Radiosurgery and stereotactic body radiation therapy. Efficacy, safety and efficiency in primary lung cancer and pulmonary oligometastases.

2012
ONCOLOGÍA MÉDICA, ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2012
+ Áreas de Conocimiento
ONCOLOGÍA MÉDICA, ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Con el objetivo de evaluar la eficacia, seguridad y eficiencia de la radiocirugía y la radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio I y en pacientes con oligometástasis pulmonares, se realizó una revisión sistemática de la literatura existente. Los autores concluyeron que en ambos grupos de pacientes, debido al limitado nivel de evidencia de los estudios comparativos localizados, no se pueden extraer conclusiones sólidas acerca de la eficacia y seguridad de SBRT en el tratamiento de estos pacientes. En el caso de pacientes con CPNM estadio I, la SBRT puede considerarse como eficiente en términos de coste-utilidad frente a ablación por radiofrecuencia, radioterapia convencional y radioterapia de protones y también, en términos de costes, respecto a la radioterapia convencional fraccionada.
Introducción
La radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) es una técnica de radioterapia externa que, a través de un sistema de coordenadas tridimensionales independientes del paciente, permite una precisa localización de la lesión. La radioterapia se administra en forma de haces de radiación altamente conformados y convergentes sobre la lesión que hacen posible la administración de dosis muy altas de radioterapia sin incrementar la irradiación de los órganos o estructuras sanas adyacentes. El procedimiento se denomina radiocirugía estereotáxica si se administra una única fracción de radioterapia, y si se utiliza más de una fracción la técnica se denomina radioterapia estereotáxica.
Actualmente la SBRT se orienta hacia el tratamiento de tumores primarios en estadio temprano (cáncer de pulmón, cáncer de próstata y carcinoma renal) o enfermedad tumoral oligometastásica (metástasis pulmonares, hepáticas, espinales y paraespinales), utilizando pocas fracciones de radiación con el objetivo de inducir altas tasas de control local sin incrementar la toxicidad y acortando de forma importante el tiempo global de tratamiento.

Objetivos
Evaluar la eficacia y seguridad de la radiocirugía y la radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio I y en pacientes con oligometástasis pulmonares.
Analizar la evidencia sobre aspectos de eficiencia económica del uso de SBRT en pacientes con CPNM en estadio I y en pacientes con oligometástasis pulmonares.

Metodología
Para responder a los objetivos de eficacia, seguridad y eficiencia se realizaron búsquedas exhaustivas de la literatura publicada en las principales bases de datos referenciales MEDLINE, EMBASE, INAHTA, Cochrane Library y CRD (Centre for Reviews and Dissemination). Los criterios de selección de la revisión sistemática de eficacia y seguridad fueron estudios realizados en pacientes con CPNM estadio I o pacientes con oligometástasis pulmonares, sometidos a radioterapia estereotáxica corporal en una o varias fracciones, en comparación con cirugía u otro tipo de radioterapia, o en ausencia de comparador, en los que se evaluó la eficacia (supervivencia y tasa de control local), calidad de vida y toxicidad derivada del tratamiento. Los diseños de los estudios a incluir fueron informes de evaluación de tecnologías sanitarias, metanálisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados (ECAs), estudios de intervención no aleatorizados y estudios observacionales.
Los criterios de selección de la revisión de eficiencia se adaptaron en cuanto al tipo de estudio a incluir (evaluaciones económicas completas de tipo análisis de minimización de costes, análisis coste-efectividad, análisis coste-utilidad, análisis coste-beneficio, análisis de costes y análisis de impacto presupuestario) y los resultados medidos (costes, coste por año de vida ganado, coste por año de vida ajustado por calidad, balance coste-beneficio y medidas de impacto presupuestario).

