Effectivity of new insulin analogs A Systematic Review of the Literature and economic assessment.

2008
ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN, FARMACIA HOSPITALARIA, MEDICINA FAMILIAR Y COMUNITARIA
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2008
+ Áreas de Conocimiento
ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN, FARMACIA HOSPITALARIA, MEDICINA FAMILIAR Y COMUNITARIA
+ Tipo Tecnología
MEDICAMENTO
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Con el objetivo de evaluar la efectividad de los análogos de insulina sobre el control metabólico y la presencia de complicaciones a corto y a medio y largo plazo, su seguridad y los costes, se realizó una revisión sistemática de la literatura. Los autores concluyeron que no se ha encontrado evidencia que evalúe el efecto de los análogos de la insulina en mortalidad, complicaciones crónicas de la diabetes, modificaciones en el número de ingresos hospitalarios, calidad de vida y cumplimiento terapéutico, así como la eficacia y seguridad en mujeres diabéticas embarazadas o con diabetes gestacional y sus hijos.
La diabetes mellitus es una enfermedad crónica que afecta a gran número de personas, representando un problema personal y de salud pública de enormes proporciones. Es causa de morbilidad elevada y mortalidad precoz.
El control glucémico basado en la reducción de la hemoglobina glucosilada ha mostrado un beneficio en la reducción de la progresión de complicaciones relacionadas con la diabetes.
Las herramientas terapéuticas de las que se disponen son la modificación de estilos de vida (dieta, ejercicio, abstención tabáquica), autoanálisis y tratamiento insulínico. En la última década se han diseñado análogos de la insulina mediante la modificación de su estructura original para obtener cambios en la absorción y mejorar su perfil, de esta forma contamos con análogos de acción rápida de la insulina (insulina lispro y aspart) y de acción lenta (glargina y detemir).
El objetivo de esta revisión es evaluar la efectividad de los análogos de insulina sobre el control metabólico y la presencia de complicaciones a corto (hipo e hiperglucemias) y a medio y largo plazo (afectación ocular, renal, cardiovascular, y de los pies). Asimismo se consideraran los efectos adversos y analizarán estudios de costes. La metodología utilizada es una revisión sistemática de la literatura.
En la evaluación de la efectividad de los análogos de acción rápida y de la glargina se partió de dos revisiones sistemáticas recientes (revisión Cochrane de Siebenhofer A et al y revisión sistemática de Warren E et al, respectivamente), ya que los objetivos de la mismas se ajustaban de forma adecuada a los planteados en la presente revisión y los criterios de selección de los estudios incluidos, eran coherentes a los objetivos propuestos y adecuados en la materia a estudio. Por ello se actualizó la búsqueda.
Se realizaron búsquedas en Medline y Embase y en la base CENTRAL de la Cochrane Library. No hubo limitación por idioma. La búsqueda sobre la efectividad de los análogos de acción rápida abarcó desde enero del 2004 hasta julio de 2006; en la revisión de la insulina glargina de enero de 2002 a octubre de 2006; en la revisión de detemir en Medline desde 1966 y el Embase desde 1999, hasta octubre de 2006.
Los criterios de inclusión de los estudios fueron definidos según:
• La población a estudio: sujetos con Diabetes Mellitus tipo 1 ó 2, diabetes gestacional o mujeres diabéticas embarazadas.
• La tecnología: comparación de los análogos de insulina basal o lenta (Glargina o Determir) frente a insulina NPH y análogos de acción rápida frente a insulina humana regular.
• Se incluyeron ensayos clínicos controlados con asignación aleatoria y un periodo mínimo de seguimiento de 3 meses.
• Las variables resultados: medidas de resultados finales (mortalidad, morbilidad, calidad de vida, cumplimiento terapéutico y efectos adversos), resultados intermedios (control metabólico, factores de riesgo cardiovascular, cambios en las dosis de fármacos).
Los estudios que cumplieron los criterios de exclusión fueron valorados crí- ticamente por dos investigadores mediante recomendaciones del Critical Appraisal Skills Programme (CASP) adaptadas a España (CASPe) y la escala de Jadad.
En cuanto a los resultados los dividimos en tres categorías:
1) Efectividad de los análogos de acción rápida de la insulina
La búsqueda localizó 194 artículos, de los que dos cumplían los criterios de selección. La calidad metodológica de los mismos fue deficiente. La población a estudio eran personas con diabetes tipo 1; el tiempo medio de seguimiento fue de 16 semanas y 36 meses; el fármaco a estudio fue insulina aspart e insulina aspart bifásica.
