Anti TNF alpha drugs for adults with moderate to severe non fistulizing active Chron's disease.

2014
APARATO DIGESTIVO, FARMACIA HOSPITALARIA, MEDICINA INTERNA
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2014
+ Áreas de Conocimiento
APARATO DIGESTIVO, FARMACIA HOSPITALARIA, MEDICINA INTERNA
+ Tipo Tecnología
MEDICAMENTO
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Se evalúa la eficacia, seguridad y eficiencia de los fámacos anti-TNF alpha en el tratamiento de la enfermedad de Crohn no fistulizante, moderada-grave, a través de una revisión sistemática. Adalimumab e infliximab han demostrado ser eficaces y seguros tanto en la inducción como en el tratamiento de mantenimiento. Ante la falta de comparaciones directas y la dificultad para realizar comparaciones indirectas, ambos fármacos pueden considerarse alternativas terapéuticas con una eficacia y seguridad comparables.
Introducción

La enfermedad de Crohn es una patología de carácter inflamatorio y trasnmural quepuede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal, y asociarse con manifestacionessistémicas y extraintestinales. Se trata de una condición crónica, para la que no existeactualmente una cura médica, ni quirúrgica. El objetivo terapéutico se dirige fundamentalmente
a inducir y mantener el control de los síntomas, mejorar la calidad de vida de los pacientes yminimizar las complicaciones que puedan surgir a corto y largo plazo.Entre las alternativas terapéuticas disponibles se encuentran aminosalicilatos,corticosteroides, inmunosupresores y fármacos anti-TNF alfa. En la actualidad existen dosfármacos anti-TNF alfa autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para su uso en la enfermedad de Crohn: infliximab y adalimumab.

Objetivos

Comparar la eficacia, seguridad y eficiencia de los anti-TNF (infliximab y adalimumab) en el tratamiento de la enfermedad de Crohn no fistulizante, de moderada a grave, en pacientes adultos.

Material y métodos

Se realizó una revisión sistemática de la literatura publicada hasta marzo de 2013. Lasbases de datos consultadas fueron: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, las bases de datosdel Centre for Reviews and Dissemination (CRD), y la Web of Science (WOS). Adicionalmente,se consultaron la Web del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y de laCanadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH); y se revisaron las referencias bibliográficas de los artículos seleccionados. Se seleccionaron revisiones sistemáticas, metanálisis tradicionales, metanálisis en red, informes de evaluación de tecnologías sanitarias y evaluaciones económicas completas, en losque se comparara la eficacia (remisión clínica, respuesta clínica, calidad de vida), seguridad (eventos adversos) o eficiencia de infliximab frente a adalimumab (o de infliximab y adalimumab frente a un comparador común, como por ejemplo placebo), en el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn no fistulizante, de moderada a grave. La selección de estudios, la evaluación de la calidad metodológica de los documentos
incluidos, y la extracción de datos a partir de los mismos se llevaron a cabo por dos investigadores de forma independiente. En caso de discrepancia se recurrió a la participación de un tercer evaluador.

Resultados

Resultados de eficacia y seguridad

La eficacia y/o seguridad de la terapia con infliximab y adalimumab en la población deestudio fue evaluada en 3 informes de evaluación de tecnologías sanitarias (IETS), 1 metanálisisen red, 1 revisión Cochrane, 2 metanálisis tradicionales y 1 revisión sistemática; esta últimacentrada en los efectos del tratamiento a largo plazo.

Ninguno de los trabajos logró identificar estudios que compararan de forma directa la eficacia y seguridad de los fármacos anti-TNF (infliximab vs. adalimumab) en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. La mejor evidencia disponible procedió fundamentamentalmente de 8 ensayos controlados aleatorizados (ECA) frente a placebo: 4 de ellos correspondientes a la terapia de inducción, y los otros 4 relacionados con la terapia de mantenimiento.

