Ranizumab and bevacizumab for the treatment of diabetic macular oedema.

2014
FARMACIA HOSPITALARIA, OFTALMOLOGÍA
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2014
+ Áreas de Conocimiento
FARMACIA HOSPITALARIA, OFTALMOLOGÍA
+ Tipo Tecnología
MEDICAMENTO
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Objetivos
Evaluar la eficacia comparada de ranibizumab vs. bevacizumab intravítreos en pacientes con edema macular diabético.
Evaluar la seguridad comparada de ranibizumab vs. bevacizumab intravítreos en pacientes con edema macular diabético.
Evaluar la eficiencia de ranibizumab y bevacizumab intravítreos en el tratamiento de pacientes con edema macular diabético.
Introducción.
El edema macular diabético (EMD) es la principal causa de ceguera en la población diabética. Se define como un engrosamiento focal o difuso, con o sin exudados duros, localizado dentro de un diámetro papilar respecto a la fóvea. Está relacionado con la gravedad de la retinopatía que presenta el paciente.
Ranibizumab es un fragmento de anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) humano. Está autorizado por la Agencia europea del medicamento (EMA) para el tratamiento de la afectación visual debida a edema macular diabético. Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular A. El uso de bevacizumab en edema macular diabético se considera off-label (fuera de indicación).

Objetivos
Evaluar la eficacia comparada de ranibizumab vs. bevacizumab intravítreos en pacientes con edema macular diabético.
Evaluar la seguridad comparada de ranibizumab vs. bevacizumab intravítreos en pacientes con edema macular diabético.
Evaluar la eficiencia de ranibizumab y bevacizumab intravítreos en el tratamiento de pacientes con edema macular diabético.

Metodología
Se constituyó un grupo multidisciplinar de trabajo para la realización del informe de evaluación.
Para responder a los objetivos de eficacia, seguridad y eficiencia se realizaron búsquedas exhaustivas de la literatura publicada en las principales bases de datos referenciales.

Los criterios de selección de la revisión sistemática de eficacia y seguridad fueron estudios realizados en pacientes con EMD de cualquier tipo, tratados con ranibizumab o bevacizumab intravítreos en los que se evaluó la calidad de vida, la eficacia (agudeza visual, grosor de la zona central de la retina) y la seguridad del tratamiento, al menos tras seis meses de seguimiento. Los diseños a incluir fueron informes de evaluación de tecnologías sanitarias, metaanálisis, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Adicionalmente, para la evaluación de la seguridad también se consideraron estudios de intervención no controlados y estudios observacionales con un tamaño muestral superior a 50 ojos y duración del seguimiento al menos de seis meses.
Los criterios de selección de los estudios de la revisión sistemática de eficiencia fueron estudios e informes de evaluación que incluyeran evaluaciones económicas, análisis de costes o análisis de impacto presupuestario de ranibizumab o bevacizumab en el tratamiento del EMD.

La calidad de la evidencia se evaluó siguiendo la metodología propuesta por la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) para revisiones sistemáticas, metanálisis y ensayos clínicos aleatorizados. Para las evaluaciones económicas se empleó la escala específica propuesta por el Critical Appraisal Skills Programme, adaptado a España (CASPe) para evaluaciones económicas.
Tanto la selección, como la lectura crítica, extracción de datos y síntesis cualitativa de los estudios de eficacia, seguridad y eficiencia se realizó por un metodólogo.
También se realizó una evaluación económica propia basada en los resultados de eficacia y seguridad del informe y aplicados al SSPA. Se llevó a cabo un análisis de minimización de costes al considerar que los dos fármacos presentan similar eficacia y seguridad en el tratamiento del EMD, así como una estimación del impacto económico de dichos tratamientos en el SSPA.

