Effectiveness of prophylactic surgery, chemoprevention, and intensive surveillance in women carriers of BRCA1/2 gene mutations.

2007
MEDICINA PREVENTIVA Y SALUD PÚBLICA, OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA, ONCOLOGÍA MÉDICA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2007
+ Áreas de Conocimiento
MEDICINA PREVENTIVA Y SALUD PÚBLICA, OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA, ONCOLOGÍA MÉDICA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Con el objetivo de cuantificar las diferencias en términos de disminución de la incidencia y/o mortalidad por cáncer de mama y/o ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2 al comparar entre sí diferentes estrategias con fines preventivos y determinar los parámetros de exactitud de los programas de vigilancia y de las técnicas diagnósticas empleadas para la detección precoz en estas pacientes, se realizó una revisión sistemática de la literatura. Los autores concluyeron que no hay suficiente evidencia sobre los beneficios de la quimioprevención y de la vigilancia intensiva en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2. La cirugía profiláctica reduce la incidencia de cáncer ginecológico pero sin aumento de la supervivencia. Sobre el rendimiento de los programas de cribado para el cáncer ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA no se puede sacar una conclusión firme dada la escasez de información al respecto.
Antecedentes
El cáncer de mama es la segunda neoplasia más común y la segunda causa de muerte en el mundo occidental. El cáncer de ovario, aunque es menos común, está asociada a una alta morbi-mortalidad. Con el desarrollo de la genética molecular se han identificado dos genes (BRCA1 y BRCA2), de baja frecuencia en la población general pero considerados de alta penetrancia, que aumentan el riesgo de padecer estas enfermedades. En mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA se están proponiendo diversas estrategias de intervención con fines preventivos, entre ellas, la cirugía (mastectomía profiláctica –MP– y cirugía ginecológica profiláctica –CGP–), la quimioprevención o la vigilancia intensiva. La efectividad de las intervenciones preventivas viene avalada por escasos estudios, llevados a cabo en poblaciones muy heterogéneas y que aportan resultados contradictorios o muy diferentes en cuanto al porcentaje de reducción de riesgo.

Objetivos
1) Cuantificar las diferencias en términos de disminución de la incidencia y/o mortalidad por cáncer de mama y/o ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2 al comparar entre sí diferentes estrategias con fines preventivos, incluyendo el placebo o la ausencia de intervención como opciones válidas de comparación.
A partir de los artículos seleccionados para responder a este objetivo se planteó describir otro tipo de resultados en salud (incidencia de otros cánceres, mortalidad por todas las causas, morbilidad física y psíquica, calidad de vida, etc) asociados a cualquiera de las estrategias preventivas de intervención.
2) Determinar los parámetros de exactitud (sensibilidad, especificidad) de programas de vigilancia y de técnicas diagnósticas empleadas para la detección precoz de cánceres en mujeres portadoras de mutaciones BRCA 1 ó 2.

Metodología
Revisión sistemática de la literatura. Se han consultado las bases de datos referenciales MEDLINE y EMBASE (1996 - 2005), el registro de ensayos clínicos de la Cochrane Library, el registro de ensayos clínicos norteamericano ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrial.gov/) y el registro nacional de investigación del Reino Unido (http://www.update-software.com/national/). También se utilizaron las bases de datos HTA, DARE y NHS EED, así como las páginas web de organizaciones vinculadas con el tema y las listas de referencia de los artículos seleccionados.
Criterios de inclusión de artículos: diseño (revisión sistemática, ensayo controlado, estudio observacional con grupo control o estudio original sin grupo control –sólo para evaluar la vigilancia-), participantes (mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2), intervenciones (cualquier estrategia cuya finalidad fuera prevenir o detectar precozmente cánceres de mama o ginecológicos) y resultados (incidencia de cáncer de mama, ginecológico o cualquier otro tipo de cánceres; mortalidad por cualquier causa y rendimiento diagnóstico de programas y técnicas de vigilancia).
La evaluación crítica de los artículos seleccionados se ha llevado a cabo por dos evaluadoras de manera independiente. Para los trabajos sobre efectividad de intervenciones preventivas se ha utilizado una lista de criterios diseñada ad hoc y para los estudios sobre programas de vigilancia y técnicas diagnósticas se utilizó la herramienta QUADAS. La síntesis de los resultados es cualitativa.