A pesar de la ausencia de evidencia directa, en la mayoría de los casos no se consideró adecuado realizar comparaciones indirectas de tratamientos, debido a la heterogeneidad existente entre los estudios identificados [diferencias en la proporción de respuesta y remisión
clínica de los grupos placebo, en el caso de los ECA de inducción; diferencias en la definición de respuesta y en la fase de inducción (duración y número de dosis administradas), y variable proporción de entrecruzamientos permitidos desde grupo placebo a tratamiento activo, en el caso de los ECA de mantenimiento].

Los resultados del único estudio en el que se llevó a cabo una comparación indirecta de la eficacia de infliximab y adalimumab no mostraron diferencias significativas entre los fármacos para la terapia de mantenimiento de la enfermedad de Crohn, en términos de remisión y respuesta clínica. No obstante, el estudio presentó limitaciones metodológicas que podrían haber afectado a la validez de la comparación realizada.

En cuanto al resto de estudios incluidos, por lo general, existió una elevada concordancia respecto a las conclusiones obtenidas por los autores; considerándose que tanto infliximab, como adalimumab eran tratamientos eficaces y seguros en la terapia de inducción y mantenimiento de la enfermedad de Crohn, y que ambos presentaban un perfil de eficacia y
seguridad similar en comparación con placebo.

La evidencia identificada en relación con la eficacia y seguridad del tratamiento anti-TNF alfa a largo plazo (duración >= 1 año) fue de calidad limitada.

Resultados de eficiencia

La eficiencia del tratamiento con infliximab y adalimumab en pacientes adultos con enfermedad de Crohn no fistulizante, moderada-grave, fue determinada en 7 evaluacioneseconómicas, en concreto: 3 IETS, 3 análisis de coste-utilidad (ACU), que presentaron resultados en años de vida ajustados por calidad (AVAC), y un análisis de coste-efectividad (ACE). Los resultados fueron muy heterogéneos entre sí. Un IETS, que sirvió de base para un informe del NICE, señaló que ninguno de los tratamientos (infliximab y adalimumab) podía considerarse coste-efectivo como terapia de
mantenimiento para la enfermedad de Crohn moderada o grave; pero que, sin embargo, sí fueron eficientes como terapia de inducción en la enfermedad de Crohn grave.

El informe delNICE añadió que dado que infliximab y adalimumab no podían diferenciarse en términos deeficacia clínica, solo podrían ser diferenciados por su coste, recomendando el inicio deltratamiento anti-TNFα con el tratamiento menos costoso en cada caso (teniendo en cuenta
costes de administración, dosis requerida y coste por dosis), poniendo de manifiesto laincertidumbre relativa al coste real de ambos fármacos.
Un informe elaborado por la CADTH concluyó que en un periodo de seguimiento de 5 años de duración, aunque infliximab y adalimumab obtuvieron beneficios clínicos, el alto coste asociado a estos tratamientos hizo que la ratio coste utilidad incremental (RCUI) de estos
fármacos con respecto al tratamiento convencional fuese muy elevada, y por tanto no pudieran ser considerados tratamientos eficientes. Al comparar adalimumab con infliximab, adalimumab obtuvo unos AVAC similares a infliximab, pero a menor coste, con lo que podía ser considerada una estrategia más coste-efectiva. Este resultado fue contradictorio al de un análisis de costeutilidad que estableció que los tratamientos biológicos (infliximab y adalimumab) obtenían unas RCUI aceptables cuando se consideraba un modelo cuya duración de tiempo era toda la vida
del paciente, con períodos de hasta 4 años de terapia continuada.
Un análisis de coste-utilidad de cuatro tratamientos biológicos (infliximab, adalimumab, certulizumab pegol y natalizumab) en el ámbito de Estados Unidos, desde la perspectiva del pagador, concluyó que infliximab fue el único tratamiento biológico que resultó eficiente. Otro análisis de coste-utilidad de adalimumab e infliximab como terapias de mantenimiento en
pacientes con enfermedad de Crohn en Estados Unidos, donde se utilizó un horizonte temporal de 56 semanas, concluyó que adalimumab era una estrategia dominante en comparación con infliximab, en cuanto que fue más efectiva y menos costosa.

