Efficacy, safety and efficiency of platelet rich plasma in the treatment of aseptic nonunion. Systematic review.

2014
CIRUGÍA ORTOPÉDICA Y TRAUMATOLOGÍA, REUMATOLOGÍA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2014
+ Áreas de Conocimiento
CIRUGÍA ORTOPÉDICA Y TRAUMATOLOGÍA, REUMATOLOGÍA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Se evalúa la eficacia, seguridad y eficiencia del plasma rico en plaquetas de forma aislada o adyuvante en la cirugía, como tratamiento de la pseudoartrosis aséptica, a través de una revisión sistemática. No se recomienda el uso de esta técnica, a pesar de los prometedores resultados en eficacia y seguridad, en base a la baja calidad de la evidencia (series de casos).
Introducción

La pseudoartrosis es el evento patológico en el cual ocurre el cese del
proceso normal de consolidación de una disrupción ósea. Sin tratamiento adicional la fractura no tiene posibilidad de consolidar. Se trata de una patología que cursa con gran dolor y discapacidad, y se asocia con elevados costes sanitarios y sociales. El abordaje general de la pseudoartrosis se basa en asegurar la estabilidad mecánica, proporcionando un estímulo biológico adecuado
para la formación del hueso en los casos necesarios. El “patrón de oro” para el tratamiento biológico consiste
en el aporte de injerto autólogo de hueso esponjoso de cresta ilíaca. Esta técnica no está exenta de limitaciones, entre ellas la morbilidad de la zona donante. Por otra parte,
no garantiza la resolución de la pseudoartrosis en todos los casos, siendo frecuente la necesidad de reintervención.

Como fuente de estímulo biológico alternativa, se ha propuesto la
utilización del plasma rico en plaquetas (PRP), que es un preparado
autólogo obtenido de la sangre del propio paciente, constituido por un pequeño volumen de plasma con una concentración de plaquetas superior a los niveles normales encontrados en sangre. Se cree que la liberación local de los factores de crecimiento na
turales contenidos en las plaquetas, una vez que éstas son activadas, actúa favoreciendo el proceso de regeneración tisular.

Objetivos

Evaluar la eficacia, seguridad y eficiencia del PRP, aplicado de forma
aislada o asociado al procedimiento quirúrgico convencional, en el tratamiento de la pseudoartrosis aséptica.

Material y métodos

Para responder a los objetivos de eficacia y seguridad se realizó una
revisión sistemática de la literatura publicada hasta diciembre de 2012. Las
bases de datos consultadas fueron las siguientes: MEDLINE (a través de OVID, incluyendo In-Process & Other Non-Indexed Citations y Daily Update), EMBASE, Web Of Science (WOS), Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD) [incluyendo DARE, HTA y NHS
EED], Índice Bibliográfico Español en Ciencias de la Salud (IBECS), e
Índice Médico Español (IME). Adicionalmente, se consultó la Web del
Emergency Care Research Institute(ECRI). Posteriormente, las búsquedas
estructuradas fueron adaptadas para localizar estudios de evaluación económica, consultándose además el Coste-Effectiveness
Analysis Registry(CEA Registry).

En la revisión de eficacia y seguridad se incluyeron estudios
realizados en pacientes con pseudoartrosis aséptica a los que se administró
PRP autólogo (de forma aislada o como tratamiento adyuvante al procedimiento quirúrgico convencional), comparándose con el procedimiento habitual o con placebo, o en ausencia de comparador, y en los que se evaluó la eficacia y/o seguridad del PRP en términos de consolidación, tiempo hasta la consolidación, reintervenciones, calidad de vida, dolor, capacidad funcional y/o eventos ad
versos. Los diseños considerados fueron: revisiones sistemáticas, metanálisis, informes de evaluación de tecnologías sanitarias, ensayos controlados aleatorizados (ECA), estudios observacionales analíticos y series de casos. En la revisión de la eficiencia se consideraron evaluaciones económicas parciales y completas (análisis de minimización de costes, análisis de coste-efectividad, análisis coste-utilidad y análisis coste-beneficio). Los estudios seleccionados fueron sometidos a lectura crítica y a la evaluación de su calidad metodológica. Con los datos extraídos a partir de los estudios incluidos se construyeron tablas de evidencia, y posteriormente se llevó a cabo una síntesis cualitativa de los resultados.