Resultados
En la revisión sistemática de eficacia y seguridad de pacientes con CPNM estadio I se incluyeron 18 documentos y en la evaluación de pacientes con oligometástasis pulmonares, 8 documentos.
Para los pacientes con CPNM estadio I se localizó una revisión sistemá- tica con metaanálisis (Zhang et al.) que evaluó la eficacia y seguridad de SBRT en este tipo de pacientes. Posteriormente, y para su actualización, se localizaron 16 estudios observacionales adicionales. Los estudios incluidos fueron; un estudio de intervención no aleatorizado, cinco estudios de casos controles y 10 estudios de series de casos. También se incluyó un metanálisis comparativo de estudios observacionales de SBRT, radioterapia convencional y de radioterapia de partículas (de protones y de iones de carbono) (Grutters et al.).
Los estudios incluidos en la revisión sistemática con metanálisis (Zhang et al.) fueron estudios de intervención no aleatorizados y estudios observacionales. La dosis equivalente biológica (BED10) calculada para cada uno de los estudios alcanzó valores entre 51 y 196 Gy. Los valores de eficacia calculados en el metanálisis fueron los siguientes: tasa de supervivencia global (SG) al año: 83 %, tasa de SG a los tres años: 56 % y tasa de SG a los cinco años: 36 %. Las tasas calculadas de control local (CL) fueron: 95%, 88 % y 76 % para uno, tres y cinco años, respectivamente. La tasa de eventos adversos (EA) graves estimada para el total de los estudios fue 7,6 %.
En los 16 estudios observacionales localizados posteriormente en la actualización de la revisión sistemática, los intervalos de los valores de eficacia y seguridad descritos fueron consistentes y contenían los valores obtenidos en la revisión sistemática inicial. Las reacciones adversas de grado 3 y superiores fueron principalmente neumonitis, disnea, dolor torácico y fractura costal. Se describieron tres muertes relacionadas con el tratamiento. En los estudios de casos controles en los que se realizó la comparación de pacientes no operables, tratados con SBRT vs. radioterapia convencional se estimaron diferencias significativas en la supervivencia a favor del grupo tratado con SBRT, con valores de supervivencia global: 72% SBRT vs. 48% radioterapia convencional, y 71% SBRT vs. 42% radioterapia convencional, a dos y tres años, respectivamente. En los dos estudios de casos y controles apareados que evaluaron pacientes no operables tratados con SBRT vs. pacientes sometidos a cirugía (lobectomía y/o resección en cuña) no se estimaron diferencias significativas en la supervivencia global (al año y a los tres años) entre ambas técnicas.
Por otro lado, en el metanálisis de estudios observacionales de SBRT, radioterapia convencional y de radioterapia de partículas (de protones y de iones de carbono) (Grutters et al.) se estimaron diferencias significativas entre SBRT y radioterapia convencional, a favor de SBRT, en la SG y la supervivencia específica del cáncer (SEC) (tasas de SG: 70% vs. 53% y 42% vs. 19%, a los dos y cinco años y tasas de SEC: 83% vs. 67% y 63% vs. 43%, a los dos y cinco años, respectivamente). No se estimaron diferencias significativas entre SBRT y radioterapia basada en partículas.
Para los pacientes con oligometástasis pulmonares se localizó una revisión sistemática (Siva et al.) que evaluó la eficacia y seguridad de SBRT en este tipo de pacientes. Posteriormente, y para su actualización, se localizaron siete estudios adicionales. Los siete estudios incluidos fueron observacionales, todos ellos con diseño retrospectivo (series de casos).
En la revisión sistemática localizada (Siva et al.) se incluyeron estudios observacionales, sin grupo control, en los que se empleó una única dosis de radiación (radiocirugía) o más de una dosis (SBRT). En los estudios de radiocirugía incluidos, la BED10 media ponderada fue de 87,1 Gy. Se notificaron tres eventos adversos de grado 3 (neumonitis). En los estudios incluidos de SBRT, la BED10 al isocentro descrita se situó entre 77 y 183 Gy. Hubo una necrosis de esófago grado 5. La tasa media ponderada de eventos adversos de grado 3 y superiores fue de 2,6%. Para ambos tipos de estudios se obtuvieron valores medios ponderados para las variables tasa de CL y tasa de SG a los dos años, siendo similares entre los dos tipos de estudios y encontrándose entorno al 78 y 51%, respectivamente.
En los siete estudios observacionales localizados para la actualización de la revisión sistemática, los intervalos de los valores de eficacia y seguridad descritos eran consistentes y contenían los valores obtenidos en la revisión sistemática inicial. Las reacciones adversas de grado 3 y superiores fueron principalmente casos de neumonitis. Se describió una muerte por neumonitis.
En la revisión sistemática de eficiencia económica se incluyeron cuatro documentos (un análisis de coste efectividad, dos análisis de coste utilidad y un análisis de costes), todos referidos a pacientes con CPNM en estadio I. El análisis de coste efectividad comparó SBRT frente a cirugía, los análisis de coste utilidad se realizaron comparando SBRT frente a radioterapia convencional fraccionada y ablación por radiofrecuencia, uno de ellos, y el otro comparó SBRT frente a terapia de partículas (iones de carbono y protones) y radioterapia convencional. El análisis de costes comparó SBRT frente a radioterapia convencional fraccionada. El análisis de coste efectividad indicó que SBRT presentó menor coste frente a la cirugía aunque con menor número de años de vida ganados (AVG) (razón coste eficacia incremental ó RCEI de 7.753 dólares por AVG para la cirugía frente a la SBRT). Los resultados, en términos incrementales, estuvieron entre 9.806 y 19.264 dólares por año de vida ajustado por calidad (AVAC) para SBRT, al comparar con ablación por radiofrecuencia y radioterapia convencional fraccionada, respectivamente. En el otro análisis de coste utilidad, SBRT presentó dominación (menor coste y mejor resultado en salud) frente a la radioterapia convencional y frente a la terapia de protones. Asimismo, SBRT presentó menor coste frente a terapia de iones de carbono aunque con menor número de AVAC (RCEI de 67.257€ por AVAC para la terapia de iones de carbono frente a SBRT).
El análisis de costes indicó ahorro con el uso de SBRT frente a la radioterapia convencional fraccionada y mejores resultados en salud pero no estimó medidas de asociación de coste por resultado.

