Second generation prognostic genomic tests in early breast cancer: EndoPredict® y Prosigna™.Executive summary

2015
OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA, ONCOLOGÍA MÉDICA, ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2015
+ Áreas de Conocimiento
OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA, ONCOLOGÍA MÉDICA, ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Se valora la eficacia, en términos de validez analítica y clínica, y la utilidad clínica de las pruebas genómicas EndoPredict® y Prosigna™ como pruebas pronóstico del cáncer de mama en estadios tempranos. En base a la revisión realizada, los índices EP y EPclin de EndoPredict® y el índice ROR de Prosigna™ son factores pronóstico independientes que añaden información pronóstico a los índices clínico-patológicos, en mujeres pre y postmenopáusicas ER-positivo, HER2-negativo (el índice ROR sólo en postmenopáusicas HR-positivo) con y sin afectación ganglionar. No se dispone de evidencia sobre su utilidad clínica.
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

El cáncer de mama es el cáncer de mayor prevalencia en la población femenina. Con el fin de proporcionar a las pacientes de cáncer de mama una atención más personalizada y adaptada a cada situación, se han desarrollado índices pronósticos que permitan establecer las expectativas sobre la evolución de la enfermedad, y que ayuden a decidir la mejor terapia y atención sanitaria disponible. Las primeras pruebas genómicas pronóstico desarrolladas, Oncotype DX® y MammaPrint®, se basaron en la expresión diferencial, en células sanas y tumorales, de un determinado número de genes. Actualmente, ya están disponibles una segunda generación de pruebas genómicas, entre las que se encuentran EndoPredict® y Prosigna™. Estas pruebas combinan los resultados de expresión génica con parámetros clínico-patológicos, con el objetivo de mejorar la estimación del riesgo de recaída de los pacientes.

OBJETIVO

Valorar la eficacia (en términos de validez analítica y clínica) y la utilidad clínica de las pruebas genómicas EndoPredict® y Prosigna™ como pruebas pronóstico del cáncer de mama en estadios tempranos, frente a los índices pronósticos convencionales de carácter clínico-patológico.

METODOLOGÍA

Se ha llevado a cabo una revisión sistemática de la literatura, para la que se ha realizado una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos biomédicas referenciales de ámbito internacional hasta octubre de 2014. Asimismo, se han consultado las principales Agencias y Unidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias tanto a nivel nacional como internacional. Se ha realizado una lectura crítica de los artículos seleccionados, con el fin de identificar los problemas metodológicos que pudieran influir en su validez, así como una síntesis cualitativa de los resultados.

RESULTADOS

La búsqueda bibliográfica ha permitido identificar 10 referencias de EndoPredict® y 6 referencias de Prosigna™, con información relevante sobre su validez analítica y clínica. Todos los estudios incluídos eran de carácter retrospectivo.

EndoPredict®
Los cuatro estudios localizados sobre validez analítica analizaron la reproducibilidad de la misma. El estudio principal de validación analítica, ha establecido las condiciones de experimentación de la RT-PCR y su reproducibilidad. Se observó una buena correlación entre los valores locales de cada uno de los 7 laboratorios con el de referencia, en un rango coeficiente de correlación de Pearson entre 0,987 y 0,999. Todas las muestras fueron clasificadas correctamente en su grupo de riesgo con una concordancia del 100% y un índice de Kappa de 1.

Los estudios que han valorado la validez clínica de EndoPredict® han mostrado que:
• Los índices EP y EPclin clasificaban los pacientes en grupos de alto y bajo riesgo de recurrencia a distancia, y que existían diferencias significativas entre ellos a 5 y 10 años tanto en mujeres pre y post menopáusicas con o sin afectación ganglionar.
• EndoPredict® parecía clasificar mejor el riesgo de recurrencia que los índices Guía alemana S3 del 2008, NCCN del 2007 y St Gallen del 2011.

Solo un estudio ha valorado el impacto de la prueba en la decisión terapéutica, mostrando que la prueba modificaba la decisión terapéutica en el 37,7 % de los pacientes y reducía el número de pacientes tratados con quimioterapia. No se ha localizado evidencia sobre la utilidad clínica de la prueba.

Prosigna™
La información disponible sobre validez analítica de la prueba procede de un único estudio, Nielsen et al., 2014. En cuanto a la precisión de la prueba, se comprobó que tenía una desviación típica inferior a 1 unidad de ROR (escala de 0—100) y que más del 60 % de la variabilidad observada era intrínseca al ensayo. El análisis de fiabilidad de la prueba mostró que el factor de mayor impacto en la varianza de los resultados fue la “sección de tejido” (> 90 % de la varianza). La concordancia, en cuanto al subtipo molecular y al grupo de riesgo, entre los tres laboratorios fue ≥ 90 %. La comparación de la expresión génica de las réplicas de tejido en cada laboratorio, mostró una alta correlación con un coeficiente de Pearson de 0,98 (IC95 % 0,98—0,98).
La información sobre la validez clínica de la prueba mostró una relación directamente proporcional entre el valor del ROR y el riesgo de recurrencia a distancia, encontrándose una interpretación distinta del índice para pacientes con y sin afectación ganglionar. En los casos con ganglios negativos un riesgo de recurrencia del 10% era pronosticado por un ROR de 42 mientras que este mismo riesgo en pacientes con ganglios positivos es pronosticado por un ROR de 25. El índice ROR ha mostrado que incrementa la información pronostica aportada por los índices clínico-patológicos a 5 y > 10 años. La clasificación de subtipos establecida por el índice ROR mostró que a 10 y 15 años la supervivencia libre de recurrencia a distancia del subtipo luminal A era mayor que la del subtipo luminal B.
No se ha localizado evidencia sobre el impacto de la prueba en la decisión terapéutica ni sobre su utilidad clínica.