Resultados

En la revisión sistemática de eficacia y seguridad se incluyeron un total de
11 estudios. No se localizaron evaluaciones económicas que cumplieran
con los criterios de inclusión establecidos. La evidencia procedente de
fuentes secundariasse limitó a un informe breve elaborado por la Unidad de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la Agencia Laín Entralgo. Entre sus objetivos específicos se incluía el de evaluar la eficacia y seguridad del PRP en el manejo de las fracturas no consolidadas. Tras llevar a cabo una revisión de la literatura
publicada hasta junio de 2011, los autores llegaron a la conclusión de que a
pesar de que los estudios identificados mostraban beneficios asociados al uso del PRP, su diseño no permitía afirmar que el beneficio observado fuera atribuible al PRP y no a las técnicas quirúrgicas utilizadas. Por otra parte, concluyeron que el PRP parecía un producto seguro, aunque la evidencia disponible no permitía confirmar su seguridad a largo plazo. La evidencia procedente de fuentes primarias se limitó, por un lado, a los resultados aislados de uno de los brazos de un ECA, sin tener en cuenta el comparador utilizado, por encontrarse fuera del alcance del informe; y por otro lado, a nueve series de casos, una de ellas con grupo control histórico. La calidad metodológica de los estudios primarios se consideró media-baja en todos los casos.

A las limitaciones inherentes al diseño de los estudios identificados se
unen las dificultades para la comparabilidad de los resultados obtenidos en los mismos, debido fundamentalmente a la heterogeneidad de las poblaciones analizadas, a la variabilidad en cuanto a las intervenciones aplicadas y a la variabilidad en los criterios utilizados para evaluar los resultados. El porcentaje de consolidación conseguido fue analizado como variable principal en todos los estudios seleccionados, aunque los criterios utilizados para definir la existencia de consolidación variaron considerablemente de unos estudios a otros. La mayoría de los estudios describieron un efecto beneficioso del PRP en el tratamiento de la pseudoartrosis aséptica, con porcentajes de consolidación que oscilaron entre un 64,7 % y un 100 %. Los peores resultados se obtuvieron en los pacientes tratados mediante inyección percutánea aislada de PRP; mientras que los mejores resultados se alcanzaron en aquellas series en las que el PRP se aplicó como tratamiento adyuvante a la cirugía. Los estudios que lograron la consolidación en el 100 % de los pacientes incluidos coincidieron en la utilización del PRP combinado con injerto óseo o sustituto óseo sintético. El estudio que analizó los resultados de los
pacientes tratados con PRP frente a un grupo control histórico no logró demostrar diferencias significativas respecto al porcentaje de consolidación alcanzado, aunque esto pudo deberse a una falta de potencia estadística.

El tiempo necesario para la lograr la consolidación clínica y/o
radiológica se evaluó en todos los estudios seleccionados. La mediana de tiempo necesario para lograr la consolidación fue muy va
riable entre los estudios, oscilando entre los 2,8 meses y los 9 meses. El estudio que analizó los resultados del los pacientes tratados con PRP frente a un grupo control histórico tampoco logró demostrar diferencias significativas en cuanto al tiempo transcurrido hasta la consolidación.
El abordaje posterior de los pacientes que no lograron la consolidación
tras recibir la intervención evaluada fue tratado en 4 estudios. En la mayoría
de las ocasiones se recurrió a una nueva cirugía, aunque las estrategias quirúrgicas utilizadas fueron muy variables. Los resultados obtenidos tras dichas reintervenciones no fueron descritos en todos los casos, siendo también variables entre aquellos estudios que los describieron.

La calidad de vidade los pacientes tan sólo fue evaluada en una de
las series, utilizándose para ello el cuestionario SF-36. Tras el tratamiento,
todos los dominios del cuestionario experimentaron una mejoría estadísticamente significativa respecto a la puntuación basal, excepto los relacionados con la salud general y las limitaciones para el desempeño del rol por problemas sociales. Fueron 4 los estudios que describieron la presencia o ausencia de dolor tras el tratamiento, con resultados muy variables entre ellos (0-50 % de pacientes con algún tipo de dolor en la evaluación final).

Únicamente 3 estudios presentaron información acerca de la
capacidad funcionalde los pacientes tras el tratamiento recibido. La
variabilidad existente en cuanto a los criterios utilizados para evaluar la funcionalidad no permite comparar los resultados de dichos estudios.
En 8 de los estudios seleccionados se comunicó algún resultado
elativo a la seguridad del tratamiento. No obstante, los aspectos
relacionados con la seguridad fueron muy brevemente tratados. En la
mayoría de los casos no se describieron complicaciones relacionadas con el
uso del PRP y, por lo general, las complicaciones descritas fueron de
carácter leve y autolimitado. Aún así, es necesario tener el cuenta que el período de seguimiento de los estudios fue corto, y este hecho no permite
descartar el riesgo de complicaciones a largo plazo.