Por último, en un análisis de coste-efectividad cuyo objetivo era comparar de forma indirecta la eficacia y eficiencia de los fármacos biológicos autorizados por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la enfermedad de Crohn moderada-grave, la psoriasis y la artritis reumatoide, adalimumab fue asociado con una reducción de 8.878 $ por respondedor inicial y 52.983 $ en coste por remitente adicional, en comparación con infliximab.

Conclusiones

Conclusiones de eficacia y seguridad

-No se han identificado estudios que comparen de forma directa la eficacia y
seguridad de infliximab y adalimumab en el tratamiento de inducción y/o
mantenimiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn no fistulizante,moderada-grave.

-La evidencia procedente de ensayos clínicos controlados frente a placebo ha
demostrado que tanto infliximab, como adalimumab son eficaces y seguros en el tratamiento de inducción y mantenimiento de pacientes adultos con enfermedad de Crohn no fistulizante, moderada-grave.

-La validez de las comparaciones indirectas entre los tratamientos se encuentra comprometida por la heterogeneidad existente entre los estudios identificados.

-En ausencia de evidencia directa que permita establecer la superioridad de un fármaco sobre otro, ambos fármacos pueden considerarse alternativas terapéuticas de eficacia y seguridad similar.

Conclusiones de eficiencia

No se ha localizado evidencia empírica que arroje conclusiones fehacientes acerca desi los tratamientos biológicos, adalimumab e infliximab, son claramente eficientes en términosde coste-utilidad en comparación al tratamiento convencional, ni el dominio de uno de estos tratamientos frente al otro.
Introduction

Crohn's disease is a transmural inflammatory pathology that can affect any part of the gastrointestinal tract, and is associated with systemic and extraintestinal manifestations. It is a chronic condition for which there is currently no medical or surgical cure. The therapeutic target
is mainly aimed to improve and maintain the control of symptoms, improve quality of life, and minimize complications that may arise in the short- and long-term. Available therapeutic options include aminosalicylates, corticosteroids, immunosuppressive and anti-TNF alfa. At present, there are two anti-TNFalfa drugs approved to treat Crohn's disease by the
Spanish Agency of Medicines and Medical Devices (AEMPS): infliximab and adalimumab.

Objectives

To compare the efficacy, safety and efficiency of anti-TNF (infliximab and adalimumab) in the treatment of adult patients with moderate to severe non-fistulizing Crohn's disease.

Material and methods

A systematic review of the published literature until March 2013 was undertaken. The searched databases were: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD) databases, and Web of Science (WOS). In addition, the websites of National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) and the Canadian Agency for Drugs
and Technologies in Health (CADTH) were consulted, and references from relevant studies were also reviewed to identify additional documents.
Systematic reviews, meta-analysis, network meta-analysis and HTA reports evaluating efficacy (clinical remission, clinical response, and quality of life) and/or safety (adverse events) of infliximab versus adalimumab (or both drugs versus a common comparator) in adult patiens
with moderate to severe non-fistulizing Crohn’s disease were included.
Study selection, quality assessment of included studies and data extraction from them were carried out by two researchers independently. Disagreements were resolved by consensus. A third reviewer was consulted if consensus cannot be reached.

Results

Efficacy and safety results

The efficacy and/or safety of infliximab and adalimumab in the study population were assessed in 3 HTA reports, 1 network meta-analysis, 1 Cochrane review, 2 traditional metanalysis and 1 systematic review, the latter focused on the effects of long-term anti-TNF alfa therapy.
No head-to-head trials comparing infliximab and adalimumab were identified in any of the included studies. The best evidence available came from 8 randomized, placebo-controlled trials: 4 in induction therapy, and 4 in maintenance therapy. Despite the absence of direct evidence, in most cases indirect treatment comparisons were considered inappropriate, due to the heterogeneity across different trials [differences in the rates of clinical remission and response in the placebo arms of the induction trials; differences in the definition of responder status and the induction phase (duration and number of doses), and the permitted crossover of variable proportions of placebo groups patients to active treatment, in the case of the maintenance trials].