Resultados
Resultados de la revisión sistemática de eficacia y seguridad
En la revisión sistemática de eficacia y seguridad se incluyeron un total de siete documentos que evaluaron la eficacia y seguridad del tratamiento con ranibizumab o bevacizumab en pacientes con EMD. Estos documentos fueron: tres revisiones sistemáticas con metanálisis de ECA y comparaciones indirectas entre ambos fármacos [informe realizado por la Cochrane Collaboration (Virgili et al., 2013), informe realizado por el Institute for clinical and economic review -ICER- (Ollendorf et al., 2012) que también incluía estudios observacionales para evaluación de la seguridad y el estudio de Ford et al. (2012)]. En la actualización de las revisiones sistemáticas seleccionadas, se incluyeron: dos ECA [ECA comparativo ranibizumab vs. bevacizumab (Nepomuceno et al., 2013) y ECA BOLT de bevacizumab con seguimiento de 24 meses (Rajendram et al., 2012)] y dos estudios observacionales para la evaluación de la seguridad de bevacizumab (Yuksel et al., 2013) y Arevalo (et al., 2013).
El ECA de Nepomuceno et al., (2013) fue el primer ECA finalizado y publicado que evaluaba directamente la comparación de ranibizumab vs. bevacizumab en pacientes para el tratamiento del EMD. Para el análisis de los resultados se incluyeron 45 pacientes (60 ojos: 28 ojos grupo ranibizumab y 32 ojos grupo bevacizumab) para la evaluación de la eficacia. Quince pacientes con EMD bilateral recibieron en un ojo ranibizumab y bevacizumab en el contralateral. En relación al cambio medio en agudeza visual, los valores máximos de mejora media de BCVA ocurrieron en las semanas 44 y 48 para el grupo bevacizumab (-0,23 ± 0,02 logMAR) (11 letras, 2,5 líneas ETDRS) y para el grupo ranibizumab (-0,29 ± 0,04 logMAR) (15 letras, 3 líneas ETDRS). No se observó diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos de tratamiento. Tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos bevacizumab y ranibizumab a ningún tiempo de evaluación del estudio para las variables ganancia y pérdida de ≥ dos y ≥ tres líneas de agudeza visual. La reducción máxima (media) del CMT ocurrió a la semana 44 en el grupo ranibizumab y a la semana 48 en el grupo bevacizumab. No se observó diferencia estadísticamente significativa en la reducción media del CMT entre grupos para ninguna visita de seguimiento. En relación a la seguridad del tratamiento, no se observaron cambios significativos en la presión intraocular media, con respecto al valor basal, en ningún grupo de tratamiento. En el grupo de bevacizumab, un paciente experimentó progresión a cataratas clínicamente significativa. Otro paciente desarrolló hemorragia vítrea transitoria tras desprendimiento vítreo posterior agudo. En el grupo de ranibizumab dos pacientes desarrollaron endoftalmitis (ambos tratados unilateralmente). Otro paciente experimentó hipertensión arterial. En un paciente empeoró de forma transitoria la función renal (ojo izquierdo tratado con bevacizumab y ojo derecho tratado con ranibizumab). Ningún paciente sufrió infarto de miocardio, ictus o sangrado gastrointestinalEn las comparaciones indirectas realizadas en el informe de la Cochrane Collaboration se seleccionaron los ECA con resultados de seguimiento de seis a 12 meses. El tratamiento estadístico de los datos se realizó mediante modelos de regresión logísticos de efectos aleatorios (xtmelogit en software Stata 12.0). Se incluyeron seis ECA que evaluaron ranibizumab y bevacizumab en el tratamiento del EMD. Los ECA que evaluaron ranibizumab eran: READ2 (Nguyen et al., 2009 y 2010), RESTORE, DRCRnet (Elman et al., 2010 y 2011) y RESOLVE. Los ECA que evaluaron bevacizumab eran: ECA de Soheilian et al. (publicaciones de 2007, 2009 y 2012) y BOLT (Michaelides et al., 2010). En base a las comparaciones indirectas realizadas no se encontró evidencia de superioridad o equivalencia de ranibizumab vs. bevacizumab en relación a la ganancia de ≥ dos líneas (OR: 1,15, IC 95 %:0,50 a 2,63, p = 0,742) o de ≥ tres líneas (OR: 1,19, IC 95 %:0,59 a 2,52, p = 0,653). En relación a los eventos adversos oculares, la tasa de endoftalmitis y la tasa de desprendimiento de retina en los ECA de ranibizumab estuvieron entre 0 y 2 %. No se observó ningún caso de endoftalmitis ni de desprendimiento de retina en los ECA de bevacizumab. Para ranibizumab, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado con anti-VEGF y grupo control, tras uno y dos años de seguimiento para los eventos tromboembólicos arteriales, excepto en el ECA DRCRnet, resultados a favor del grupo ranibizumab. Para bevacizumab, en el ECA BOLT, no se observan diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de tratamiento. Para ranibizumab, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado con anti-VEGF y grupo control, tras uno y dos años de seguimiento para mortalidad global, excepto en los ECAs RISE-RIDE, resultados a favor del grupo control. En los ECA bevacizumab se indicaron 3 muertes, en los grupos control de los ECA de Soehilian y Ahmadieh.
