Midostaurin with standard chemotherapy in FLT3-positive acute myeloid leukaemia
2018
FARMACIA HOSPITALARIA, HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2018
+ Áreas de Conocimiento
FARMACIA HOSPITALARIA, HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA
+ Tipo Tecnología
MEDICAMENTO
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
En este informe de la European Network for Health Technology Assessment (EUnetHTA), se evalúa la eficacia y seguridad relativas de midostaurina en pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico que presentan mutación FLT3, en combinación con quimioterapia estándar de inducción (daunorubicina y citarabina) y quimioterapia de consolidación (citarabina a dosis altas), seguido de monoterapia con midostaurina en pacientes que hayan alcanzado respuesta completa. AETSA ha adoptado este informe con el objetivo de servir de apoyo para el posicionamiento terapéutico.
Midostaurina en combinación con la quimioterapia de inducción y consolidación estándar es más eficaz que la quimioterapia de inducción y de consolidación estándar sola. Existe más incertidumbre sobre el beneficio de midostaurina como terapia de mantenimiento debido a que en los ensayos evaluados, el número de pacientes que reciben terapia de continuación es reducido. El perfil de seguridad del tratamiento con midostaurina en combinación con quimioterapia de inducción y consolidación convencional se considera comparable a la quimioterapia de inducción y consolidación estándar, salvo en dermatitis exfoliativa grado 3-4 e infecciones relacionadas con el dispositivo (catéter), producidas con mayor frecuencia en el grupo de midostaurina.
Introducción
En este informe de evaluación de EUnetHTA se evalúa la eficacia y seguridad relativas de midostaurina en pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico que presentan mutación FLT3, en combinación con quimioterapia estándar de inducción (daunorubicina y citarabina) y quimioterapia de consolidación (citarabina a dosis altas), seguido de monoterapia con midostaurina en pacientes que hayan alcanzado respuesta completa. Los comparadores más relevantes se han establecido en base a las guías y recomendaciones europeas.
Metodología
El objetivo en los dominios de eficacia clínica y seguridad de este informe de evaluación fue identificar los estudios relacionados con los efectos beneficiosos y perjudiciales de midostaurina y de sus comparadores más relevantes para el tratamiento de pacientes adultos con LMA de nuevo diagnóstico que son candidatos a quimioterapia intensiva. El laboratorio titular de la autorización de comercialización proporcionó una revisión sistemática de la literatura que fue evaluada de manera crítica por los autores de este informe.
Las siguientes bases de datos electrónicas fueron incluidas en la búsqueda bibliográfica realizada por el laboratorio titular: EMBASE, a través de la plataforma Embase.com; la base de datos de la Cochrane Library ‘Database Central Register of Controlled Trials’; MEDLINE y MEDLINE InProcess y publicaciones electrónicas previas a su publicación a través de PubMed; además se buscó en clinicaltrials.gov, en registros de la OMS (metaregistro de la International Clinical Trials Registry Platform) y en registros europeos (EU Clinical Trials Register). Las búsquedas manuales incluyeron la búsqueda de resúmenes y e-posters de los congresos de la American Society of Hematology 2016 y de la European Hematology Association 2016/17 y las referencias de las publicaciones incluidas. Las búsquedas en las bases de datos se realizaron el 7 de junio de 2017 y las búsquedas de resúmenes de congresos se realizaron el 26 de junio de 2017. El protocolo de búsqueda fue incluido en el dossier proporcionado por el laboratorio titular.
En general, los autores de este informe consideraron que la búsqueda siguió los requisitos de las guías de EUnetHTA y las recomendaciones de la declaración PRISMA-P (Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocol). La búsqueda se realizó aproximadamente dos meses antes del comienzo del informe de evaluación y los autores del mismo la consideraron actualizada.
En total, se incluyeron en la evaluación tres estudios [RATIFY, IIT (AMLSG 16-10 / CPKC412DE02T) y UK NCRI AML17]. Los autores del informe realizaron una evaluación del riesgo de sesgo tanto a nivel de estudio, como a nivel de las variables evaluadas en cada uno de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Los autores utilizaron GRADE para evaluar la calidad de la evidencia.
Los resultados de los estudios RATIFY e IIT fueron incluidos en el dossier del laboratorio titular. Según este, los datos se presentaron tanto en el dossier como en el Clinical Study Report (CSR). Los resultados del ensayo UK NCRI AML17 fueron extraídos por los autores a partir de las publicaciones. Las comparaciones directas se presentaron tal y como estaban en el dossier del laboratorio. Los autores de este informe realizaron las comparaciones indirectas (usando el método Bucher, recomendado en la guía de Comparators & Comparisons Direct and indirect comparisons de EUnetHTA) de midostaurina con quimioterapia estándar inducción ("régimen 7 + 3") y terapia de consolidación versus inducción ("régimen 10 + 3") y quimioterapia de consolidación con dosis elevadas de daunorubicina (90 mg/m2/día) durante la inducción. En el esquema de tratamiento del ECA UK NCRI AML17, los pacientes con mutación FLT3 recibieron un segundo ciclo con daunorubicina 50 mg/m2/día más citarabina +/- lestaurtinib y uno o dos ciclos más de dosis elevadas de citarabina.