Conclusiones
•La evidencia identificada sobre eficacia y seguridad del PRP en el
tratamiento de la pseudoartrosis aséptica se limita a series de casos
de calidad media-baja y a los resultados aislados de uno de los
brazos de un ECA; existiendo una gran variabilidad entre los
estudios en cuanto a poblaciones incluidas, técnicas quirúrgicas
utilizadas, y métodos empleados para la obtención del PRP.
•A pesar de los buenos resultados descritos en la mayoría de los
trabajos, la evidencia disponible no permite confirmar la eficacia
del PRP (administrado de forma aislada o como tratamiento adyuvante al procedimiento quirúrgico convencional) para la resolución de la pseudoartrosis aséptica.
•No se han descrito complicaciones graves asociadas al uso del PRP
en pacientes con pseudoartrosis aséptica y las complicaciones
descritas son, por lo general, de carácter leve y autolimitado. No
obstante, no se dispone de información de seguridad a largo plazo.
•Aunque los resultados son prometedores, en términos de eficacia y
seguridad, los potenciales efectos beneficiosos descritos para el
PRP en los estudios identificados en la revisión sistemática deben
ser corroborados mediante estudios de mayor rigor metodológico,
con un diseño controlado, y a ser posible aleatorizado.
•En cuanto a la eficiencia económica, el hecho de no localizar ninguna
evaluación económica sobre el uso de PRP en pseudoartrosis aséptica
no permite establecer conclusiones al respecto.


Recomendaciones
•La evidencia disponible no permite recomendar el uso rutinario del
PRP, solo o asociado al procedimiento quirúrgico convencional, en el tratamiento de la pseudoartrosis aséptica.
•En caso de utilizarse en pacientes seleccionados, se recomienda
hacerlo bajo una estricta supervisión, e informando debidamente al
paciente de que se trata de una tecnología que aún no ha demostrado
adecuadamente su eficacia, ni su seguridad a largo plazo.
•Como línea de investigación futura, se recomienda la realización de
ECA que permitan confirmar los beneficios del PRP en el tratamiento
de la pseudoartrosis aséptica, y obtener conclusiones sólidas sobre las
que sustentar recomendaciones
acerca de su utilización.
Introduction

Nonunion occurs when the normal process of bone healing following a bone fracture is interrupted. In this case, bone healing is not possible without additional treatment. This pathology is very painful, leads to functional impairment and is associated with high health and social costs. Nonunion therapy is aimed at ensuring mechanical stability,
providing a biological stimulus for bone formation if necessary. The gold standard of biological treatment of nonunion is autologous bone grafting from the ileac crest. However, this technique has some limitations such as morbidity of the donor site. Additionally, autologous bone grafting is not effective in all cases, and re-intervention may be required.
Platelet-rich plasma (PRP) has been proposed as an alternative
biological stimulus. PRP is an autologous preparation obtained from the patient's own blood that consists of a small sample of plasma with a platelet concentration above baseline blood concentrations. Once activated, the local release of the natural growth factors contained in platelets is thought to stimulate the tissue repair process.

Objectives

To assess the efficacy, safety and efficiency of PRP, administered alone or in combination with conventional surgery, in the treatment of aseptic nonunion.

Materials and methods

A systematic review of literature published until December 2012 was
performed to assess efficacy and safety endpoints. The following databases
were searched: MEDLINE (through OVID, including In-Process & Other
Non-Indexed Citations and Daily Update), EMBASE, Web Of Science
(WOS), Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination (CRD)
[including DARE, HTA y NHS EED], Índice Bibliográfico Español en
Ciencias de la Salud (IBECS), and Índice Médico Español
(IME). Additionally, we searcherd the Emergency Care Research Institute's (ECRI) website. Later, structured search was adapted to identify cost-effectiveness studies on the databases mentioned above and on the Cost-Effectiveness Analysis Registry (CEA Registry).
The review for efficacy and safety included studies on patients with
aseptic nonunion receiving autologous PRP (alone or as an adjuvant
treatment to conventional surgery), comparing PRP with conventional
therapy or placebo (or in the absence of a comparator), and assessing the efficacy and/or safety of PRP in terms of consolidation, time to consolidation, re-interventions required
, quality of life, pain, functionality and/or adverse event occurrence. The study designs considered were: systematic reviews, meta-analysis, health technology assessment reports, randomized controlled trials, analytical observational studies and case series study. The review for the efficiency of PRP included partial and full economic evaluation studies (cost minimization studies, cost-effectiveness analyses, cost-utility analyses and cost-benefit analyses). Finally, we performed a critical review and assessed the methodological quality of the select
ed studies. Evidence tables were prepared using data extracted from the included studies. A qualitative synthesis of results was performed.