En el informe de evaluación de tecnologías sanitarias realizado por el Institute for clinical and economic review (ICER) se seleccionaron los ECA con resultados de seguimiento de seis a 24 meses. El tratamiento estadístico de los datos se realizó mediante las comparaciones indirectas por pares con el programa de CADTH para comparaciones indirectas (según el método de Bucher et al.). Los estudios incluidos fueron: Dos ECA que evaluaban bevacizumab vs. fotocoagulación con láser [BOLT (Michaelides et al., 2010) y Soheilian et al., (2009)], un ECA que evaluó ranibizumab vs. fotocoagulación con láser [ECA RESTORE (Mitchell et al., 2011)], un ECA evaluó ranibizumab asociado a fotocoagulación con láser temprano o láser en diferido vs. fotocoagulación con láser [ECA DRCRnet (Elman et al., 2010)] y los ECA que evaluaron ranibizumab vs. terapia simulada [ECA RISE-RIDE (Nguyen et al., 2012) y ECA RESOLVE (Massin et al., 2010)]. A través de las comparaciones indirectas no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ranibizumab y bevacizumab en cuanto a la ganancia de ≥ 10 letras (RR: 0,71, IC 95 %: 0,34 a 1,46) ni en cuanto al cambio en agudeza visual (letras ETDRS) (diferencia de medias: -4,32 IC 95 %: -9,13 a 0,49). Adicionalmente, en la evaluación de la seguridad, se incluyeron cinco estudios observacionales que evaluaron la seguridad de bevacizumab en pacientes tratados para EMD. No se describió ningún caso de endoftalmitis para ninguno de los grupos tratados con bevacizumab. Se observó un caso de ictus, y un único caso de infarto de miocardio en la cohorte retrospectiva de Arevalo, 2009, pacientes con seguimiento de 24 meses. No se indicó ningún resultado relativo a mortalidad en ninguno de los estudios observacionales.
En las comparaciones realizadas por Ford et al., 2012 se seleccionaron los ECA con resultados de seguimiento de seis a 12 meses. Se empleó la estadística bayesiana (software WinBUGS método de simulación Monte Carlo de cadenas Markov). Los estudios incluidos fueron: Dos ECA que evaluaban bevacizumab vs. fotocoagulación con láser [BOLT (Michaelides et al., 2010) y Soheilian et al., (2009)], dos ECA evaluaron ranibizumab vs. fotocoagulación con láser [ECA RESTORE (Mitchell et al., 2011) y ECA READ2 (Nguyen et al., 2010)] y un ECA evaluó ranibizumab vs. fotocoagulación con láser temprano o láser en diferido vs. fotocoagulación con láser; ECA DRCRnet (Elman et al., 2010, 2011). La proporción de pacientes con ganancia ≥ dos líneas de agudeza visual era comparable para bevacizumab y ranibizumab (OR: 0,95, IC 95 %: 0,23 a 4,32). Tampoco se observaron diferencias significativas entre ambos fármacos para la variable cambio medio en la agudeza visual logMAR (diferencia de medias: -0,08, IC 95 %: -0,19 a 0,04), ni para la variable reducción del grosor macular central (diferencia de medias: -6,9, IC 95 %: -88,5 a 65,4).
Resultados de la revisión sistemática de eficiencia
En la revisión sistemática de eficiencia se incluyeron un total de siete documentos que evaluaron la eficiencia del tratamiento con ranibizumab o bevacizumab en pacientes con EMD.
En primer lugar se localizó una revisión sistemática de estudios de evaluación económica de los fármacos anti-VEGF en pacientes con edema macular diabético publicada por la Cochrane Collaboration (Virgili et al., 2013). También se incluyó una revisión del informe emitido por el NICE (NICE 2013) así como dos evaluaciones más realizadas por Organismos de Evaluación [Common Drug Review (CDR) y Scottish Medicines Consortiom (SMC)]. Por último, se localizaron dos estudios originales adicionales, un análisis de coste-utilidad de varias intervenciones utilizadas en el tratamiento del EMD, entre las que incluía el tratamiento con ranibizumab y bevacizumab (Stein et al., 2013), y un estudio de coste-efectividad (Smiddy, 2012) de las terapias utilizadas en el tratamiento del EMD (incluido el tratamiento con ranibizumab y bevacizumab).
En la revisión sistemática de la Cochrane Collaboration se incluyó el informe emitido por el NICE (2011) que estableció que ranibizumab no era un tratamiento eficiente en comparación al láser y el trabajo de Mitchell et al., (2012) en el que se elaboró un análisis de coste-utilidad del tratamiento de ranibizumab monoterapia o combinado con láser versus láser monoterapia y se concluyó que ranibizumab monoterapia era un tratamiento eficiente en el tratamiento del EMD en comparación al láser, con un umbral de 30.000 £.
El informe revisado del NICE (2013), concluyó recomendando el uso de ranibizumab para el tratamiento del EMD solo si el ojo tenía un grosor macular central de la retina de 400 µm o más en el inicio del tratamiento o que la industria proporcionase ranibizumab con el descuento acordado (como se revisó en 2012). El SMC también recomendó el uso de ranibizumab en pacientes con una agudeza visual de ≤ 75 letras. La Agencia Canadiense (CDR) en vista a los resultados de eficacia y eficiencia ofrecidos por la empresa farmacéutica, aconsejó el uso del fármaco ranibizumab en las siguientes condiciones: EMD clínicamente significativo, Hb A1c de menos del 11 % y nueve viales como máximo por paciente.
El artículo de Stein et al., (2013) fue el único estudio localizado que llevó a cabo una evaluación económica de elevada calidad metodológica que incluyó el fármaco bevacizumab como tratamiento del EMD. Los autores concluyeron que, asumiendo que bevacizumab y ranibizumab tenían una eficacia y un perfil de seguridad similar en el tratamiento del EMD, bevacizumab intravítreo obtuvo los mejores resultados de coste-efectividad en comparación con el resto de tratamientos incluidos en el análisis, por lo que recomendaron el uso de bevacizumab como tratamiento de primera línea en el tratamiento del EMD.
Por último, el trabajo de Smiddy (2012) estableció que, en vista a los resultados de eficacia obtenidos de los diferentes ECA sobre ambos fármacos, que parecían indicar similar eficacia de ambos, recomendaban el uso de bevacizumab por ser un fármaco menos costoso.