Resultados
Descripción del fármaco y comparadores
Midostaurina es un nuevo inhibidor tirosín-quinasa administrado por vía oral. Fue designado como medicamento huérfano el 29 de julio de 2004. Recibió la opinión positiva del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 20 de julio de 2017. La Comisión Europea otorgó la autorización de comercialización el 18 de septiembre de 2017 para la siguiente indicación: pacientes adultos con LMA de nuevo diagnóstico con mutación FLT3, en combinación con quimioterapia estándar de inducción (daunorubicina y citarabina) y de consolidación (citarabina a dosis altas), seguido de monoterapia con midostaurina como tratamiento de mantenimiento en pacientes que hayan alcanzado respuesta completa. Midostaurina obtuvo aprobación de la US Food and Drug Ad-ministration (FDA) el 28 de abril de 2017 y de Swissmedic el 4 de mayo de 2017, seguido de la aprobación de Health Canada el 21 de julio de 2017. Las aprobaciones de la FDA y de Health Canada se restringieron a la fase de inducción y consolidación; mientras que las aprobaciones de EMA y Swissmedic incluyeron las fases de inducción, consolidación y mantenimiento.
La solicitud de autorización de comercialización para midostaurina incluyó una segunda indicación: monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mastocitosis sistémica agresiva, mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada, o leucemia de mastocitos. Esta indicación no es relevante para esta evaluación de eficacia relativa y no se considera en este informe.
Midostaurina estará disponible en cápsulas blandas de 25 mg. La dosis recomendada en LMA es de 50 mg por vía oral dos veces al día, los días 8 al 21 de cada ciclo de quimioterapia de inducción y consolidación, seguido de 50 mg diarios, en pacientes con respuesta completa hasta un total de 12 meses.
Actualmente, existen varios tratamientos recomendados para la LMA, aunque ninguno es específico para la LMA con mutación FLT3. Los siguientes tratamientos fueron considerados los comparadores más relevantes: quimioterapia estándar de inducción y consolidación (citarabina en combinación con daunorubicina 60 mg/m2/día durante la fase de inducción) y quimioterapia de inducción y consolidación con daunorubicina 90 mg/m2/día durante la fase de inducción, según lo recomendado por las guías noruegas.
Problema de salud
La patología a tratar en este informe de evaluación es LMA con mutación FLT3 de nuevo diagnóstico. La LMA es una neoplasia hematológica caracterizada por un crecimiento anormal de las células hematopoyéticas mieloides en la médula ósea, sangre y otros tejidos. En general, la tasa de supervivencia a los 5 años en esta población es del 20 % al 30 %. Los pacientes más jóvenes obtienen mejores resultados en comparación con los pacientes mayores. Los pacientes con LMA con mutación FLT3 positiva tienen peores resultados en términos de supervivencia global (SG), tiempo hasta la recaída y supervivencia libre de enfermedad (SLE) en comparación con los pacientes sin mutación FLT3.
La LMA es una enfermedad rara, con una incidencia estimada de 3,7 por 100.000 para la UE. Se diagnostica principalmente en pacientes mayores. Aproximadamente, un tercio de los pacientes presentan mutación FLT3.
Evidencia disponible
La evaluación de la eficacia clínica se basó en tres estudios: RATIFY, IIT y UK NCRI AML17.
El ECA RATIFY fue un estudio aleatorizado, fase III, de quimioterapia de inducción (daunorubicina/citarabina) y consolidación (dosis altas de citarabina) combinada con midostaurina o placebo en pacientes sin tratamiento previo para la LMA con mutación FLT3. En total, se incluyeron 717 pacientes de entre 18 y 60 años. Este estudio fue el más relevante en este informe de evaluación y es el estudio pivotal de midostaurina para esta indicación.
El ensayo iniciado por el investigador (ensayo IIT, AMLSG 16-10 / CPKC412DE02T) es un estudio fase II, con un único grupo de tratamiento, en el que 145 pacientes (de 18-70 años) recibieron midostaurina junto con terapia de inducción y consolidación estándar. Este estudio proporcionó datos de apoyo, especialmente en pacientes mayores de 60 años. Estos datos se utilizaron principalmente para determinar los resultados del tratamiento en población de edad más avanzada.
El estudio UK NCRI AML17 comparó la quimioterapia estándar con daunorubicina 60 mg/m2 frente a dosis altas de daunorubicina. El ensayo finalizó prematuramente debido a una tasa de mortalidad a los 60 días significativamente superior en el grupo de daunorubicina 90 mg/m2 vs 60 mg/m2 en la población general del estudio, no restringida a pacientes con mutación FLT3. Sin embargo, se observó una interacción significativa en el efecto en pacientes con mutación FLT3. Los resultados de los análisis exploratorios post-hoc de subgrupos considerando los pacientes con mutación FLT3 (n = 200, mediana de seguimiento de 28 meses) se aplicaron solo a las comparaciones indirectas de la variable SG.
Eficacia clínica
Supervivencia global
En el ECA RATIFY, el riesgo de muerte se redujo en un 23 % durante el seguimiento de los grupos midostaurina vs placebo (HR: 0,77; IC 95 %: 0,63-0,95; p = 0,0078). La proporción de pacientes vivos en los grupos de tratamiento con midostaurina y placebo fue:
• al año: 76 % (IC 95 %: 0,72-0,81) vs 68 % (IC 95 %: 0,62-0,72)
• a los 5 años: 51 % (IC 95 %: 0,45-0,56) vs 43 % (IC 95 %: 0,38-0,49)
De forma similar a los resultados de SG, los resultados del SG censurados por trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) mostraron un riesgo reducido de muerte para los pacientes tratados con midostaurina frente a placebo (HR: 0,75; IC 95 %: 0,54 - 1,03; p = 0,0373).