Results

A total of 11 studies were included in the systematic review of the efficay
and safety. No economic evaluation studies meeting the inclusion criteria
were identified. Evidence from secondary sources was limited to a brief report prepared by the Health Technology Assessment Unit of the Laín Entralgo Agency. One of the objectives of this report was to assess the efficacy and safety of PRP in the management of non-consolidated fractures. After a review of the literature published until December 2011, the authors concluded that, although some studies report PRP-associated benefits, such benefits cannot be attributable to PRP rather than to the surgical procedure, due to the study design. On the other hand, PRP appeared to be a safe product in all studies, although there is no evidence available that confirms its long-term safety.
Evidence from primary sources was limited, on the one hand, to the
isolated results from one of the arms of a randomized controlled trial (the
comparator was not considered because it fell out of the scope of this study); and on the other hand, to nine case series, one of them including a historical control group. In all cases, the methodological quality of primary studies was medium to low. Apart from the limitations due to variability in study designs, a comparative review of the reported results could not be performed due to the heterogeneit
y of the population, the variability of the interventions
performed and the different criteria used for the assessment of outcomes.
The primary endpoint in all the identified studies was the existence of
union, although the criteria used to define this variable were not consistent
across studies. Most of the studies reported PRP-associated benefits in the
treatment of aseptic nonunion, with union percentages ranging from 64.7 % and 100 %. The worst outcome was observed in patients treated with an isolated percutaneous injection of PRP, while the best outcome was found in patients receiving PRP therapy as adjuvant therapy to surgery. In those studies where union is achieved in 100 % of patients, PRP was administered in combination with bone graft or synthetic bone substitutes. The study that compared patients treated with PRP with a historical control group reported no si
gnificant differences in terms of percentage of union, although this may be due to the fact that the study was underpowered.
Time to clinical and/or radiological union was assessed in all the
identified studies. There was noticeable variability in median time to
consolidation across studies, ranging from 2.8 to 9 months. The study that
compared patients treated with PRP with a historical control group reported no significant differences interms of time to consolidation.
Four studies assessed the posterior management of patients who did not
achieve bone healing following the intervention. In general terms, a re-intervention was performed, although there was remarkable variability in the surgical procedures performed. The outcomes after the re-interventions were not reported for all patients and were not consistent across the studies reporting them. The quality of life of patients was only assessed in one of the case series, which used the SF-36 survey. A statistically significant improvement
was observed in all the dimensions of the survey following the intervention
with respect to baseline values, exceptfor dimensions related with general
health status and the role limitations due to emotional problems.
Four studies described the presence or absence of pain following the treatment, and reported different outcomes (0-50 % of patients reported some kind of pain on the final evaluation). Only three studies reported data on patient functional capacity after the treatment. Variability in the criteria used to assess functionality prevents any comparison on functionality outcomes among studies.
Eight of the studies reported outcomes related with treatment safety
.However, aspects associated with safety were only briefly reported. Most studies reported no complications related with the use
of PRP and, in general terms, the observed complications were mild or
self-limited. Nevertheless, it is to be noticed the short follow-up period
of the studies, which means that the risk of long-term complications
may not be ruled out.

Conclusions
•The evidence found on the efficacy and safety of PRP in the
treatment of aseptic nonunion is limited to low to medium quality
case series and to the isolated results obtained for one of the arms
of a randomized controlled trial. There is remarkable variability in
terms of the population included, the surgical technique used and
the method applied for the collection of PRP.
•Despite the positive outcomes reported in most studies, there is no
solid evidence that PRP (administered alone or as adjuvant treatment to conventional surgery) is effective in healing aseptic nonunion.
•No serious complications have been associated with PRP in
patients with aseptic nonunion. The reported complications are, in general terms, mild and self-limited. However, there is no evidence on the long-term safety of this technique.
•Although promising results have beenobtained in terms of efficacy
and safety, the potential benefitsof PRP reported in the studies
identified in the systematic review should be confirmed through the performance of high methodological quality studies with a
randomized controlled design.
•As regards cost-effectiveness, there is no scientific evidence on the cost-effectiveness of using PRP for aseptic nonunion.

Recommendations

•There is no sufficient evidence supporting the routine use of PRP,
administered alone or in combination with conventional surgery, in
the treatment of aseptic nonunion.
•If PRP is administered in selected patients, it should be done under
strict surveillance, and the patient should be informed that the
efficacy and long-term safety of this technique is still to be
demonstrated.
•Further randomized controlled trials should be performed to
confirm the benefits of PRP in the treatment of aseptic nonunion
and to obtain solid conclusions that serve as a basis for developing
recommendations for its use”.
AETSA 2012 2 Prp Pseudoartrosis (1.6 MiB, 29 downloads)