Evaluación económica basada en la revisión sistemática de eficacia y seguridad del presente informe y aplicada al SSPA
En vista a las conclusiones arrojadas en la primera parte de este informe, se ha realizado una descripción de los costes de las diferentes alternativas (ranibizumab y bevacizumab), así como una estimación del impacto económico de dichos tratamientos en el SSPA en un período de un año de duración. Se han considerado únicamente los costes farmacológicos de las dos opciones. Independientemente de los supuestos realizados en el modelo en cuanto a la forma de utilizar la presentación comercial de ranibizumab y el número de inyecciones anuales necesarias para cada tratamiento, bevacizumab es la opción más económica, con una diferencia con respecto a ranibizumab que puede oscilar entre 1.800 y 8.000 € anuales por paciente.
El análisis de impacto presupuestario ha estado condicionado por la escasez de datos relativos al porcentaje de pacientes susceptibles de ser tratados con anti-VEGF (pacientes con afectación central y disminución de la agudeza visual). Considerando que estos datos pueden estar en torno al 1-3 % de la población diabética, la población de estudio ha oscilado en un rango de 10.000 a 30.000 pacientes andaluces con EMD. Independientemente de los supuestos establecidos, la sustitución de ranibizumab por bevacizumab supondría un importante ahorro en el SSPA desde 18 a 170 millones de euros anuales si se considera que la totalidad de pacientes susceptibles de tratamiento cambiasen de fármaco y de 9 a 80 millones de euros si se considera que solo el 50 % sustituye un fármaco por otro.