En el estudio IIT de un único grupo de tratamiento, la proporción de pacientes ≤ 60 años vivos fue del 53,7 % tras 2 años de seguimiento. La proporción de pacientes vivos mayores de 60 años fue del 45,2%. La mediana de supervivencia fue de 28,5 meses y 15,5 meses en cada grupo, respectivamente.
En un análisis de subgrupos pre-especificado, se observó diferencia en el efecto de SG en hombres versus mujeres (HR: 0,53; IC 95 %: 0,39-0,72 para hombres y HR: 1,01; IC 95 %: 0,76-1,34, para las mujeres). Esta heterogeneidad no se observó en otras variables de eficacia. No se observó ninguna otra heterogeneidad relevante en el efecto de SG en los análisis de subgrupos, incluyendo SG censurada por TPH (sometidos a THP vs. no sometidos a THP) y el estado de NPM1 (mutado o no mutado).
Los resultados de comparaciones indirectas que compararon daunorubicina 90 mg/m2 en el primer ciclo de inducción (régimen "10 + 3"), seguido de un segundo ciclo y consolidación versus midostaurina más inducción estándar (régimen "7 + 3") y consolidación no mostraron diferencias entre los tratamientos en términos de SG (HR: 0,84; IC 95 %: 0,54-1,31). Sin embargo, existen limitaciones importantes en esta comparación indirecta.
Progresión de la enfermedad, respuesta al tratamiento y tasa de recaída
La supervivencia libre de eventos (SLEv) mejoró en un 27 % en comparación con la quimioterapia de inducción y consolidación estándar (HR: 0,73, IC 95 %: 0,61-0,87, p = 0,0001). Los resultados de SLEv censurados por TPH fueron consistentes con ese resultado (HR: 0,76; IC 95 %: 0,63-0,92, p = 0,0019). El efecto de midostaurina en SLEv fue homogéneo en todos los subgrupos.
En el ensayo IIT, la mediana de SLEv fue de 13,8 meses en pacientes ≤ 60 años y 9,3 meses en pacientes mayores de 60 años.
La supervivencia libre de enfermedad (SLE) desde la primera remisión completa (RC) mejoró en un 34 % en comparación con la quimioterapia de inducción y consolidación estándar (HR = 0,66; IC 95 %: 0,52-0,85, p = 0,0006) y la SLE censurada por TPH mejoró un 28 % en comparación con la quimioterapia de inducción y consolidación estándar (HR: 0,72; IC 95 %: 0,54-0,97, p = 0,015).
En general, la tasa de RC fue mayor en el grupo de midostaurina que en el grupo de quimioterapia de inducción y consolidación estándar (65 % versus 58 %, p = 0,027).
En el ensayo IIT, se observó una proporción ligeramente superior de pacientes con RC en ≤ 60 años que en mayores de 60 años (77 % frente a 67 %).
La comparación de la incidencia acumulada de recaída entre los dos grupos de tratamiento mostró que midostaurina redujo el riesgo de recaída en comparación con la quimioterapia de inducción y consolidación estándar (HR: 0,676; IC 95 %: 0,52-0,89; p = 0,0023). La incidencia acumulada de recaída censurada por TPH se redujo en el grupo de tratamiento frente al grupo control (HR: 0,761; IC 95 %: 0,561-1,031; p = 0,0387).
Calidad de vida genérica y específica de la enfermedad
No se dispone de resultados sobre el efecto de midostaurina en la calidad de vida relacionada con la salud de cuestionarios genéricos, ni específicos de la enfermedad.
Seguridad
Todos los pacientes en el ensayo RATIFY experimentaron al menos un evento adverso (EA) de cualquier grado, independientemente de su relación con el fármaco del estudio. Todos los pacientes en el grupo de placebo y todos, excepto un paciente en el grupo de midostaurina, experimentaron EA de grado 3-4. Aproximadamente, el 50 % de los pacientes en ambos grupos experimentaron un EA grave y aproximadamente el 75 % de los pacientes en ambos grupos presentó al menos un EA de grado 3-4 que se consideró relacionado con el tratamiento. La mayoría de los EA se comunicaron durante las fases de inducción y consolidación y con menor frecuencia durante la fase de mantenimiento. Hubo 36 muertes durante el tratamiento (es decir, dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento; 15 y 21 pacientes en los grupos con midostaurina y placebo, respectivamente).
Los EA relacionados con el tratamiento de grado 3-4 más frecuentes fueron trombocitopenia, neutropenia, anemia y neutropenia febril. En el grupo de midostaurina, los EA que llevaron a la discontinuación en más de un paciente fueron dermatitis exfoliativa, aumento de ALT, aumento de AST, disminución del recuento de neutrófilos e insuficiencia renal, mientras que en el grupo placebo fueron neutropenia febril y descenso del recuento de neutrófilos. En general, 23 (6,7 %) pacientes con midostaurina y 17 (5,1 %) pacientes en el grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a EA de grado 3-4.
En base a los resultados de seguridad del ensayo IIT, los EA relacionados con el tratamiento y su gravedad fueron similares en pacientes menores y mayores de 60 años. La incidencia de EA graves y las interrupciones por EA fueron superiores en pacientes de mayor edad. Las muertes ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes mayores de 60 años.
Los EA de grado 3-4 que fueron más frecuentes en el grupo de midostaurina que en el grupo placebo fueron la dermatitis exfoliativa y las infecciones relacionadas con el dispositivo (catéter). Además, se ha observado una mayor frecuencia de prolongación del intervalo QT corregido en pacientes que reciben midostaurina. No se ha encontrado una explicación en el mecanismo para esta observación.