Resultados
Mediante la búsqueda comentada previamente se localizaron 1259 artículos. Tras eliminar duplicados se redujeron a 749, a través del resumen se eliminaron 677 y de los 72 restantes, la lectura a texto completo seleccionó 30, 2 revisiones sistemáticas y 28 estudios de investigación primaria (16 sobre efectividad de intervenciones quirúrgicas y fármacos y 12 sobre vigilancia del cáncer de mama o ginecológico). Ninguno de ellos tenía un diseño experimental.
Efectividad de las intervenciones preventivas en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2
– Mastectomía profiláctica
La mastectomía profiláctica (bilateral y contralateral), comparada con la vigilancia, redujo la incidencia de cáncer de mama en los 3 estudios (hazard ratio entre 0 y 0,09) tras un seguimiento mínimo de 3 años. Se detectaron problemas metodológicos en todos los estudios, principalmente el sesgo de selección, que podrían llevar a una sobrestimación de la efectividad de la técnica aunque parece improbable que invaliden el sentido del resultado final.
– Cirugía ginecológica profiláctica
La cirugía ginecológica, comparada con la vigilancia, redujo la incidencia de cáncer de mama en los 3 estudios que tratan el tema (hazard ratio entre 0,53 y 0,10). Entre ellos, el estudio de mayor tamaño muestral y más tiempo de seguimiento (11 años) detectó una reducción cercana al 50%. En los trabajos evaluados se detectaron problemas metodológicos cuya repercusión sobre los resultados finales es difícil de valorar.
Por otra parte, se localizaron 4 estudios que aportaban información sobre la incidencia de cánceres ginecológicos entre mujeres sometidas a una CGP frente a otras sometidas a vigilancia. En 2 trabajos no se diagnosticó ningún caso en el grupo control. Los 2 estudios de mayor tamaño muestral mostraron una reducción de la incidencia de cánceres ginecológicos (hazard ratio entre 0,04 y 0,15) tras 8 y 2 años de seguimiento respectivamente, aunque sólo uno de ellos alcanzó significación estadística. Hay que tener en cuenta que el sentido de la asociación es similar en los dos estudios de mayor tamaño muestral y diseñados para tal fin (efecto protector de la cirugía). Además, los problemas detectados en cuanto a comparabilidad de grupos tendían a infraestimar la efectividad de la intervención.
Sólo un trabajo de pequeño tamaño muestral mostró un aumento significativo de la supervivencia en mujeres sometidas a una CGP tras un seguimiento de 5 años.
– Ligadura de trompas
La evidencia sobre un posible efecto protector de la ligadura de trompas sobre el cáncer de ovario es muy limitada ya que se circunscribe a un único estudio de casos y controles con casos prevalentes. La asociación protectora se limitó a las mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA 1 (OR ajustada de 0,39; IC95%: 0,22-0,70)
. – Tamoxifeno
Los efectos del tamoxifeno en términos de prevención del cáncer de mama contralateral sólo se han valorado en 1 estudio de casos y controles con casos prevalentes, el cual detectó una asociación protectora del fármaco, que sólo alcanzó significación estadística en las mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 (OR cruda de 0,38; IC95%: 0,19-0,74).
– Anticonceptivos orales
La relación entre el consumo de anticonceptivos orales y el riesgo de cáncer de mama se ha valorado en 2 estudios con diseño de casos y controles con casos prevalentes y otros problemas metodológicos. Sólo en 1 de ellos se encontró una asociación positiva, aunque de pequeña magnitud (OR de 1,20; IC95%: 1,02-1,40).
La relación entre el consumo de anticonceptivos orales y el riesgo de cáncer de ovario también se ha valorado en 2 estudios con diseño de casos y controles con casos prevalentes y otras limitaciones. Sólo en 1 de ellos se encontró una asociación negativa (OR de 0,40; IC95%: 0,2-0,7).
Rendimiento de los programas y técnicas de vigilancia en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2
– Vigilancia del cáncer de mama
Del total de pruebas de cribado del cáncer de mama evaluadas en nuestra población de interés (exploración clínica, ecografía mamaria, mamografía y resonancia nuclear magnética -RNM-), la sensibilidad más alta se alcanzó con la RNM (entre 77 y 100%), siendo al menos el doble que la de las otras técnicas. El valor predictivo positivo de la prueba osciló entre un 12,5% y un 66,7%.
Esta información se obtiene a partir de un reducido número de cánceres (61 en total) y a través de estudios en los que se han detectado problemas metodológicos, (entre 8 y 11 respuestas afirmativas de 14 del QUADAS), sin embargo, los resultados son concordantes en términos de similitud de los valores de sensibilidad para cada una de las pruebas y mejor rendimiento de la RNM frente al resto de las técnicas.
Acorde a lo comentado previamente, el tipo de programa de vigilancia de cáncer de mama que presentó un mayor rendimiento en población portadora de mutaciones BRCA fue aquel que incorpora la RNM anual para todas las mujeres (entre 83 y 95%). A pesar de ello, la mayor parte de los cánceres diagnosticados, tanto durante el cribado como en el periodo entre pruebas, fueron invasivos.
– Vigilancia del cáncer ginecológico
No se pudo evaluar la exactitud de las pruebas diagnósticas para el cáncer ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones BRCA por falta de información.
Por otra parte, la sensibilidad de los programas de cribado para dicha enfermedad en nuestra población de interés sólo se ha evaluado en dos estudios de baja puntuación de calidad –según la herramienta QUADAS–, por lo que no se pueden sacar conclusiones firmes sobre el rendimiento diagnóstico de dichos programas.

