Effectivity of erythropoietin in autologous blood transfusion for bleeding surgery. Applications to orthopedic surgery.

2007
CIRUGÍA ORTOPÉDICA Y TRAUMATOLOGÍA, FARMACIA HOSPITALARIA, HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2007
+ Áreas de Conocimiento
CIRUGÍA ORTOPÉDICA Y TRAUMATOLOGÍA, FARMACIA HOSPITALARIA, HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA
+ Tipo Tecnología
MEDICAMENTO
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Con el objetivo de analizar la eficacia de la eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) administrada con/sin sangre autóloga en pacientes con cifras de hemoglobina dentro del rango normal y sometidos a cirugía ortopédica programada en términos de menor uso de sangre alogénica y determinar cuál es la dosis y el momento de administración más apropiado, se realizó una revisión sistemática de la literatura. Los autores concluyeron que no hay evidencia científica que apoye el uso indiscriminado de la rHuEPO en cirugía ortopédica programada en paciente sin anemia. La rHuEPO administrada dentro de un programa de autodonación reduce las necesidades transfusionales de sangre alogénica, aunque se desconoce la dosis más adecuada. La administración de rHuEPO es segura para el paciente no asociándose a efectos adversos que comprometan la vida del paciente. Es necesario el desarrollo de algoritmos de actuación para un uso más racional de este producto.
Introducción /Justificación:
La amplitud con la que se utiliza la sangre humana en medicina sobre todo en cirugía y la progresiva disminución de donaciones, plantea la necesidad de desarrollar nuevas alternativas que permitan cubrir las necesidades de los pacientes.
La transfusión de concentrado de hematíes alogénicos durante la cirugía es una medida terapéutica quirúrgica muy extendida y pude asociarse a efectos adversos importantes, este fue uno de los motivos con contribuyeron al desarrollo de los programas de autodonación (PAD).
La sangre autóloga se obtiene por la auto donación, proceso en el que el donante y receptor son la misma persona. Es una medida útil en cirugía no urgente que permite obtener el número necesario de hemoconcentrados para la intervención quirúrgica a la que el paciente ha sido programado y conservarlos hasta el momento de la cirugía. Los efectos secundarios potenciales de una donación preoperatoria incluyen los derivados de un proceso de donación. Una limitación de la autodonación es que en muchas ocasiones no se pueden conseguir todas las unidades de concentrados de hematíes que el paciente precisa para la intervención fundamentalmente por la anemización del paciente y deben de ser complementados con unidades alogenitas de sangre. Por ello se está probando la incorporación de fármacos que estimulen la eritropoyesis.
La Eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) es una glicoproteína glicosilada, obtenida por tecnología recombinante con las mismas características biológicas la EPO endógena (estimula la eritropoyesis, es esencial en la proliferación diferenciación y maduración de los glóbulos rojos, y en la supervivencia de los progenitores de éstos en la médula ósea) Se conoce su poder terapéutico en pacientes con anemia e insuficiencia renal crónica y en la anemia secundaria al cáncer. Su forma de administración más efectiva es la subcutánea. El efecto tras su administración es rápido, entre dos y tres días. El equivalente de una unidad de hemoconcentrados se produce en el séptimo día y el equivalente a cinco unidades a los veintiocho días. En el momento actual, está por determinar cual es la dosis mínima necesaria para conseguir el máximo efecto.
El uso combinado de la auto donación y la rHuEPO o la administración sola de rHuEPO se plantean como una alternativa terapéutica adecuada, en términos de mayor obtención concentrados de hematíes y un menor uso de hemoderivados alogénicos.
Hay evidencia de la eficacia de la administración de rHuEPO en pacientes con cifras de hemoglobina entre 11-13 gr/dl (anemia moderada). No todos los estudios publicados demuestran estos efectos beneficiosos en pacientes sin anemia ( cifras de hemoglobina dentro del rango de la normalidad), esto asociado a el coste económico de la rHuEPO abren el debate sobre su utilización en este tipo de pacientes o de su inclusión de un programa de autodonación.
De esta controversia se deriva el interés de esta revisión sistemática.

Objetivos:
Principal:
Analizar la eficacia de la rHuEPO administrada o con sangre autóloga (programas de autodonación) en pacientes con cifras de hemoglobina dentro del rango normal y sometidos a cirugía ortopédica programada en términos de menor uso de sangre alogénica (homóloga).
Secundarios:
Intentar determinar cual es la dosis más apropiada de (rHuEPO) y el momento de administración con más rendimiento, analizar la seguridad y la eficacia la (rHuEPO) en relación a otras variables clínicas del paciente, sexo, o tipo de cirugía.