Discusión
Alcance de la evaluación
Los siguientes tratamientos se consideraron los comparadores más relevantes: (i) quimioterapia de inducción y consolidación estándar (citarabina en combinación con daunorubicina 60 mg/m2/día durante la fase de inducción); y (ii) quimioterapia de inducción y consolidación con daunorubicina 90 mg/m2/día durante la fase de inducción.
El TPH, azacitidina y gemtuzumab ozogamicina (GO) se identificaron como posibles opciones de tratamiento (comparadores). Sin embargo, estos comparadores se excluyeron de la evaluación porque: (i) azacitidina se usa en pacientes que no son candidatos para quimioterapia intensiva y, por lo tanto, no representan al grupo de pacientes que se definió en el alcance de esta evaluación; (ii) el TPH se usa ampliamente para pacientes con LMA que son candidatos a TPH. Sin embargo, debido a que los tratamientos con midostaurina y el TPH no son opciones de tratamiento mutuamente excluyentes, el TPH no se incluyó en el PICO. El TPH se considera para todos los pacientes candidatos independientemente del uso de midostaurina; y (iii) GO fue considerado por el laboratorio titular como un comparador relevante porque ha sido prescrito en Francia como parte de un programa de uso compasivo desde 2014. Sin embargo, no se consideró en este informe como un comparador relevante debido a su uso limitado en pacientes seleccionados en un único estado miembro de la UE.
Eficacia
Midostaurina en combinación con quimioterapia de inducción y consolidación estándar mejoró la SG en pacientes de entre 18 y 60 años que eran candidatos a quimioterapia. Sin embargo, debido a un efecto meseta en las curvas de supervivencia, la ganancia absoluta de SG fue difícil de determinar de manera fiable. Es poco probable que el TPH confunda de forma significativa el efecto de midostaurina en la SG, a pesar de la alta tasa de pacientes que reciben TPH. En general, los resultados de las principales variables secundarias respaldan las conclusiones obtenidas con la variable principal (SG). No se dispone de datos de calidad de vida relacionada con la salud o calidad de vida específica de la enfermedad, lo que se considera una laguna de evidencia importante. No obstante, según el laboratorio titular, en el estudio ITT se recopilan los datos de calidad de vida. Estos datos estarán disponibles una vez finalice el estudio.
No se observó heterogeneidad relevante en el efecto sobre la SG en los análisis de subgrupos, a excepción de una diferencia entre hombres y mujeres. Esta diferencia fue discutida en el dossier del laboratorio titular. Esta heterogeneidad no se observó en otras variables de eficacia evaluadas.
En base a la comparación indirecta, no hay evidencia de que el tratamiento con midostaurina en combinación con inducción estándar (régimen "7 + 3") y quimioterapia de consolidación sea más beneficioso que dosis elevadas de daunorubicina (90 mg / m2) en inducción ("régimen 10 + 3") y quimioterapia de consolidación, o viceversa. Sin embargo, existen limitaciones importantes en esta comparación indirecta. Estas incluyen similitud limitada de los tratamientos en los grupos de referencia, diferencia en los tiempos de seguimiento y en las características basales en parte desconocidas de los pacientes del subgrupo con mutación FLT3 del ensayo UK NCRI AML 17. También se observó riesgo de sesgo a nivel del estudio UK NCRI AML 17 y a nivel de las variables relacionadas con los análisis de subgrupos. Además, las dosis altas de daunorubicina utilizadas durante la inducción no representan el tratamiento estándar en toda Europa.
Seguridad
En general, los EA fueron similares entre los grupos de tratamiento, aunque las tasas de EA de grado 3-4 fueron altas. Sin embargo, este es un resultado típico, dado el estado de salud de los pacientes en estos ensayos. Los EA de grado 3-4 que se observaron con más frecuencia en el grupo de midostaurina que en el grupo placebo fueron dermatitis exfoliativa e infecciones relacionadas con el dispositivo (catéter). Adicionalmente, la prolongación del intervalo QT corregido se ha observado previamente en pacientes que reciben midostaurina.
Aspectos éticos, organizacionales, sociales y legales
No se identificaron preocupaciones potenciales en términos de aspectos éticos, organizacionales, sociales o legales relacionados con el uso de midostaurina con quimioterapia estándar de inducción y consolidación. Todos los pacientes que reciben midostaurina deben someterse a una prueba para determinar la mutación FLT3. Sin embargo, esta prueba no está actualmente implementada en toda Europa, lo que podría afectar al uso de este tratamiento en algunos países.
Aplicabilidad y calidad de la evidencia
En general, la evidencia del efecto en términos de SG con midostaurina y quimioterapia de inducción y consolidación estándar versus solo la quimioterapia de inducción y consolidación estándar se basó en un único ECA adecuadamente diseñado y analizado y con bajo riesgo de sesgo. La evidencia directa es de alta calidad. Sin embargo, la comparación indirecta de midostaurina tiene varias limitaciones y la calidad de la evidencia es baja. Dados el diseño del ensayo RATIFY, la disposición de los pacientes y el régimen de tratamiento complejo en general, los efectos de midostaurina durante el tratamiento de mantenimiento son difíciles de evaluar de manera fiable. Solo una pequeña proporción de pacientes recibió midostaurina como terapia de mantenimiento.
