Analysis of RET mutations to perform prophylactic thyroidectomy in individuals at risk for medullary thyroid cancer.

2008
CIRUGÍA GRAL. Y DEL A. DIGESTIVO, ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN, MEDICINA PREVENTIVA Y SALUD PÚBLICA, ONCOLOGÍA MÉDICA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2008
+ Áreas de Conocimiento
CIRUGÍA GRAL. Y DEL A. DIGESTIVO, ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN, MEDICINA PREVENTIVA Y SALUD PÚBLICA, ONCOLOGÍA MÉDICA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Con el objetivo de determinar si el diagnóstico genético permite identificar a los portadores de mutaciones en fases de enfermedad más tempranas que las encontradas en los individuos identificados mediante cribado bioquímico, y si esto repercute en mejores perspectivas de vida que los intervenidos en base a síntomas clínicos o cribado bioquímico, se realizó una revisión sistemática de la literatura. Los autores concluyeron que las histologías de los individuos intervenidos en base a análisis genéticos, presentan estadios más tempranos de la enfermedad que las encontradas en los individuos con alteraciones bioquímicas o con síntomas clínicos y qye la intervención temprana confiere mejores perspectivas de curación bioquímica y menor probabilidad de recurrencia de la enfermedad. La falta de calidad metodológica de estos estudios no permite la recomendación de esta propuesta de una forma generalizada, especialmente por la complejidad de la cirugía. La estrategia de control y diagnóstico del síndrome MEN2 mediante la prueba genética se muestra como una estrategia dominante.
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN:
El cáncer medular de tiroides (CMT) se desarrolla a partir de las células C (células productoras de calcitonina) y puede extenderse a los nódulos linfáticos, pulmones o hígado antes de ser detectado en el tiroides; también puede extenderse al cerebro, huesos y médula adrenal. Este tipo de cáncer representa aproximadamente el 5-10% de todos los tumores malignos del tiroides. De los CMT identificados alrededor del 75% son esporádicos y el 25% son hereditarios y se engloban bajo la denominación de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2) [2].
La neoplasia endocrina tipo 2 (MEN 2) es un síndrome canceroso mendeliano autosómico dominante que está clasificado en 3 subgrupos clínicamente diferenciados: MEN 2A, carcinoma medular de tiroides familiar (CMTF) y MEN 2B. Todos ellos están caracterizados por un alto riesgo de desarrollo de carcinoma medular de tiroides (CMT).
El síndrome MEN 2 está asociado a mutaciones localizadas en un único gen, el proto-oncogén RET [7]. Los familiares en primer grado de individuos con síndrome MEN2 presentan un 50% de riesgo de heredar la mutación del gen y por lo tanto de desarrollar cáncer. Antes de la identificación de las mutaciones del proto-oncogen RET asociadas al CMT, la única herramienta o método disponible para realizar un seguimiento de estas personas con riesgo era la medida de los niveles de calcitonina en el plasma sanguíneo.
El CMT es más difícil de curar que los cánceres diferenciados de tiroides (papilar y folicular) y presenta una mayor tasa de recurrencia de enfermedad y de mortalidad. A diferencia de los dos cánceres antes mencionados no se conoce una terapia efectiva para el CMT, ya que no responde ni a la radio ni a la quimioterapia. Hasta el momento el único tratamiento tanto preventivo como paliativo es la extirpación del tiroides (tiroidectomía) y de los nódulos linfáticos afectados.

OBJETIVOS:
El objetivo principal del informe es dar respuesta a la cuestión de si la aplicación del diagnóstico genético mejora las expectativas de vida, así como la calidad de la misma, en aquellos individuos portadores de mutaciones en el gen RET y por consiguiente, determinados a padecer cáncer medular de tiroides. Para ello el informe va a intentar determinar si el diagnóstico genético permite identificar a los portadores de mutaciones en fases de enfermedad más tempranas que las encontradas en los individuos identificados mediante cribado bioquímico, y si los pacientes intervenidos en base al diagnóstico genético presentan mejores perspectivas de vida que los intervenidos en base a síntomas clínicos o cribado bioquímico.
Un objetivo secundario del informe es analizar el coste-efectividad de las estrategias de diagnóstico (genético y bioquímico) del síndrome MEN2.