Conclusiones
Con los resultados obtenidos en esta revisión puede decirse que no hay suficiente evidencia sobre los beneficios de la quimioprevención y de la vigilancia intensiva en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA 1 ó 2. Con respecto a la cirugía profiláctica (MP y CGP), se ha encontrado un efecto de reducción de la incidencia de cáncer de mama y ginecológico en dichas mujeres. Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela. Hay que tener en cuenta que no se ha demostrado un aumento de la supervivencia, que todos los trabajos evaluados tienen problemas metodológicos y que existen limitaciones para interpretar la validez externa de los mismos. A todo ello hay que añadir que ninguna de estas intervenciones preventivas está exenta de riesgos y que la protección frente al cáncer de mama y ginecológico así como de otros cánceres vinculados a las mutaciones BRCA no es total.
En el cribado del cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA, la RNM fue la técnica que alcanzó una sensibilidad mayor y los programas que incorporaban dicha técnica de imagen de manera protocolizada para todas las mujeres del estudio obtuvieron el mayor rendimiento diagnóstico. Sin embargo, la RNM es una prueba cara, con un bajo valor predictivo positivo y hasta ahora se desconoce si, en nuestra población de estudio, el cribado con RNM reduce la mortalidad. Sobre el rendimiento de los programas de cribado para el cáncer ginecológico en mujeres portadoras de mutaciones en los genes BRCA no se puede sacar una conclusión firme dada la escasez de información al respecto.
Background
Breast cancer is the second most common neoplasia and the second-leading cause of death in the Western world. Ovarian cancer, although less common, is associated to high morbi-mortality. With the development of molecular genetics, two genes (BRCA 1 and BRCA 2) have been identified that increase the risk to suffer from these illnesses. They have low frequency in the overall population, but they are considered to be of high penetrance. Several intervention strategies are being proposed in women carriers of BRCA mutations for preventive purposes, among them: surgery (prophylactic mastectomy –PM– and prophylactic gynecologicalal surgery), chemoprevention, and intensive surveillance. The effectiveness of preventive interventions is supported by scarce studies carried out in very heterogeneous populations, and which add contradictory or very different outcomes on the percentage of risk reduction.