Los resultados obtenidos sobre el control de la HbA1c fueron contradictorios, ya que la tendencia de la HbA1c fue diferente: incremento en ambos grupos de tratamiento (significativamente menor en el grupo intervención) o disminución de forma comparable en ambos grupos de tratamientos.
La efectividad de la insulina aspart sobre el perfil lipídico fue semejante a la de la insulina regular humana; tampoco se observaron diferencias en los requerimientos insulínicos, ni en la incidencia de efectos adversos entre grupos de tratamientos.
La incidencia de episodios hipoglucémicos mayores e hipoglucemias nocturnas de cualquier severidad, fue similar en ambos grupos de tratamiento. Los resultados sobre la incidencia de episodios hipoglucémicos menores fue discordante: Home PD et al observaron que el riesgo relativo de presentar episodios de hipoglucemia menor fue superior en el grupo con insulina aspart, mientras que Mortensen H et al no observaron diferencias entre los grupos de comparación.
2) Efectividad de los análogos de acción lenta de la insulina: glargina.
La búsqueda localizó 148 artículos, de los que diez cumplían los criterios de selección. La calidad metodológica de los mismos fue en general deficiente por lo que se excluyeron tres artículos. La población a estudio eran personas con diabetes tipo 1 (un estudio) y diabetes tipo 2 (seis estudios); en estos últimos se observó variabilidad en los fármacos hipoglucemiantes coadyuvantes; el tiempo medio de seguimiento fue de 24 y 52 semanas. La definición de episodio hipoglucémico fue variable entre los estudios.
En diabetes tipo 1 se observó una disminución significativa de la HbA1c al año de seguimiento, en los sujetos en tratamiento con insulina glargina, respecto al situación basal (7,1%) y frente al grupo en tratamiento con insulina NPH. La incidencia de hipoglucemia leve fue inferior en el grupo intervención, así como la distribución horaria, con menos episodios diurnos y nocturnos frente al tratamiento con insulina NPH.
En la diabetes tipo 2 la insulina glargina tiene un efecto comparable a la insulina NPH en el control glucémico, el perfil lipídico, el peso corporal y los efectos adversos.
Los requerimientos insulínicos se incrementaron de forma comparable en los grupos tratados con glargina y con NPH, salvo en un estudio donde el incremento fue estadísticamente superior en el grupo tratado con glargina.
Los efectos adversos de la insulina glargina son similares a los que se observan con la insulina NPH. La hipoglucemias y las reacciones en el lugar de la inyección, fueron los más frecuentes. La incidencia global de hipoglucemias mostró resultados contradictorios entre grupos; la incidencia de hipoglucemias sintomáticas fueron inferiores con insulina glargina; se observó una baja incidencia de hipoglucemia severa aunque comparable entre la glargina y NPH; la incidencia de hipoglucemia nocturna fue inferior con la glargina.
3) Efectividad de los análogos de acción lenta de la insulina: detemir.
La búsqueda localizó 51 artículos, de los que nueve cumplían los criterios de selección. La calidad metodológica de los mismos fue en general deficiente por lo que se excluyeron cinco artículos. La población a estudio eran personas con diabetes tipo 1 (tres estudios) y diabetes tipo 2 (un estudio); el tiempo medio de seguimiento fue de 16 y 26 semanas; la definición de episodio hipoglucémico fue variable entre los estudios.
En diabetes tipo 1, la media de glucemia basal venosa, capilar y de los perfiles de automonitorización de glucemia capilar, disminuyó respecto a los tratados con insulina NPH, aunque sin repercusión sobre los niveles de HbA1c. No se observaron diferencias entre los grupos para los requerimientos insulínicos, el perfil y severidad de los efectos adversos y la incidencia de hipoglucemia menor y mayor; la incidencia de hipoglucemia nocturna fue inferior en los grupos con detemir.
En diabetes tipo 2, el detemir muestra una eficacia similar a la NPH en la mejoría de control metabólico; los requerimientos insulínicos se incrementaron de forma significativa en el grupo con detemir; el perfil de efectos adversos y su severidad fue comparable a la NPH; la reacción en el lugar de la inyección fue más frecuente en los sujetos tratados con detemir; la incidencia de hipoglucemias de cualquier tipo fue estadísticamente inferior en los grupos tratados con el detemir.
A modo de conclusiones la presente revisión sobre la efectividad de los aná- logos de la insulina ha detectado un escaso número de estudios, que permitan establecer conclusiones sobre la significación clínica de los resultados.
No se han encontrado estudios diseñados para evaluar el efecto de los análogos de la insulina (de acción rápida y lenta) en mortalidad, complicaciones crónicas de la diabetes, modificaciones en el número de ingresos hospitalarios, calidad de vida y cumplimiento terapéutico, así como la eficacia y seguridad en mujeres diabéticas embarazadas o con diabetes gestacional y sus hijos.