Conclusiones
Pacientes con CPNM estadio I tratados con SBRT
• Hasta la fecha no se han localizado ECAs publicados que evalúen el tratamiento con SBRT con respecto a otras alternativas terapéuticas (cirugía, radioterapia convencional o de partículas).
• El nivel de evidencia científica sobre resultados de tratamiento con SBRT es moderado si bien la producción científica es cuantiosa. Los estudios localizados son de intervención no aleatorizados y observacionales.
• En los estudios localizados existe elevada heterogeneidad: variabilidad en los esquemas de fraccionamiento empleados, en la población tratada y por lo tanto en los resultados de eficacia descritos.
• Las reacciones adversas graves descritas son principalmente neumonitis, disnea, dolor torácico y fractura costal.
• En los estudios observacionales con grupo comparativo localizados, para pacientes principalmente no operables (estudios de series de casos y metanálisis de estudios observacionales), se estima una mejora en la supervivencia global para los pacientes tratados con SBRT con respecto a los tratados con radioterapia conformada tridimensional mientras que no se estiman diferencias en la supervivencia global entre los pacientes tratados con SBRT y los sometidos a cirugía y entre SBRT y radioterapia de partículas.
• Debido al limitado nivel de evidencia de los estudios comparativos localizados no se pueden extraer conclusiones sólidas acerca de la eficacia y seguridad de SBRT en el tratamiento de estos pacientes.
• Son necesarios, por tanto, estudios de alta calidad metodológica que comparen de forma directa pacientes con CPNM estadio I tratados con SBRT con respecto a otras alternativas terapéuticas.
• Se han localizado cuatro ECAs en desarrollo que podrían proporcionar comparaciones adecuadas para pacientes tratados con SBRT y con cirugía (estudio ROSEL, estudio STARS y otro estudio en fase III) o entre pacientes tratados con SBRT y con radioterapia convencional (estudio CHISEL).
• La bibliografía localizada sobre aspectos de eficiencia económica en pacientes con CPNM estadio I tratados con SBRT es escasa y se basa en estudios comparativos de eficacia de bajo nivel de evidencia, si bien puede concluirse que la revisada señala el tratamiento con SBRT como eficiente en términos de coste-utilidad (dos estudios) frente a ablación por radiofrecuencia, radioterapia convencional y radioterapia de protones y también, en términos de costes, respecto a la radioterapia convencional fraccionada (un estudio). Por otra parte, en el estudio de coste-efectividad localizado la cirugía resulta eficiente frente a SBRT, bajo las consideraciones realizadas en cuanto a metodología y transferibilidad (las cuales han de ser confirmadas mediante datos obtenidos a partir de ECAs).
Pacientes con oligometástasis pulmonares tratados con SBRT
• Hasta la fecha no se han localizado ECAs que evalúen el tratamiento de SBRT con respecto a otras alternativas terapéuticas (cirugía, o radioterapia convencional).
• El nivel de evidencia científica sobre resultados de tratamiento con SBRT es moderado. Todos los estudios localizados son observacionales, sin grupo control.
• En los estudios observacionales hay alta heterogeneidad: variabilidad en los esquemas de fraccionamiento empleado, en la población tratada y así pues en los resultados de eficacia obtenidos.
• Las reacciones adversas graves descritas son principalmente episodios de neumonitis.
• No se pueden extraer conclusiones sólidas acerca de la eficacia y seguridad de SBRT en el tratamiento de estos pacientes.
• Son necesarios, por tanto, estudios de alta calidad metodológica que comparen de forma directa pacientes con oligometástasis pulmonares tratados con SBRT con respecto a otras alternativas terapéuticas.
• No se han localizado estudios sobre aspectos económicos ni evaluaciones económicas completas que evalúen el tratamiento de SBRT con respecto a otras alternativas terapéuticas para pacientes con oligometástasis pulmonares.
Introduction
Stereotactic body radiation therapy (SBRT) is an external radiation modality that uses a system of three dimensional references independent of the patient to achieve a precise location of the lesion. Stereotactic radiotherapy generates highly conformal, precisely focused radiation beams to administer very high doses of radiation without increasing the radiation to healthy surrounding organs or structures. When the procedure is carried out in one treatment session, the procedure is termed stereotactic radiosurgery, and when it is administered in several fractions, the radiation modality is termed stereotactic radiotherapy.
Stereotactic body radiation therapy is basically administered for nonmetastatic primary cancer in early stages (lung, prostate and renal cancer) and oligometastases (lung, liver, spinal and paraspinal metastases), using hypofractionated scheme, achieving high rates of local control while minimizing treatment toxicity and shorting the global time of treatment.