Objetives
1) To quantify the differences in terms of reducing breast and gynecologicalal cancer incidence and/or mortality in women carrying BRCA1/2 mutations when comparing different strategies for preventive purposes with each other, including placebo or no intervention as valid options to compare.
Through the papers selected to achieve this objective, it was considered to describe other kind of health results (other cancers incidence, mortality caused by all causes, physical and psychological morbidity, quality of life, etc.) related to any preventive intervention strategy.
2) To determine accuracy parameters (sensitivity and specificity) of surveillance programmes and diagnosis techniques used for early detection of cancer in women carriers of BRCA1/2 mutations.

Methods
Systematic review of literature. MEDLINE, EMBASE referential databases (1996 - 2005), clinical trials registry of Cochrane Library, the North American clinical trials registry ClinicalTrials.gov (http://clinicaltrial.gov/) and the national research registry from United Kingdom (http://www.update-software.com/ national/) were looked-up on. HTA, DARE y NHS EED data bases were also employed, as well as the web pages of organizations involved in the subject, and the reference lists from the papers selected.
Inclusion criteria for papers: design (systematic review, controlled trial, observational study with control group or original study without control group – only to assess surveillance–), participants (women carriers of BRCA1/2 mutations), interventions (any strategy whose purpose was preventing or early detecting breast or gynecological cancer), and outcomes (breast, gynecological, or any other kind of cancer incidence; mortality produced by any cause; and diagnostic output of surveillance programmes and diagnosis techniques).
Two reviewers assessed the quality of studies independently. A criteria checklist designed ad hoc was used for articles on preventive interventions’ effectiveness; and QUADAS tool was employed for the studies on surveillance programmes and diagnostic techniques. A qualitative synthesis of results was performed.