METODOLOGÍA:
Con el fin de responder al objetivo principal del presente informe se realizó una búsqueda en la bases de referencias MEDLINE y EMBASE desde el año 1999 hasta agosto del 2006. Estas búsquedas se complementaron con consultas a las bibliotecas: Cochrane, Centre for Reviews and Dissemination (CRD); así como una búsqueda libre en Internet. Los criterios de inclusión establecidos para la selección de estudios fueron, cualquier tipo de trabajo desde ensayo clínico aleatorizado hasta estudios observacionales con seguimiento que aportaran resultados de mortalidad-morbilidad de individuos asintomáticos pertenecientes a familias afectadas por el síndrome MEN2 y que hubieran sufrido una tiroidectomía profiláctica basada en un diagnóstico genético, en comparación con el mismo tipo de resultado en individuos con síntomas o seleccionados por cribado bioquímico.
Para la evaluación económica se realizó un estudio de coste-efectividad utilizando un árbol de decisión con un horizonte temporal de 10 años y desde la perspectiva del sistema sanitario.

RESULTADOS:
En la búsqueda sistemática realizada no se encontraron ensayos clínicos, ni estudios de cohortes, ni estudios de casos y controles. Los 17 artículos encontrados que cumplieron los criterios de inclusión establecidos fueron estudios observacionales sin grupo control de baja calidad. Todos ellos fueron series de casos con una gran variabilidad en el tamaño de la muestra de estudio y una gran heterogeneidad en las poblaciones así como en las intervenciones quirúrgicas realizadas y en el seguimiento llevado a cabo en los pacientes. Todo ello implica serias limitaciones a la evidencia que sustentan sus conclusiones.
La morbilidad asociada a la intervención quirúrgica, daños en el nervio recurrente e hipotiroidismo, no fueron valorados en todos los estudios. En cuanto a daños en el nervio recurrente los que presentaban datos no observaron daños permanentes. El hipotiroidismo provocado por la extirpación del tiroides no fue mencionado en la mayoría de los estudios. Sólo un estudio mostró la existencia de hipotiroidismo enmascarado en un considerable número de pacientes, es decir presentaban en los análisis niveles normales de hormona T4 (hormona tiroidea libre) pero niveles altos de TSH (hormona estimuladora del tiroides) lo que indicaba que la dosis de tiroxina dada a los pacientes no era la adecuada.
Las histologías realizadas a los individuos tiroidectomizados mostraron que la mayoría de los individuos asintomáticos portadores de mutaciones en el gen RET presentaban alteraciones histológicas en el tiroides. Además, se observaron portadores asintomáticos que teniendo niveles normales en las pruebas bioquímicas presentaban CMT y en algunos casos ya en fase metastásica.
Los resultados de la intervención fueron dados en todos los estudios como cura bioquímica, es decir determinaron los niveles de calcitonina tras la intervención y comprobaron si sus valores eran normales (cura) o continuaban altos (persistencia de la enfermedad). En la mayoría de los estudios los individuos asintomáticos intervenidos presentaban una mayor tasa de cura bioquímica que los individuos con síntomas. Si bien el tiempo de seguimiento de los pacientes fue insuficiente lo que dificulta la obtención de datos concluyentes sobre la recurrencia de la enfermedad; ya que un tiempo de seguimiento insuficiente suele dar resultados más optimistas que los obtenidos tras un tiempo adecuado.
La evaluación económica mostró que el cribado genético en la población de individuos en riesgo de CMT, por pertenencia a familias afectadas por el síndrome MEN2, es más efectivo y tiene menor coste que el cribado bioquímico de dicha población.