La evidencia procedente del ECA solo incluye pacientes de entre 18 y 60 años (media: 45,2 años), edad inferior a la de los pacientes tratados habitualmente en la práctica clínica en Europa. Además, es probable que la proporción de pacientes sometidos a TPH en el ensayo RATIFY sea mayor que en la práctica clínica. Esto podría ser debido a que los pacientes reclutados en el ensayo clínico eran más jóvenes y sanos. La evidencia disponible en pacientes mayores de 60 años es limitada y se basa en un ensayo con un único grupo de tratamiento. Por el contrario, dados estos resultados, no hay ninguna razón para suponer que los pacientes de 60 años o mayores no se beneficien de midostaurina. Sin embargo, existe una laguna de evidencia con respecto a la eficacia de midostaurina en pacientes mayores y la magnitud de los resultados en esta población sigue siendo desconocida.
Otro aspecto relacionado con la aplicabilidad de los resultados es la variación en los regímenes estándar de quimioterapia de inducción y consolidación utilizados en los diferentes países y regiones. Las terapias más comunes para la LMA comprenden una combinación de una antraciclina e infusión continua de citarabina y / o TPH, dependiendo del grupo de riesgo. Varias antraciclinas a diferentes dosis son recomendadas en toda Europa (p. ej., idarrubicina). La mitoxantrona también se puede usar en lugar de daunorubicina. Midostaurina se ha estudiado en combinación con la inducción estándar de daunorubicina y citarabina y la quimioterapia de consolidación con citarabina en dosis altas, y con pacientes en respuesta completa seguida de monoterapia con midostaurina. No existe evidencia del efecto de midostaurina en combinación con otras alternativas de inducción y consolidación, excepto aquellas usadas en el ensayo RATIFY. Además, la indicación de midostaurina está restringida a esquemas de inducción y de consolidación específicos.
Conclusiones
En base a los resultados de este informe de evaluación, se considera que midostaurina en combinación con la quimioterapia de inducción y consolidación estándar es más eficaz que la quimioterapia de inducción y de consolidación estándar sola. Existe más incertidumbre sobre el beneficio de midostaurina como terapia de mantenimiento debido a que en los ensayos evaluados, el número de pacientes que reciben terapia de continuación es reducido.
Basándose en la comparación indirecta, se puede indicar que no existe evidencia suficiente para determinar si el tratamiento con midostaurina fue más beneficioso en términos de SG que las dosis elevadas de daunorubicina (90 mg/m2) utilizadas durante la inducción. Esta comparación presenta numerosas limitaciones.
Los pacientes mayores de 60 años aún no han sido estudiados en un ECA y la magnitud del efecto de midostaurina en la SG es desconocido en esta población de mayor edad. No obstante, el factor limitante para el uso de midostaurina es la tolerancia de los pacientes para la quimioterapia intensiva, en lugar de su edad.
El perfil de seguridad del tratamiento con midostaurina en combinación con quimioterapia de inducción y consolidación convencional se considera comparable a la quimioterapia de inducción y consolidación estándar. Sin embargo, la dermatitis exfoliativa grado 3-4 y las infecciones relacionadas con el dispositivo (catéter) se produjeron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron midostaurina. Además, se ha observado prolongación del intervalo QT corregido en pacientes que reciben midostaurina. Las muertes durante el tratamiento y en los 30 días posteriores a su finalización ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes mayores de 60 años en comparación con los pacientes de menor edad.
Se necesita investigar los efectos de midostaurina en la población de mayor edad. Además, debe estudiarse la calidad de vida relacionada con la salud y la calidad de vida específica de la enfermedad, ya que actualmente no existe evidencia disponible.
Introduction
This is the assessment of the relative effectiveness of midostaurin in combination with standard daunorubicin and cytarabine induction and high-dose cytarabine consolidation chemotherapy for patients in complete response, followed by midostaurin monotherapy for adult patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (AML) who are FLT3 mutation positive. Relevant alternative therapies had been established based on European guidelines and recommendations.
Methods
The objective in the clinical effectiveness and safety domains of this assessment was to identify studies related to the beneficial and harmful effects of midostaurin and its relevant comparators for the treatment of adult patients with newly diagnosed AML who are fit for intensive chemotherapy. The manufacturer provided a systematic literature review of the evidence, which was critically assessed by authors of this assessment. The following electronic databases were included in the marketing-authorisation holder (MAH) literature search: Embase, via the Embase.com platform; the Cochrane Library database Central Register of Controlled Trials; Medline and Medline InProcess and electronic publications ahead of print via PubMed; and clinicaltrials.gov, WHO (International Clinical Trials Registry Platform metaregistry) and European (EU Clinical Trials Register) registries. Hand-searches included conference proceedings for the American Society of Hematology 2016 and European Hematology Association 2016/17 (searched for abstracts and e-posters) and reference lists of included publications.
The final search of databases was performed on 7th June 2017 and final congress searches were performed on 26th June 2017. The search protocol was included as part of the submission. Overall, the authors considered that the reporting of the search followed the requirements of the EUnetHTA guidelines and reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMAP) statement. The search was conducted approximately 2 months before the start of the assessment, and was considered to be up to date.
In total, three studies (RATIFY, IIT (AMLSG 16-10 / CPKC412DE02T) and UK NCRI AML17 trials) were included in the assessment. Risk of bias assessment was conducted at both the study and outcome level for RCTs by the authors of this assessment. GRADE was used to assess the quality of evidence by authors.