Material y Métodos:
Se ha realizado una revisión sistemática de la literatura con una búsqueda bibliográfica enfocada a identificar revisiones sistemáticas o informes de evaluación, utilizando la palabra clave “erytropoietin” en la Cochrane Library . Posteriormente, se han llevado a cabo búsquedas en las bases referenciales MEDLINE (incluido PRE-MEDLINE mediante PUBMED) y EMBASE (Evidence Based Medicine) con el término en texto libre desde enero de 1997 hasta Julio 2006.
Se han considerado los idiomas inglés, español, francés, italiano, portugués y catalán. Después de eliminar los duplicados, se han seleccionado los trabajos a través de los resúmenes de los artículos que han cumplido los criterios de inclusión y se ha revisando el texto completo en caso de duda. Todas las citas han sido manualmente revisadas e incluidas si eran revisiones sistemáticas, metanálisis, ensayos clínicos controlados en los que se comparase la administración. Se han examinado todas las revisiones sistemáticas y narrativas con el objetivo de identificar citas de artículos relevantes no recuperadas en la búsqueda original. Se han utilizado los criterios de evaluación de la Critical Appraisal Skills Programme (CASP) adaptadas por CASP España (CASPe) (16) y de la escala de Jadad (17) como medida de calidad en términos de validez interna de los ensayos clínicos. De las once preguntas de evaluación que constituyen el programa CASPe únicamente se han considerado las que corresponden al análisis de la validez interna para poder establecer analogía con la escala de Jadad.

Resultados:
De los 173 artículos recuperados se han seleccionado siete ensayos clínicos que cumplían los criterios de selección. Cuatro estudiaban la rHuEPO en un programa de autodonación y tres la administración exclusivamente de rHuEPO. Todos ellos fueron de una calidad metodológica media o baja por falta de cegamiento, carencia de descripción del método de randomización y con un número muestral bajo. No se han recuperado revisiones sistemáticas ni metanálisis. La intervención quirúrgica descrita con más frecuencia ha sido el reemplazamiento primario de cadera y fueron incluidos también un pequeño número de pacientes intervenidos por patología cardiaca. Ha existido gran variabilidad entre los autores en la selección de la pauta de administración de la rHuEPO y en las dosis administradas oscilando entre 300 UI/kg y 600 UI/kg. Los resultados medidos en unidades de sangre alogénica transfundida fue diferente entre los autores pero coinciden en que la administración de rHuEPO en un PAD supone un a menor consumo de sangre alogénica en relación al grupo control para dosis de 300 UI/Kg y para dosis de 600 UI/Kg (p0,05). Todos los autores han coincidido en la administración de suplementos con hierro pero también ha existido gran variabilidad en las dosis elegidas, la duración del tratamiento y la vía de administración. La administración de rHuEPO es la segura, no se han evidenciado complicaciones trombóticas relacionadas con el fármaco y los efectos adversos descritos son en general bien tolerados y no han precisado la suspensión del fármaco.

Conclusiones:
No hay evidencia científica de calidad suficiente que apoye el uso indiscriminado de la rHuEPO en cirugía ortopédica programada en paciente sin anemia. La rHuEPO administrada dentro de un programa de autodonación no aporta beneficios medidos en número de unidades de sangre autóloga conseguida en pacientes no anémicos pero reduce las necesidades transfusionales de sangre alogénica. La administración de rHuEPO sola no reduce las necesidades transfusionales de sangre alogénica. No existen consenso en cuanto a la dosis necesaria de rHuEPO para reducir las necesidades transfusionales de sangre alogénica en este tipo de cirugía. Los suplementos de hierro son necesarios para obtener un adecuado rendimiento de la rHuEPO aunque no existe acuerdo en cuanto a la dosis mínima necesaria ni la vía de administración. La administración de rHuEPO es segura para el paciente no asociándose a efectos adversos que comprometan la vida del paciente. Es necesario el desarrollo de algoritmos de actuación para un uso más racional de este producto.

Recomendaciones:
Son necesarios estudios randomizados y cegados de una mayor calidad científica que permitan el estudio de los efectos de la rHuEPO en paciente no anémicos en cirugía, estudios de coste efectividad en nuestro medio que permitan realizar un uso más racional de este producto así como estudios con otros productos farmacológicos alternativos.
Introduction:
The extent of use of human blood in medicine, especially in surgery, together with the progressive reduction in donations, poses the need to develop new alternatives for meeting patient needs.
Transfusion of allogeneic erythrocyte concentrate during surgery is a very common practice that can have important adverse effects. This is one of the factors that contributed to the development of autodonation programmes. Autologous blood is obtained a process by which the donor and the receptor are the same person. The measure is useful in non-urgent surgery, by enabling the required amounts of blood concentratres for the planned intervention to be collected and preserved up to the time of surgery. The potential secondary effects of preoperative donation include those related to that of donation generally. The limitation of autologous donation is that the number of units of erythrocyte concentrate required for the intervention is often not available, basically as a result of the patient becoming anaemic, and must thus be complemented with allogeneic units. For this reason, research is underway on potential pharmacological stimuli of erythropoiesis.
Recombinant human erythropoietin (rHuEPO) is a glycolated glycoprotein obtained using recombinant technology, with the same biological characteristics as endogenous EPO (it stimulates erythropoiesis; is essential in the proliferation, differentiation and maturation of red blood cells and in the survival of their progenitors in bone marrow). Its therapeutic capacity in patients with anaemia and chronic renal failure and in cancer-related anaemia, is known. Its most effective form of delivery is subcutaneous. The effect is fast, between two and three days. The equivalent effect of using a unit of blood concentrates is seen at the seventh day; the equivalent of using five units is seen at 28 days. At present, it has yet to be determined which is the minimum required dose to achieve the maximum effect.
The strategies of either combining autologous donation with rHuEPO, or administering rHuEPO alone are considered as adequate options in terms of the increase in collected red blood cells and the lower use of allogeneic blood derivatives.
There is evidence of the efficacy of administering rHuEPO in patients with haemoglobin levels of between 11-13 gr/dl (moderate anaemia), but not all published studies demonstrate such beneficial effects in patients without anaemia (haemoglobin levels within the normal range). This fact, combined with the economic costs of rHuEPO, both fuel the debate surrounding its use in these patients, or its involvement in autodonation programmes.
From that debate stems the interest in conducting this systematic review.