La calidad metodológica de los estudios ha sido baja, principalmente por la ausencia de enmascaramiento en pacientes y clínicos.
Diabetes mellitus is a chronic disease that affects a great number of people, depicting a huge personal and public health problem. It provokes high morbidity and early mortality.
The glycemic control based on reducing glycosylated hemoglobin has proved to be beneficial to reduce the progression of diabetes-related complications.
The therapeutic tools available are: change in lifestyle (diet, exercise, abstention from smoking), self-monitoring and insulin treatment. In the last decade, there have been designed insulin analogues by modifying its original structure in order to obtain changes in absorption and improve its profile. Hence we have fast-acting insulin analogues (insulin lispro and aspart) and long-acting ones (glargine and detemir).
The aim of this review is to assess the effectiveness of insulin analogues over metabolic control, and the presence of complications at short- (hypo- and hyperglycemias), medium- and long-term (eye, kidney, cardiovascular, and feet affectation). Likewise, the adverse effects will be considered and the studies on costs will be analysed. The methodology employed is a systematic review of literature.
We started from two recent systematic reviews (the Cochrane review of Siebenhofer A et al and the systematic review of Warren E et al) for the assessment of the effectiveness of fast-acting analogues and glargine. The reason relied on the objectives of these systematic reviews met those planned in the present review appropriately, and the selection criteria of the included studies were coherent with the proposed aims and adequate to the topic to be studied. Hence, the search was updated.
Searches were run on Medline and Embase, as well as on the CENTRAL base of Cochrane Library. There were no language-related constraints. The search on the effectiveness of fast acting analogues covered from January 2004 to July 2006; the review on insulin glargine covered from January 2002 to October 2006, and the detemir review was run on Medline from 1966 and on Embase from 1999 till October 2006.
The inclusion criteria for the studies were defined according to:
• The population to be studied: subjects with type 1 or 2 Diabetes Mellitus, gestational diabetes or pregnant, diabetic women.
• The technology: comparison between basal or extended insulin analogues (glargine o detemir) and NPH insulin, and between fast acting analogues and human regular insulin
• Randomised, controlled, clinical trials were included as well as a minimum follow-up period of 3 months.
• The endpoints: final variables results (mortality, morbidity, quality of life, therapeutic compliance, and adverse effects), intermediate results (metabolic control, cardiovascular risk factors, changes in drug dosing).
The studies meeting the exclusion criteria were critically assessed by two researchers through the Critical Appraisal Skills Programme (CASP) recommendations and Jadad scale. CASP recommendations were adjusted to Spain (CASPe).
As regards to results, we grouped them together in three categories:
1) Effectiveness of fast acting insulin analogues
The search located 194 papers, out of which two met the selection criteria. The quality of their methodology was deficient. The population to be studied was composed of people with type 1 diabetes. The average follow-up period was 16 weeks and 36 months. The drug to be studied was insulin aspart and two-phase insulin aspart.
The results from HbA1c control were found to be contradictory. Thus HbA1c tendency was different: increase in both treatment groups (significantly lower in the intervention group) or decrease in both treatment groups in a comparable way.
The effectiveness of insulin aspart over the lipid profile was similar to that of the human regular insulin. Moreover no difference was found between the treatment groups either in insulin requirements or in the incidence of adverse effects.
The incidence of major hypoglycemic episodes and nocturnal hypoglycemia of any seriousness was similar in both treatment groups. The results on minor hypoglycaemic episode incidence clashed. Home PD et al observed that the relative risk to present minor hypoglycaemia episodes was superior in the group with insulin aspart, while Mortensen H et al did not found any difference between the comparison groups.
2) Effectiveness of long acting insulin analogues: glargine
The search found 148 papers. 10 of them met the selection criteria. Their methodological quality was deficient, generally speaking, so that three papers were excluded. The population to be studied included people with type 1 diabetes (a study) and type 2 diabetes (six studies). In the latter, it was observed: great variability in coadjuvant hypoglycemiant drugs; the average time of follow-up was 24 and 52 weeks. The definition for hypoglycemic episode varied across the studies.
In type 1 diabetes, it was observed a significant reduction in HbA1c at a year follow-up in those subjects treated with insulin glargine with respect to basal situation (7.1%) and as opposed to the group treated with insulin NPH. The incidence of mild hypoglycaemia was lower in the intervention group. Likewise time distribution showed less diurnal and nocturnal episodes than the intervention group as opposed to the treatment with insulin NPH.
AETSA 2006-22 (2.6 MiB, 15 downloads)