Data and results for RATIFY and IIT studies were included in the MAH submission file. According to MAH, these data were presented in the submission file as in the CSR. Results for the UK NCRI AML17 trial were extracted from the publications by the authors. Direct comparisons were represented as in the MAH submission file. Indirect comparison of midostaurin with standard induction (“7+3 regimen) and consolidation therapy versus induction (“10+3 regimen) and consolidation chemotherapy with high-dose daunorubicin (90 mg/m2/day) during induction was performed by the authors using the Bucher method according to the EUnetHTA guideline. In the AML17 randomisation scheme, FLT3 patients had a second course with daunorubicin 50 mg/m2/day plus cytarabine +/- lestaurtinib and one or two further courses of high dose cytarabine.
Results
Description of technology and comparators
Midostaurin is a new orally administrated multi-target receptor tyrosine kinase inhibitor [B0001]. It was designated as an orphan medicinal product on 29th July 2004. Midostaurin received a positive CHMP opinion from the European Medicines Agency (EMA) on 20th July 2017. Marketing authorisation (EC decision) was granted for midostaurin on 18th September 2017 for the following indication: in combination with standard daunorubicin and cytarabine induction and high-dose cytarabine consolidation chemotherapy, and for patients in complete response followed by midostaurin single-agent maintenance therapy, for adults with newly diagnosed AML who are FLT3 mutation positive. Midostaurin gained regulatory approval from the US Food and Drug Administration (FDA) on 28th April 2017 and from Swissmedic on 4th May 2017 followed by Health Canada approval on 21st July 2017 and EU approval (EC decision) on 18th September 2017. While the FDA and Health Canada approvals were restricted to the induction and consolidation phase, the EMA and Swissmedic approvals included induction, consolidation and the maintenance phases. The marketing authorisation application (MAA) for midostaurin included a second indication as monotherapy for the treatment of adults with aggressive systemic mastocytosis, systemic mastocytosis with associated haematological neoplasm, or mast cell leukaemia. This indication is not relevant for this relative efficacy assessment and is not considered in the report.
Midostaurin will be available as 25-mg soft capsules. The recommended dose of midostaurin in AML is 50 mg twice daily on days 8–21 of each cycle of induction and consolidation hemotherapy, followed by 50 mg daily as a single agent for up to 12 months. Currently, there are several treatments recommended for AML, but none is specific for FLT3 mutation- positive AML. The following treatments were considered the most-relevant comparators: standard induction and consolidation chemotherapy (cytarabine in combination with daunorubicin 60 mg/m2/day during the induction phase) and induction and consolidation chemotherapy with daunorubicin 90 mg/m2/day during the induction phase, as recommended by the Norwegian guidelines.

Health problem
The health condition relevant for the present assessment is newly diagnosed FLT3 mutation positive AML. AML is a haematological malignancy characterised by abnormal growth of haematopoietic cells of myeloid lineage in the bone marrow, blood and other tissues. Overall, the 5-year survival rate for AML is 20%–30%. Younger patients have better outcomes compared with older patients. Patients with FLT3 mutation-positive AML have worse outcomes for overall survival (OS), time to relapse and disease-free survival (DFS) compared with patients without FLT3 mutation-positive disease.
AML is a rare condition, with an estimated incidence of 3.7 per 100,000 for the EU overall, and is mainly diagnosed in older patients. Approximately one-third of patients have FLT3 mutationpositive disease.
Clinical effectiveness
Available evidence
The assessment of clinical effectiveness was based on three studies: RATIFY trial, IIT-trial and
UK NCRI AML17 trial. RATIFY was a randomised phase III study of induction (daunorubicin/cytarabine) and consolidation (high-dose cytarabine) chemotherapy combined with midostaurin or placebo in treatmentnaive patients with FLT3-mutated AML. In total, 717 patients aged 18–60 years were included in the full analysis set of the trial. This was the most important study to this assessment and is the pivotal trial of midostaurin this indication.
Investigator-initiated trial (IIT trial, AMLSG 16-10 / CPKC412DE02T) is a single-arm phase II trial involving 145 patients (aged 18–70 years) receiving midostaurin with standard induction and consolidation therapy. This study provided supporting data especially on older patients (over 60-years old). These data were mainly used to characterise the treatment outcomes in an older population.
The UK NCRI AML17 trial compared standard chemotherapy with daunorubicin 60 mg/m2 to highdose daunorubicin. The trial was terminated prematurely due to a significantly higher 60-day mortality rate observed in the 90 mg/m2 vs 60 mg/m2 daunorubicin group in the overall study popula tion, not restricted to patients with FLT3 mutation. However, there was a significant interaction in the effect by FLT3 mutation. The results of the post-hoc exploratory subgroup analysis considering FLT3 positive patients (n=200, median follow-up of 28 months) of this study were applied only to the indirect comparisons related to OS.
Overall survival
In the RATIFY trial, the risk of death was reduced by 23% during the follow-up for the midostaurin versus placebo groups (HR 0.77 [95% CI 0.63–0.95]; p=0.0078). The proportion of patients alive in the midostaurin and placebo treatment arms were:
• 1 year – 76% (95% CI: 0.72–0.81) versus 68% (95% CI: 0.62–0.72)
• 5 years – 51% (95% CI: 0.45–0.56) versus 43% (95% CI: 0.38–0.49)
Similar to the OS results, results for OS censored at SCT showed a reduced risk of death for patients treated with midostaurin over placebo (HR 0.75 [95% CI: 0.54–1.03]; p=0.0373).
In the single-arm IIT trial, the proportion of younger patients (≤60 years) alive was 53.7% at the 2-year follow up. The proportion of older patients (>60 years) was 45.2%. The median survival was 28.5 months and 15.5 months, respectively.