Conclusiones
De eficacia y seguridad
Evaluación directa de la eficacia y seguridad comparada de ranibizumab vs. bevacizumab:

Se ha evaluado de forma directa la eficacia de ranibizumab vs. bevacizumab en un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de calidad media. Para el seguimiento final de un año, no se observan diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos de tratamiento en relación a la mejora de la agudeza visual (cambio en logMAR y ganancia de ≥ 2 y ≥ 3 líneas) ni en relación a la reducción del grosor macular central.

En relación a la seguridad, no se observan cambios significativos en la presión intraocular media (con respecto al valor basal) en ninguno de los grupos de tratamiento. Ningún paciente sufre infarto de miocardio, ictus o sangrado intestinal.

Se continúan desarrollando ECA comparativos head to head ranibizumab vs. bevacizumab que aportarán evidencia adicional directa de la eficacia y seguridad comparada entre ambos fármacos.

Evaluación indirecta de la eficacia y seguridad comparadas de ranibizumab vs. bevacizumab:

Los resultados obtenidos a partir de las comparaciones indirectas ajustadas realizadas indican que no se observan diferencias estadísticamente significativas en la eficacia de ranibizumab y bevacizumab en relación a la mejora de la agudeza visual (cambio en logMAR y ganancia de ≥ 2 y ≥ 3 líneas) ni en relación a la reducción del grosor macular central (resultados tras seguimiento entre seis y 24 meses).

El perfil de seguridad de ranibizumab vs. bevacizumab contiene elementos de incertidumbre. La valoración de los eventos adversos en los ECA de ambos fármacos y estudios observacionales de bevacizumab, indican incidencia baja y similar para ranibizumab y bevacizumab en relación a eventos adversos oculares (endoftalmitis ydesprendimiento de retina) y no oculares (eventos tromboembólicos y mortalidad) en el primer y segundo año de seguimiento.
La información sobre las notificaciones de reacciones adversas (RAM) asociadas a ranibizumab y a bevacizumab (para administración intraocular) registradas en FEDRA tiene un valor limitado debido al escaso número de notificaciones registradas. No existen diferencias significativas entre ambos fármacos en cuanto a la gravedad de las RAM, la proporción de notificaciones de las principales RAM oculares (endoftalmitis, desprendimiento de retina, cataratas, glaucoma, ceguera) y de las principales RAM cardiovasculares (cardiopatía isquémica y accidente vascular cerebral). Los datos disponibles son consistentes con la información encontrada sobre las variables de seguridad de los ensayos clínicos y estudios observacionales, lo que sugiere, que en las condiciones de práctica clínica ambos fármacos (en su administración intraocular), tendrían un perfil de seguridad sustancialmente similar.
De eficiencia

La evidencia relativa a la eficiencia de bevacizumab y ranibizumab en el tratamiento del EMD, aunque escasa, indica que bevacizumab es una estrategia más eficiente que ranibizumab pues a similar eficacia y seguridad, ésta reduce costes frente a ranibizumab.