CONCLUSIONES

• Las pruebas genómicas EndoPredict® y Prosigna™ han presentado validez analítica en cuanto a precisión y reproducibilidad entre laboratorios.
• Los índices EP y EPclin de EndoPredict® son factores pronóstico independientes que añaden información pronóstico a los índices clínico-patológicos, en mujeres pre y postmenopáusicas ER-positivo, HER2-negativo con y sin afectación ganglionar, a 10 años de seguimiento. La prueba presenta una buena capacidad discriminatoria entre los dos grupos de riesgo que establece: alto y bajo.
• El índice ROR de Prosigna™ es un factor pronóstico independiente que añade información pronóstico a los índices clínico-patológicos, en mujeres postmenopáusicas HR-positivo con y sin afectación ganglionar a 10 años de seguimiento. Muestra una buena capacidad discriminatoria entre los tres grupos de riesgo que establece: bajo, intermedio y alto.
• La realización de la prueba EndoPredict® parece tener impacto en la decisión terapéutica, reduciendo el número de pacientes tratados con quimioterapia adyuvante.
• No se dispone de evidencia sobre la utilidad clínica de ninguna de las dos pruebas
BACKGROUND AND JUSTIFICATION
Breast cancer is the most prevalent cancer in the female population. In order to provide a more personalized care to breast cancer patients, prognostic indices have been developed to establish expectations about the evolution of the disease and to decide the best therapy and care healthcare available. First prognostic genomic tests, MammaPrint® and Oncotype DX®, were based on the differential gene expression in normal and tumor cells. Currently, a second generation of genomic tests is available, EndoPredict® and Prosigna™, which combine gene expression with clinicopathological parameters in order to improve the estimation of relapse risk of the patients.

OBJECTIVE
To assess the efficacy (analytical and clinical validation) and clinical utility of Prosigna ™ and EndoPredict® as prognostic tests in early breast cancer.

METHODOLOGY
A systematic review of the literature was carried out. A literature search was run in the main biomedical data bases until October 2014. In addition, the main national and international agencies and units of Health Technology Assessment were consulted. A critical reading of selected studies was carried out to estimate the quality of their evidence and a qualitative synthesis of the data was performed.

RESULT
Literature search has identified 10 references of EndoPredict® and 6 of Prosigna ™ with relevant information about analytical and clinical validity. All studies were retrospective.

EndoPredict®
Four studies on analytical validation have analyzed the test reproducibility and reliability. The main study has provided the RT-PCR performance conditions and its reproducibility in molecular laboratories. Correlation between the reference EP score and the EP scores of seven participating laboratories was very high, with Pearson coefficients from 0.987 to 0.999. All samples were classified in the right group of risk, showed a concordance of 100% and a Kappa index of 1.0.

Studies about EndoPredict® clinical validation have showed:
• EP and EPclin scores stratified the patients into high-risk and low-risk group of distant recurrence and these risk groups showed statistically significant differences at 5 and 10 year in pre and postmenopausal node-positive or node-negative ER+, HER2-breast cancer patients.
• EndoPredict® scores seemed to improve the patient risk stratification from German S3-2008, NCCN 2007 and St Gallen 2011 guidelines.

Information about impact on clinical decision making is provided for one study. EndoPredict® assay changed the therapy decisions in 37.7% of patients and showed a reduction in the chemotherapy recommendation. No evidence about clinical utility has been found.

Prosigna™
Analytical validation is provided by Nielsen et al., 2014 study. Precision analysis showed total standard deviation of assay was inferior at 1 ROR unit on a 0 –100 scale and more than 60 % of assay variability was due to within-run variance. About reproducibility, the tissue section was the most important source of variation (> 90 % of total variance). For comparison, molecular subtype and risk group, concordance between testing sites was ≥ 90 % and the comparison of gene expression of issue replicates between all sites had a Pearson coefficient of 0.98 (CI95% 0.98 – 0.98).
Information on clinical validation showed a relationship between the ROR score and the distant recurrence risk in postmenopausal women with HR-positive, node-negative, node-positive early breast cancer at 10 years. Patients in the ROR high-risk group had higher risk of distant recurrence than patients in the ROR intermediate-risk group and similarly, patients in the ROR intermediate-risk group had higher risk of distant recurrence than patients in the ROR low-risk group.
The ROR score showed a different interpretation for node-negative patients and node-positive patients; for negative lymph a recurrence risk of 10% was predicted for a ROR value of 42 while this same risk in patients with positive nodes is predicted for a ROR value of 25.
ROR score added significant prognostic information to clinicopathological factors on distant recurrence at 5 and 10 years. In addition, Luminal A (ROR molecular subtypes) showed a distant recurrence-free survival significant higher than Luminal B, at 10 and 15 years.
No evidence, about impact on therapeutic decision making and clinical utility of assay, has been found.

CONCLUSIONS

• EndoPredict® and Prosigna ™ have showed analytical validity, measured as precision and reproducibility of assay.
• EndoPredict® EP and EPclin scores are independent prognosis factors. These scores provided additional prognostic information on distant recurrence to the clinicopathological factors in pre and postmenopausal women with ER-positive, HER2-negative, node-negative early breast cancer at 10 years. The assay showed a good discrimination capacity between the low and high distant recurrence groups.
• Prosigna ™ ROR score is an independent prognosis factor and adds prognostic information on distant recurrence to the clinicopathological factors in postmenopausal women with HR-positive, node-negative, node-positive early breast cancer at 10 years. The assay showed a good discrimination capacity between the three distant recurrence groups: low, intermediate and high.
• EndoPredict® seemed to have an impact on therapeutic decision making, reducing chemotherapy.
• The clinical utility of both assays, and so their potential benefits in breast cancer remain unclear.
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