Objectives
Evaluate the efficacy, safety and efficiency of radiosurgery and stereotactic body radiotherapy in stage I non small cell lung cancer (NSCLC) patients and in the treatment of pulmonary oligometastases.

Methodology
To accomplish evidence-based response to efficacy and safety and efficiency objectives, an exhaustive search of the published literature in referencial data sources was performed. Studies regarding patients with stage I NSCLC or pulmonary oligometastases, treated with radiosurgery or SBRT were included in the assessment. The overall survival, local control rate, quality of life and toxicity were assessed. Design studies included were health technolgy assessment reports, metanalysis, systematic reviews, randomized clinical trials, non randomised controlled trial and observational studies.
The selection criteria of the studies in the efficiency assessment were economic evaluations of cost minimization, cost effectiveness, cost utility, cost benefit and budget impact analysis. Costs, incremental cost effectiveness ratios (ICER) in terms of life years gained (LYG) and quality adjusted life years (QALY) and budgetary impact were assessed.

Results
Eighteen documents were included in the systematic review of efficacy and safety of stage I NSCLC patients. Eight documents were included in the systematic review of pulmonary oligometastases.
A systematic review with metanalysis (Zhang et al.) was included in the assement of stage I NSCLC patients. To update this review, 16 additional observational studies were assessed: one non randomised controlled trial, five case control studies and ten observational studies. A comparative metanalysis that pooled SBRT, conventional radiotherapy and particle (proton and carbon ion) therapy observational studies was also included (Grutters et al.).
The systematic review and metanalysis carried by Zhang et al. included non randomised controlled trial and observational studies. The calculated biologically equivalent dose (BED10) for each study ranged between 51 and 196 Gy. The pooled estimate overall survival rate was 83%, 56% and 36 for one, three and five years, respectively. The pooled estimate local control rate was 95%, 88% and 76% for one, three and five years, respectively. The global rate of serious adverse events was 7.6 %.
In the 16 additional observational studies, the values obtained for local control rates and overall survival rates were consistent with those described in the systematic review and metanalysis carried by Zhang et al. Main serious adverse events were pneumonitis, dyspnea, chest pain and rib fracture episodes. Three deaths related to treatment were described. In case control studies that assessed inoperable patients treated with SBRT vs. convencional radiotherapy, statistically significant differences were observed in the group treated with SBRT. Estimated values for overall survival rates were: 72% SBRT vs. 48% convencional radiotherapy and 71% SBRT vs. 42% convencional radiotherapy, for two and three years, respectively. In case control studies that assessed inoperable patients treated with SBRT vs. surgery (lobectomy or wedge resection) no differences in overall survival were observed between both treatments.
In the comparative metanalysis carried by Grutters et al. corrected pooled estimated for two and five years overall survival and disease specific survival were statistically significantly higher than those values for conventional radiotherapy (overall survival:70% vs. 53% and 42% vs. 19% for two and five years, respectively) (disease specific survival:83% vs. 67% and 63% vs. 43% for two and five years, respectively). No significant differences were observed between SBRT and particle therapy.
A systematic review (Siva et al.) was included in the assement of pulmonary oligometastases. Also, to update this review, seven additional observational studies were assessed, all of them were retrospective studies.
The systematic review carried by Siva et al. included observational studies. Both single fraction stereotactic radiosurgery and hypofractionated radiotherapy studies were considered. In the radiosurgery series the mean weighted BED10 was 87.1 Gy. Three serious adverse events (grade 3 pneumonitis) were reported. In the hypofractionated radiotherapy series BED10 at isocenter ranged between 77 and 183 Gy. There was a grade 5 esophageal necrosis reported in one patient. The weighted rate of grade 3 or greater adverse events was 2.6 %. For both series of studies similar weighted rates for two year local control and overall survival were obtained: 78 and 51%, respectively.
In the seven additional observational studies, the values obtained for local control rates and overall survival rates were consistent with those described in the systematic review carried by Siva et al. Grade 3 or greater adverse events were mainly pneumonitis episodes. There was documented a grade 5 pneumonitis.
Four documents were included in the systematic review of the efficiency of SBRT in the treatment of stage I NSCLC patients (one cost effectiveness analysis, two cost utility analyses and one cost analysis). The relative cost effectiveness analysis compared SBRT and surgical intervention. The cost utility analyses were used to compare SBRT vs. convencional radiotherapy and radiofrequency ablation and also comparing SBRT vs. particle and convencional radiotherapy. The cost analysis compared SBRT and conventional radiotherapy.
The cost effectiveness analysis showed that SBRT was less expensive than surgery but this resulted in an ICER of $7,753 per life years gained for surgery compared to SBRT. The incremental cost effectiveness ratios per QALY ranged from $9,806 to $19,264 for SBRT compared to radiofrequency ablation and compared to conventional radiotherapy, respectively. In the other cost utility analysis SBRT dominated (it achieved both cost and better health benefits) protons and conventional radiotherapy. Carbon ion therapy yielded the most QALYs per patient. SBRT was less expensive but this resulted in an ICER of €67,257 per QUALY gained for carbon ions compared to SBRT. The cost analysis indicated that SBRT was significantly less expensive than convencional radiotherapy but there were no association values for cost outcomes.