A difference in OS effect was observed for men versus women in a prespecified subgroup analysis (HR=0.53 [95% CI: 0.39–0.72] for men and HR=1.01 [95% CI: 0.76–1.34] for women). This heterogeneity was not observed in other efficacy endpoints. No other relevant heterogeneity in the OS effect was observed in the subgroup analyses, including SCT status (undergoing SCT or not undergoing SCT) and NPM1 status (mutated or wild type).
Indirect results comparing daunorubicin 90 mg/m2 in the first induction cycle ("10 + 3" regimen) followed by a second course and consolidation versus midostaurin plus standard induction ("7 + 3" regimen) and consolidation, showed no difference between the treatments in terms of OS (HR=0.84 [95% CI: 0.54–1.31]). However, several serious limitations apply to this indirect comparison.
Disease progression, treatment response and relapse rate
Event-free survival (EFS) was improved by 27% compared with standard induction and consolidation chemotherapy (HR=0.73, 95% CI: 0.61–0.87, p=0.0001). EFS results censored at SCT were consistent with this result (HR=0.76, 95% CI: 0.63–0.92, p=0.0019). The effect of midostaurin on EFS was homogeneous across the subgroups. In the IIT trial, median EFS was 13.8 months in patients aged ≤60 years and 9.3 months in patients over 60 years of age.
Disease-free survival (DFS) from first complete remission (CR) was improved by 34% compared with standard induction and consolidation chemotherapy (HR= 0.66, 95% CI: 0.52–0.85, p=0.0006) and DFS censored at SCT improved by 28% compared with standard induction and consolidation chemotherapy (HR=0.72, 95% CI: 0.54–0.97, p=0.0150). Overall, the CR rate was higher in the midostaurin group than in standard induction and consolidation chemotherapy (65% versus 58%, p=0.027, one sided). In the IIT trial, a slightly higher proportion of patients in CR was observed in patients ≤60 years of age than in patients over 60 years of age (77% vs. 67%).
Comparison of the cumulative incidence of relapse (CIR) between the two treatment groups showed that midostaurin reduced the risk of relapse compared with standard induction and consolidation chemotherapy (HR 0.676 [95% CI: 0.52–0.89]; p=0.0023). Censoring for SCT reduced the difference between the treatment groups (HR 0.761 (0.561–1.031); p=0.0387).
Generic and disease-specific quality of life.
There were no results available on the effect of midostaurin on the generic health-related quality of life or disease-specific quality of life. Quality-of-life aspects have not been investigated in the studies completed to date.
Safety
All patients in the RATIFY trial experienced at least one adverse effect (AE) of any grade regardless of relation with the study drug. All patients in the placebo group and all except one patient in the midostaurin group experienced grade 3–4 AEs. Approximately 50% of the patients in both groups experienced a serious AE (SAE) and approximately 75% of patients in both groups reported at least one grade 3–4 AE considered to be related to treatment. Most AEs were reported during the induction and consolidation phases and were less frequently reported during the continuation phase. There were 36 deaths-on-treatment (i.e., within 30 days of the last treatment; 15 and 21 in the midostaurin and placebo arms, respectively).
The most-frequent treatment-related grade 3–4 AEs were thrombocytopaenia, neutropaenia, anaemia and febrile neutropaenia. The events leading to discontinuation in more than one patient were dermatitis exfoliative, increased ALT, increased AST, decreased neutrophil count and renal failure in the midostaurin group, and febrile neutropaenia and decreased neutrophil count and decrease platelet count in the placebo group. Overall, 23 (6.7%) patients in the midostaurin group and 17 (5.1%) patients in the placebo group discontinued therapy because of grade 3–4 AEs.
Based on the safety results from the IIT trial, the treatment-related AEs and their severity were similar in patients aged ≤60 years and those aged >60 years. The incidence of SAEs and discontinuation because of AEs were higher in older patients. Deaths occurred at a higher frequency in patients aged >60 years.
Grade 3–4 AEs occurring more frequently in the midostaurin group than in the placebo group were exfoliative dermatitis and device-related infections. Furthermore, an increased frequency of QTc prolongation has been observed in patients receiving midostaurin. A mechanistic explanation for this observation was not found.
Discussion
Scope of the assessment
The following treatments were considered the most-relevant comparators: (i) standard induction and consolidation chemotherapy (cytarabine in combination with daunorubicin 60 mg/m2/day during the induction phase); and (ii) induction and consolidation chemotherapy with daunorubicin 90 mg/m2/day during the induction phase. SCT, azacitidine and gemtuzumab ozogamicin (GO) were identified as potential treatment options (comparators) during the early scoping for this assessment. However, these comparators were excluded from the assessment because: (i) azacitidine is used in patients who are not suitable for intensive chemotherapy and, thus, this does not represent the patient group that was defined in the scope of this assessment; (ii) SCT is widely used for patients with AML who are suitable for SCT. However, because midostaurin and SCT treatments are not mutually exclusive treatment options, SCT was not included in PICO. SCT is considered for all eligible patients irrespective of the use of midostaurin; and (iii) GO was considered by the MAH as a relevant comparator because it has been prescribed in France as part of a compassionate-use program since 2014 [1].
However, it was not considered in this assessment as a relevant comparator because of its limited use in selected patients in only one member state.
