remaining studies also show an improvement in the distance walked in the 6MWT after treatment with alglucosidase alfa (mean change observed: from 148.4 m to 49 m).

Pulmonary function is assessed in RCT and 4 uncontrolled intervention studies. According to the results of the RCT, alglucosidase alfa stabilizes pulmonary function, whereas it is decreased in the placebo group [mean change in % of predicted FVC: 1.2 (-0.16 a 2.57) in the treatment group and -2.2 (-4.12 a -0.28) in the control group, p=0,006]. Greater treatment effects are observed in patients with a % of predicted FVC ≥ 55 %, patients who don’t require respiratory support, patients who don’t use a walking device, and/or patients who are able to walk ≥ 300 m in the 6MWT at baseline. The results of the remaining studies are consistent with those described above, showing that pulmonary function remains stable for most patients treated with alglucosidase alfa.

Muscle strength is evaluated in 1 RCT and 3 uncontrolled intervention studies. According to the results of the RCT, alglucosidase alfa does not significantly improve patient’s muscle strength in comparison with placebo. These results are in agreement with those observed in 2 of the uncontrolled intervention studies. The remaining study shows a statistically significant improvement in muscle strength of anterior thigh after treatment with alglucosidase alfa. However, a statistically significant improvement in muscle strength of the leg is not observed with respect to baseline.

To analyze the safety of alglucosidase alfa, in addition to the included studies in the efficacy analysis, 7 case series with less than 10 patients are taken into account. In general, treatment is well-tolerated in patients with late-onset Pompe’s disease. According to the results of the RCT, the infusion-associated reactions are slightly more frequent in patients treated with alglucosidase alfa (28 %) than in patients treated with placebo (23 %). To date, there is no evidence for long-term safety of alglucosidase alfa in patients with late-onset Pompe’s disease.

-> Efficiency

Only 2 health technology assessment reports meet the established inclusion criteria for the systematic review of efficiency. In the first report, conducted by the Scottish Medicines Consortium, the economic model provided by the pharmaceutical industry is analyzed. In general, this model is considered well-done. The estimated annual cost of the treatment is £230,000 per patient, with an incremental cost-effectiveness ratio of £819,806 per QALY. In the second report, carried out by the Catalan Committee for the Assessment of Drugs for Hospital Use, the estimated annual cost of treatment with alglucosidase alfa is €252,000, €352,800 and €403,200 considering a body weight of 50, 70 and 80 kg, respectively (posology: 20 mg/kg every 2 weeks; price: €525).

According to the own economic evaluation, the estimated annual cost of treatment with alglucosidase alfa for the SSPA is €366,912 per patient (dose regimen: 20 mg/kg every 2 weeks; body weight: 70 kg; price with tax included: €546). There are 4 patients with late-onset Pompe’s disease in treatment with alglucosidase alfa in the SSPA. The estimated budgetary impact for the treatment of these patients amounts to 1.46 millions of euros.

CONCLUSIONS

1) There is no evidence to suggest that alglucosidase alfa treatment increases survival of patients with late-onset Pompe’s disease.

2) Alglucosidase alfa treatment does not improve the quality of life (measured by the SF- 36 questionnaire) of patients with late-onset Pompe’s disease.

3) Alglucosidase alfa improves functional capacity (measured by the distance walked in the 6MWT) in patients with late-onset Pompe’s disease. Overall, this is a very modest improvement. Although it is statistically significant, its clinical relevance is unclear.
However, results are very heterogeneous among patients, showing different degrees of treatment response.

4) Alglucosidase alfa does not improve pulmonary function (measured by % of the predicted FVC) in a clinically relevant manner in patients with late-onset Pompe’s disease, although achieves its stabilization.

5) Alglucosidase alfa does not significantly improve muscle strength in patients with lateonset Pompe’s disease.

6) Patients with better outcomes are those with mild to moderate disease.

7) In those patients in whom a clinically relevant improvement occurs, the greatest progress is reached in the first 26 weeks. Then, treatment benefits are usually maintained during the study period. However, there is no literature to suggest that these benefits remain longer term.

8) Alglucosidase alfa treatment is generally well-tolerated. However, the correlation between the presence of IgG antibodies to alglucosidase alfa and its efficacy and safety has not been established in patients with late-onset Pompe’s disease. There is no evidence of long-term safety of treatment with alglucosidase alfa in these patients.

9) With the available evidence it is not possible to perform a full economic evaluation in terms of cost-effectiveness and/or cost-utility.

10) The estimated budgetary impact for the SSPA of treating 4 patients with late-onset Pompe’s disease supposes the 0.27 % of the real expenditure on hospital pharmacy.
AETSA 3 2012 Alglucosidasa Pompe (1.2 MiB, 48 downloads)