Results
1259 papers were located by means of the search commented upon. After ruling out duplicates, they were reduced to 749. Through the summary, 677 were discarded; and of the 72 remaining, the reading of the entire text selected 30: 2 systematic reviews and 28 primary research studies (16 on surgeries’ and drugs’ effectiveness , and 12 on breast or gynecological cancer surveillance). None of them had an experimental design.
Effectiveness of preventive interventions in women carriers of BRCA1/2 gene mutations
– Prophylactic mastectomy (PM)
Prophylactic mastectomy (bilateral and contralateral), as compared to surveillance, reduced breast cancer incidence in the 3 studies (hazard ratio between 0 and 0.09) after a minimum 3 year follow-up. Methodological flaws were detected in all studies, selection bias mainly, which could lead to overestimation of the mastectomy’s effectiveness. However, it seems unlikely that such an overestimation could invalidate the outcome. –
Prophylactic gynecological surgery (PGS)
Prophylactic gynecologicalal surgery, as compared to surveillance, reduced breast cancer incidence in the three studies dealing with the issue (hazard ratio between 0.53 and 0.10). Among them, the study with the greatest sample size and longest follow-up (11 years) detected a reduction close to 50%. Methodological flaws, whose impact on the final outcomes is difficult to evaluate, were pinpointed in the works assessed.
On the other hand, 4 studies were found that provided some information on gynecological cancer incidence in women undergoing PGC as opposed to those undergoing surveillance. No case was diagnosed in the control group in 2 works. Two studies with the greatest sample size showed a reduction in gynecological cancer incidence (hazard ratio between 0.04 and 0.15) after 8 and 2 years followup, respectively. However, only one of them reached statistical significance. There must be taken into account that the association’s sense is similar in the two studies with the highest sample size and designed for that purpose (protector effect of surgery). Moreover, the problems identified as regards to comparability of groups tended to underestimate the intervention’s effectiveness.
Only one low sample size work showed a significant increase in the survival of the women who underwent PGC after 5 years follow-up.
– Fallopian tube ligation
The evidence on a posible protective effect of fallopian tube ligation against ovarian cancer is much limited, since it is included only in a case-control study with prevalent cases. The protective association was restricted to women carriers of BRCA 1 gen mutation (adjusted OR 0.39; CI95%: 0.22-0.70).
– Tamoxifen
Tamoxifen’s effects in terms of contralateral breast cancer prevention were only assessed in 1 case-control study with prevalent cases, which detected a drug’s protective association. The latter only reached statistical significance in women carriers of BRCA 1 gene mutation (non-adjusted OR de 0.38; CI 95%: 0.19-0.74).
– Oral contraceptives
The relation between oral contraceptives’ uptake and breast cancer risk was assesed in 2 studies with case-control design with prevalent cases, as well as other methodological flaws. A positive association was only found in one of them, although of a minor magnitude (OR of 1.20; CI95%: 1.02-1.40).
The relation between oral contraceptives’ uptake and ovarian cancer risk was also evalued in 2 studies with case-control design with prevalent cases, as well as other constraints. A negative association was only found in one of them (OR of 0.40; CI95%: 0.2-0.7).
Surveillance programmes’ and techniques’ output in women carriers of BRCA 1 or 2 gene mutations
– Breast cancer surveillance Of the total amount of breast cancer screening tests assessed in the population of interest (clinical breast examination, mammography; breast ultrasound; nuclear magnetic resonance –NMR–), the highest sensitivity was reached with NMR (between 77 and 100%), which is double the other techniques’ sensitivity. The test’s positive predictive value varied from 12.5 and 66.7%.
This information is taken from a reduced number of cancers (61) and through the studies in which methodological flaws have been detected, (between 8 and 11 positive responses out of 14 from QUADAS). However, the results are concordant as regards to sensitivity values’ similitude for every test, and better NMR output as opposed to the rest of techniques.
Following to what was commented upon, the kind of breast cancer surveillance programme that showed a better performance population carrier of BRCA mutations was the one including annual NMR for all women (between 83 and 95%). Despite of this, most part of the diagnosed cancers were invasive as during screening as in the span of time between tests.
– Gynecological cancer surveillance
The accuracy of the diagnostic tests for gynecological cancer in women carriers of BRCA mutations could not be assessed due to lack of information.
On the other hand, the screening programmes’ sensitivity for the before mentioned disease in the population of interest was only evaluated in two studies of a low quality score –according to QUADAS tool–. For this reason, no conclusions can be taken on the diagnostic output of such programmes.

Conclusions
There can be affirmed with the results from this review that there is not enough evidence on the benefits of chemoprevention and intensive surveillance in women carriers of BRCA1/2 mutations. Regarding prophylactic surgery (PM and PGC), a reduction effect in breast and gynecological cancer incidence has been found in the before mentioned women. However, these results must be interpreted cautiously. There must be taken into account that no increase in survival was proven, that all studies assessed have methodological flaws, and that there are constraints to interprete their external validity. In addition none of these preventive interventions lacks risks, and protection against breast and gynecological cancer, as well as against other cancers linked to BRCA mutations is not complete.
In breast cancer screening in women carriers of BRCA gene mutations, NMR was the technique that achieved greater sensitivity, and the programmes incorporating such imaging technique formally for all study women got a higher diagnostic output. However, NMR is an expensive test with a low positive predictive value, and until now, it is unknown if screening with NMR reduces mortality in the study population. Concerning output of screening programmes for gynecological cancer in women carriers of BRCA gene mutations, no sound conclusions can be taken given the lack of information in this respect.
AETSA 2006-10 BRCA (1.5 MiB, 35 downloads)