CONCLUSIONES:
- La prueba bioquímica de medida de calcitonina en plasma, tanto basal como estimulada por pentagastrina, es un buen indicador de la existencia de una alteración histológica del tiroides pero no sirve para diferenciar CCH de CMT. Además, la prueba bioquímica da un número considerable de falsos negativos.
- Las histologías de los individuos intervenidos en base a análisis genéticos y sin alteraciones en los niveles de calcitonina, tanto basal como estimulada con pentagastrina, presentan estadios más tempranos de la enfermedad que las histologías encontradas en los individuos con alteraciones bioquímicas o con síntomas clínicos. Es importante indicar que en los pacientes con síntomas de enfermedad padecen con mayor frecuencia metástasis nodular y distal.
- Los resultados de todos los estudios indican que la realización de la intervención a una edad temprana, antes de que aparezcan indicios bioquímicos de desórdenes en las células C del tiroides, confiere mejores perspectivas de curación bioquímica y menor probabilidad de recurrencia de la enfermedad.
- La estrategia de control y diagnóstico del síndrome MEN2 mediante la prueba genética se muestra como la estrategia dominante frente a la de control y diagnostico mediante pruebas bioquímicas.

RECOMENDACIONES:
Aunque los resultados son buenos, la falta de calidad metodológica de estos estudios no permite la recomendación de esta propuesta de una forma generalizada, especialmente por el riesgo de dañar el nervio recurrente del cuello y las glándulas paratiroideas durante la intervención, sobre todo en pacientes muy jóvenes. Si bien, es recomendable el diagnóstico genético de los individuos pertenecientes a familias afectadas por el síndrome MEN2; ya que este diagnóstico permite la identificación precoz de individuos portadores de mutaciones en RET.
BACKGROUND AND RATIONALE:
Medullary thyroid cancer (MTC) is originated in C cells (calcitoninproducing-cell); and it can spread to lymph nodes, lungs or liver before being detected in thyroids; it can also spread to brain, bones and adrenal medulla. This type of cancer accounts for about 5-10% of all thyroid malignant tumours. Of the identified MTC, roughly 75% are sporadic and the other 25% are inherited. Hereditary forms of MTC occur as part of MEN2A syndrome [2].
Multiple endocrine neoplasia II (MEN II) is an autosomal dominant cancer syndrome. It can be classified into 3 subgroups which are clinically differentiated: MEN 2A, familiar medullary thyroid cancer (FMTC), and MEN 2B. All of them carry a high risk for developing medullary thyroid cancer (MTC).
MEN 2 syndrome is associated with mutations in an only gene, called RET proto-oncogene [7]. First degree relatives of MEN 2 syndrome individuals are at 50% risk for inheriting gene mutation, and hence, developing cancer. Before identifying RET proto-oncogene mutations associated to MTC, the only available tool for screening at risk individuals was measuring plasma calcitonin levels.
MTC is more difficult to heal than differentiated thyroids cancers (papillary and follicular). It accounts for a higher recurrence disease and mortality rate. In comparison with the before mentioned cancers, an effective therapy for MTC remains unknown, since the latter does not respond either to radiotherapy or to chemotherapy. Thyroids’ removal (thyroidectomy) and the lymph nodes affected are the only treatments as preventive as palliative.

OBJECTIVES:
The main objective of the report is answering the question raised about if the genetic diagnostic application improves expectancy and quality of life in those individuals carrying RET mutations, and as a result, doomed to suffer from medullary thyroid cancer. For that purpose, the report is intending to determine if genetic diagnosis allows for identifying mutation carriers earlier in the disease than in individuals identified by biochemical screening, and if the patients operated according to genetic diagnosis have better prospective for life than those operated following clinical symptoms or biochemical screening.
The secondary aim of the report is the cost-effectiveness analysis of diagnostic strategies (genetic and biochemical) for MEN2 syndrome.