Effectiveness
Midostaurin in combination with standard induction and consolidation chemotherapy improved OS in patients aged 18–60 years who were fit for chemotherapy. However, because of a plateau effect in the OS curves, the absolute OS gain was difficult to determine reliably. SCT is unlikely to significantly confound the effect of midostaurin on OS, despite the high rate of patients receiving SCT. Overall, key secondary outcomes support the conclusions based on the primary outcome (OS). No data on the health-related quality of life or disease-specific quality of life were available, which is a severe evidence gap. [D0001] Hower, according to MAH, quality of life data are being collected in the IIT and this data will become available once the study is completed. There was no relevant heterogeneity in the effect on OS observed in the subgroup analyses, except for a difference between males and females. This difference was not fully discussed in the submission file. This heterogeneity was not observed in other efficacy endpoints.
Based on the indirect comparison of midostaurin in combination with standard induction (“7 + 3 regimen”) and consolidation chemotherapy versus high-dose (90 mg/m2) daunorubicin induction (“10 + 3 regimen”) and consolidation chemotherapy, there was no evidence that midostaurin treatment was more beneficial than high-dose daunorubicin used during induction, or vice versa. However, serious limitations apply to this indirect comparison. These include limited similarity of the treatments in the reference arms, difference in the follow-up times and partly unknown characteristics of the patient population in the FLT3 positive subgroup of UK NCRI AML 17 trial. Risk of bias at study and outcome level was also observed related to UK NCRI AML 17 trial subgroup analysis. Furthermore, the high-dose daunorubicin used during induction does not represent the gold standard of treatment across Europe.
Safety
Overall, AEs were balanced between the patient groups, although rates of grade 3–4 AEs were high. However, this is a typical outcome, given the health condition of the patients in these trials.
Grade 3–4 AEs emerging more frequently in the midostaurin group than in the placebo group were exfoliative dermatitis and device-related infections. Furthermore, QTc prolongation has previously been observed in patients receiving midostaurin.
Ethical, organisational, social and legal aspects
No potential concerns were identified in terms of ethical, organisational, social or legal aspects that would be related to using midostaurin with standard induction and consolidation chemotherapy. All patients receiving midostaurin must be tested for FLT3 mutation. However, this testing is not currently implemented Europe-wide, which could impact the use of this treatment in some countries.
Applicability and quality of evidence
Overall, evidence for the OS effect of midostaurin with standard induction and consolidation chemotherapy versus standard induction and consolidation chemotherapy alone was based on only one appropriately designed and analysed RCT with a low risk of bias. The direct evidence is of high quality. However, the indirect comparison of midostaurin has several limitations and the overall quality of evidence is low. Given the design of the RATIFY trial, the disposition of patients and the complex treatment regimen overall, the effects of midostaurin during continuation therapy are difficult to assess reliably. Only a small proportion of patients received midostaurin as continuation therapy.
RCT evidence was only available for patients aged 18–60 years (45.2 years on average), which was younger than patients typically treated in clinical practice across Europe. In addition, the proportion of patients undergoing SCT in the RATIFY trial is likely to be higher than those treated in clinical practice. This might be a reflection of a younger and healthier patient population recruited in the clinical trial. There is only limited evidence from patients over 60 years of age and this is based on a single-arm trial. By contrast, given these results, there is no reason to suspect that patients aged 60 years or more would not benefit from midostaurin. Instead of age, patient’s fit for chemotherapy is more critical in terms of their eligibility for treatment. However, there is a clear evidence gap concerning the effects of midostaurin in older patients and the effect size in this population remains unknown.
Another issue related to the applicability of the results is the variation in the standard induction and consolidation chemotherapy regimens used across countries and regions. The most common therapies for AML comprise a combination of an anthracycline and continuous infusion of cytarabine and/or stem cell transplantation, depending on the risk group. Several anthracyclines at different dosages are recommended for use across Europe (e.g., idarubicin). Mitoxantrone can be also used instead of daunorubicin. Midostaurin has been studied in combination with standard daunorubicin and cytarabine induction and high-dose cytarabine consolidation chemotherapy, and with patients in complete response followed by midostaurin monotherapy. There is no evidence of the effects of midostaurin in combination with other induction and consolidation alternatives except those used in the RATIFY trial. In addition, the indication of midostaurin is restricted to specific induction and consolidation chemotherapy.
Conclusion
Based on the results of this assessment, midostaurin in combination with standard induction and consolidation chemotherapy is considered to be more effective than standard induction and consolidation chemotherapy alone. More uncertainty is related to the beneficial effects of midostaurin used in continuation therapy because of patient disposition in the trials assessed, leading to fewer patients receiving continuation therapy. Based on indirect comparison, there was insufficient evidence to determine whether midostaurin treatment was more beneficial than high-dose daunorubicin (90 mg/m2) used during induction in terms of OS. Serious limitations apply to this comparison.
Patients over 60 years of age have not yet been studied in an RCT setting and the effect size of midostaurin on OS is unknown in this older population. However, it is the suitability of patients for intensive chemotherapy, rather than their age, which is the limiting factor to midostaurin use. The safety profile of treatment with midostaurin in combination with standard induction and consolidation chemotherapy is considered to be comparable to standard induction and consolidation chemotherapy. However, grade 3–4 exfoliative dermatitis and device-related infections occurred more frequently in patients receiving midostaurin. Furthermore, QTc prolongation has been observed in patients receiving midostaurin. Deaths during the study treatment and 30-day follow-up periods occurred more frequently in patients over 60 years of age compared with those who were younger.
Further research is required on the effects of midostaurin in the older population. Health-related quality of life and disease-specific quality of life should be studied, because this evidence is currently lacking.
Midostaurina Final 15Feb (2.9 MiB, 25 downloads)