The only study in which an indirect treatment comparison was conducted failed to show significant differences between infliximab and adalimumab for the maintenance of remission or clinical response in patients with Crohn¡¦s disease. However, the study has methodological limitations which could have affected the validity of the comparison. The remaining studies reached similar conclusions. In general, their authors considered that both infliximab and adalimumab were effective and safe treatments in induction and
maintenance therapy for Crohn¡¦s diasease, and that both drugs had a similar efficacy and safety profile, compared with placebo.
Poor quality evidence regarding the long-term efficacy and safety of anti-TNFĄ drugs (beyond 1 year) was identified. Efficiency results
The efficiency of infliximab and adalimumab therapies in the studied population was shown in 7 economic assessments, in particular: 3 reports HTA, 3 cost-utility analyses (CUA) and 1 cost-effectiveness analysis.The results varied widely. An HTA report suggested that neither of the two therapies (infliximab and adalimumab) was likely to be cost-effective as a maintenance therapy for moderate or severe Crohn's disease. Nevertheless, both treatments were highly cost-effective as induction therapies in
severe disease. Another economic evaluation (NICE) added that because infliximab and adalimumab could not differ in terms of clinical efficacy, they could only be differentiated by their cost. The less expensive treatment should be used at the beginning of the anti-TNFĄ therapy
(considering administration cost, dose required and cost per dose), taking into consideration the uncertainty about the real cost of infliximab and adalimumab. A CADTH¡¦s report concluded that in a follow-up period of 5 years, even though infliximab and adalimumab had achieved clinical benefits, the high cost associated to these treatments triggered a significant increase in the incremental cost-utility ratio (ICUR) of these drugs, compared
to the conventional treatment. Therefore, they may not be considered efficient treatments. Comparing adalimumab to infliximab, adalimumab may be considered a more cost-effective strategy due to adalimumab obtained similar quality-adjusted life-year (QALYs) but a lower cost. Whereas, a
cost-utility analysis suggested that infliximab and adalimumab obtained acceptable ICURs when considering a lifetime horizon with periods of up to 4 years continuous therapy.

A cost-utility analysis of four guideline recomended biologic treatments (infliximab, adalimumab, certulizumab pegol y natalizumab) in the United States, and based on the buyer¡¦s perspective, concluded that infliximab was the only biologic treatment which could be considered cost-effective. Other cost-utility analysis of adalimumab versus infliximab as maintenance therapies in the United States from a private payer perspective, based on a 56-week study, suggested that adalimumab was the dominant strategy. It appeared that it was the more effective and the less costly strategy.
Finally, in a cost-effectiveness analysis that indirectly compared response rates and costs per responder associated with biologic treatments for moderate-to-severe Crohn¡¦s disease, psoriasis, and/or rheumatoid arthritis, concluded that adalimumab entailed reductions of $8,878 in
cost per additional responder, and $52,983 in cost per additional remitter, compared to infliximab.

Conclusions

Conclusions of efficacy and safety

-No studies directly comparing the efficacy and safety of infliximab and adalimumab in the treatment of adult patients with moderate to severe non-fistulizing Crohn's disease have been identified.
- Evidence from randomized placebo-controlled trials has shown that both infliximab and adalimumab are effective and safe options in the induction and maintenance treatment of adult patients with moderate to severe non-fistulizing Crohn's disease.
-The validity of indirect treatment comparisons is compromised by the heterogeneity between studies.
-In the absence of direct evidence to establish the superiority of one drug over another, both drugs can be considered as therapeutic alternatives with similar efficacy and safety.

Efficiency Conclusions

There was no empirical evidence that showed reliable conclusions about whether adalimumab or infliximab are clearly efficient in terms of cost-utility compared to conventional treatments. No firm conclusions could be drawn either in relation to the superiority of one treatment over the other.
AETSA 2014 3 Enfermedad Crohn (2.2 MiB, 37 downloads)