METHODS:
With the purpose of dealing with the main issue addressed in the present report, MEDLINE, and EMBASE data bases were searched on from 1999 to August 2006. The searches were complemented with look-ups on libraries: Cochrane, Centre for Reviews and Dissemination (CRD); as well as browsing on internet. The inclusion criteria established to select the studies were: any kind of article from randomised clinical trial to observational follow-up studies which provided results on mortality-morbidity of asymptomatic individuals who belong to families affected by MEN2 syndrome and had suffered from prophylactic thyroidectomy following genetic diagnosis in comparison with the same result in individuals with symptoms or selected by biochemical screening.
A cost-effectiveness study was conducted to realize the economic assessment by using a decision-tree with 10 years time horizon and from the health system’s point of view.

RESULTS:
Neither clinical trials, nor cohort studies, nor case and control studies were found in the systematic search. 17 studies were located that met the established inclusion criteria. They were observational studies without control group, and had low quality. All of them were case series with great variability in size of the study sample, and great heterogeneity in populations, surgeries as well as in the patients’ follow-up. All these seriously hinder the evidence backed by their conclusions.
Morbidity associated to surgery, damage to recurrent nerve and hyperthyroidism were not assessed in all papers. Concerning damage to recurrent nerve, those papers that provided data did not observe any permanent damage. Hyperthyroidism provoked by thyroids extirpation was not mentioned by most of the articles. Only one paper showed the existence of blinded hyperthyroidism in a great amount of patients, i.e. their tests showed normal levels of T4 hormone (free thyroid hormone); but, they also showed high levels of TSH (thyroid stimulating hormone), which pointed at the fact that patients were given inappropriate doses of thyroxine.
The histologies performed to the thyroidectomised individuals reported that most of asymptomatic subjects carrying RET mutations had histological alterations in thyroids. Moreover asymptomatic carriers were reported to have MTC, some of them were already in metastatic phases, but their biochemical testing showed normal levels.
All studies informed the results from the surgery were biochemical healing, i.e. they measured calcitonin levels after surgery, and checked if their rates were normal (healing) or remained high (persistence of disease). Most of the studies reported that the operated asymptomatic subjects’ biochemical, healing rate was higher than symptomatic individuals’ one. However, patients’ follow-up time was not enough, so conclusive data on the disease’s recurrence was hindered from being obtained, since an insufficient follow-up time usually provides more optimistic results that those gotten after waiting the proper time.
The economic assessment showed that genetic screening is more effective and costs less than biochemical screening as performed in population at risk for MTC because of belonging to families affected by MEN 2 syndrome.

CONCLUSIONS:
- Plasma calcitonin biochemical testing, as basal as stimulated by pentagastrin, is a good marker of the existence of thyroids’ histological alteration, but is not useful to distinguish between C-cell hyperplasia and MTC. Besides, the biochemical testing provides a great number of false-negative rates.
- The histologies of the subjects operated according to genetic testings and who had no calcitonin level alterations, as basal as stimulated by pentagastrin, present earlier stages of the disease than the histologies found in individuals with biochemical alterations or clinical symptoms. It is important to mention that patients with disease-related symptoms suffer from nodular and distal metastases more frequently.
- The results from all the papers pinpoint that surgery at an early age, before any biochemical sign related to thyroids C cell disorders appear, confers better prospective for biochemical healing and the disease is less likely to recur.
- The strategy addressing control and diagnosis of MEN2 syndrome by genetic testing is considered to be the dominant strategy as opposed to control and diagnosis strategy via biochemical testing.

RECOMMENDATIONS:
Although the outcomes are fine, such papers lack methodological quality, so that the proposal cannot be recommended in general terms, especially for the risk it carries to damage the recurrent nerve in neck and parathyroid glands during surgery, above all in very young patients.
However, it is advisable the genetic testing of individuals from families affected by MEN 2 syndrome, since the test identifies RET mutation carriers early.
AETSA 2006-09 RET (674.5 KiB, 125 downloads)