Conclusions
SBRT to treat Stage I NSCLC patients
• No randomised controlled trials that assess SBRT compared to other therapeutic alternatives (surgery, conventional or particle radiotherapy) have been found.
• The levels of evidence for studies of treatment with SBRT are low although the scientific production is high. The studies that were found are non randomised controlled studies and observational studies.
• Studies show high heterogeinity. There is variability in the fractionation schemes, patients treated and consequently in the efficacy and safety results.
• Main serious adverse events described are pneumonitis, dyspnea, chest pain and rib fracture episodes.
• There has been estimated an improvement in overall survival in inoperable patients treated with SBRT vs. conventional radiotherapy (outcomes assessed in case control studies and comparative metanalysis). No differences have been estimated in overall survival between patients treated with SBRT and surgery, and patients treated with SBRT and particle therapy.
• No solid conclusions of the efficacy and safety of SBRT can be drawn owed to low level of evidence of the comparative studies found.
• High methodological quality studies are needed to asses directly stage I NSCLC patients treated with SBRT vs. other therapeutic alternatives.
• There are four randomised controlled trials ongoing. These studies will asses properly SBRT vs. surgery (ROSEL study, STAR study and other phase III study) and SBRT vs. conventional radiotherapy (CHISEL study).
• The bibliography about efficiency results for stage I NSCLC patients is scarce and the comparative studies are low level evidenced. It can be concluded that results point out that SBRT treatment is efficient compared to radiofrequency ablation, conventional radiotherapy and protons radiotherapy in terms of cost utility (two studies) and that SBRT is efficiente compared to conventional radiotherapy in terms of cost (one study). On the other hand, in the cost effectiveness analysis surgery appears to meet the standards for cost effectiveness compared to SBRT, under many methodology considerations (this results should be confirmed in a randomized controlled trial).
SBRT to treat pulmonary oligometastasis
• No randomised controlled trials that assess SBRT compared to other therapeutic strategies (surgery or conventional radiotherapy) have been found.
• The levels of evidence for studies of treatment with SBRT are low. The studies that were found are observational studies without control group.
• Studies show high heterogeinity. There is variability in the fractionation schemes, patients treated and consequently in the efficacy and safety results.
• Main serious adverse events described are pneumonitis episodes.
• No solid conclusions of the efficacy and safety of SBRT can be drawn owed to low level of evidence of the studies found.
• High methodological quality studies are needed to asses directly pulmonary oligometastases treated with SBRT vs. other therapeutic alternatives.
• No efficiency studies that assess SBRT compared to other therapeutic alternatives in patients with pulmonary metastases have been found.
AETSA 2011 6 SBRT (1.3 MiB, 82 downloads)