Objective:
Main:
To assess the efficacy of rHuEPO administered alone or with autologous blood in patients with normal levels of haemoglobin undergoing elective orthopaedic surgery, in terms of reducing the need for allogeneic (homologous) blood.
Secondary:
To attempt to determine the most appropriate dose of rHuEPO and the most effective time of administration, to assess the safety and efficacy of rHuEPO with regard to other clinical variables of the patient, the gender or type of surgery involved.

Materials And Methods:
A systematic review of the literature was performed, with a bibliographical search aimed at identifying systematic reviews or assessment reports, using the keyword “erythropoietin” in the Cochrane Library. Then, searches of the reference databases MEDLINE (including PRE-MEDLINE via PUBMED) and EMBASE (Evidence Based Medicine), were performed with the term as free text, over the period January 1997 to July 2006. The following languages were covered: English, Spanish, French, Italian, Portuguese and Catalan. After excluding duplicates, works were selected from the executive summaries of the articles that met the inclusion criteria, although full texts were revised in cases were doubts emerged. All citations were checked manually and included if they consisted of systematic reviews, meta-analyses and controlled clinical trials that compared the method of delivery. All systematic and narrative reviews were examined in order to identify any relevant citations not found in the original search. The inclusion criteria used were those of the Critical Appraisal Skills Programme (CASP), adapted by CASP España (CASPe) (16), and the Jadad scale (17) for measuring the quality of clinical trials in terms of their internal quality. Of the eleven assessment questions that comprise the CASPe programme, only those involved in assessing the internal quality of the trial were considered, so as to provide an analogy with the Jadad scale.

Results:
Of the 173 articles found, seven clinical trials met the selection criteria. Four studied the use of rHuEPO as part of an autologous donation programme, three assessed the administration of rHuEPO alone. All studies were of medium to low quality, due to their not being blinded, their lack of description on the method of randomisation and their small sample size. Neither systematic reviews nor meta-analyses were found. The surgical intervention described with greatest frequency was primary hip replacement, while a small number of heart surgery patients also feature. There was great variation between the authors on their choice of rHuEPO regimen, with doses varying between 300 UI/kg and 600 UI/kg. The results, measured in units of transfused allogeneic blood, varied between the author, but they all concluded that the administration of rHuEPO in an autologous donation programme results in lower use of allogeneic blood, compared with the control group, in doses of 300 UI/Kg and 600 UI/Kg (p0,05). All authors reached a common conclusion regarding the administration of iron supplements, but there is great variation in the doses chosen, the duration of treatment and the form of delivery. The use of rHuEPO is safe: no thrombotic complications were reported in relation to the administration of the product; as well as the reported adverse events were generally well tolerated and did not require the regimen to be suspended.

Conclusions:
There is no evidence of sufficiently good quality to support the indiscriminate use of rHuEPO in elective orthopaedic surgery in non-anaemic patients. rHuEPO administered under an autologous donation programme does not offer benefits that can be quantified in terms of units of autologus blood collected from non-anaemic patients, but it reduces the need for allogeneic blood transfusion. The administration of rHuEPO alone does not reduce the need for allogeneic blood transfusion. There is not a consensus on the necessary dose of rHuEPO to reduce allogeneic blood transfusion needs in this type of surgery. Iron supplements are needed to ensure appropriate rHuEPO performance, but there is no agreement on the minimum dose required, nor its mode of delivery. The lack of serious adverse effects means that rHuEPO treatment can be deemed safe for the patient. Care policy algorithms must be developed in order to ensure efficient use of this product.

Recommendations:
There is a need for higher-quality randomised, blinded studies to enable an assessment of the effects of rHuEPO in non-anaemic patients during surgery; assessments of cost-effectiveness in our setting, to support more efficient use of this product; and studies of alternative pharmacological products.
AETSA 2006-36 Eritropoyetina (476.8 KiB, 19 downloads)