El análisis de minimización de costes señala que el ahorro de costes para el SSPA de bevacizumab frente a ranibizumab puede estar situado entre 1.800 y 8.000 € anuales por paciente.

El análisis de impacto presupuestario indica que el ahorro para el SSPA de tratar a los pacientes con EMD con afectación central y pérdida de visión con bevacizumab es de, al menos, 18 millones de euros anuales
Introduction
Diabetic macular oedema (DMO) is the leading cause of blindness in the diabetic population. It is defined as a focal or diffuse retinal thickening, with or without hard exudates, located within one disc diameter of the center of the fovea. It is associated with the severity of retinopathy presented by the patient.
Ranibizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody fragment that is active against vascular endothelial growth factor (VEGF) A. It is licensed by the European Medicines Agency (EMA) as a treatment for visual impairment due to diabetic macular oedema. Bevacizumab is a recombinant humanized monoclonal antibody fragment that is active against vascular endothelial growth factor A. It has been used off-label for the management of diabetic macular oedema.

Objectives
To assess the comparative efficacy of intravitreal ranibizumab versus intravitreal bevacizumab in patients with diabetic macular oedema.

To assess the comparative safety of intravitreal ranibizumab versus intravitreal bevacizumab in patients with diabetic macular oedema.

To assess the efficiency of intravitreal ranibizumab and intravitreal bevacizumab for treatment of patients with diabetic macular oedema.

Methodology
In order to carry out the evaluation report, a multidisciplinary working group was created.
To accomplish response to efficacy, safety and efficiency objectives an exhaustive search of the published literature in referential data sources was performed.
The systematic review of efficacy and safety had the following selection criteria: studies that included patients with any DMO, treated with intravitreal ranibizumab or bevacizumab, in which quality of life, efficacy (visual acuity, central retinal thickness) and treatment safety at least after six months of follow-up were evaluated. The design of studies selected were health technology assessment reports, meta-analysis, systematic reviews and randomized controlled trials (RCTs). Uncontrolled intervention studies and observational studies with more than 50 eyes and at least 6 months of follow-up were also included to assess safety.
Selection criteria of systematic reviews of efficiency included economic evaluations or health technology assessment reports with economic data, cost-analysis or budgetary impact analysis of ranibizumab and bevacizumab as treatment of DMO.
The quality of evidence was evaluated according to the methodology proposed by the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) for systematic reviews, meta-anaysis and randomized controlled trials. Critical review of economics evaluation studies were carried out based on the Critical Appraisal Skills Programme adapted to Spain (CASPe) for economics evaluation. Selection, critical review, data extraction as well as qualitative synthesis of results of efficacy, safety, and efficiency was made by a methodologist.
Based on the results of efficacy and safety of this report it was carried out an own economic evaluation for the Andalusian Public Health System (SSPA). Considering that both drugs, ranibizumab and bevacizumab, had similar efficacy and safety as treatment of DMO, a cost-minimisation analysis were performed. A budgetary impact of these treatments in the SSPA was also estimated.

Results
Systematic review of efficacy and safety
Seven studies were included to analyze the efficacy and safety of ranibizumab or bevacizumab in patients with DMO: three systematic reviews with meta-analysis of RCTs and indirect comparisons of both drugs [Cochrane Collaboration report (Virgili et al., 2013), Institute for clinical and economic review -ICER- report (Ollendorf et al., 2012), that also included observational studies to assess safety and Ford et al., (2012) study]. The update of selected systematic reviews included: two RCTs [comparative RCT ranibizumab vs. bevacizumab (Nepomuceno et al., 2013) and RCT BOLT of bevacizumab with 24 months of follow-up (Rajendram et al., 2012)] and two observational studies to analyze the safety of bevacizumab (Yuksel et al., 2013) and (Arevalo et al., 2013).
Nepomuceno et al., (2013) was the first finished and published RCT that evaluated the direct comparation of ranibizumab vs. bevacizumab in patients for DMO treatment. It included 45 patients (60 eyes: 28 eyes ranibizumab group and 32 eyes bevacizumab group) to evaluate the efficacy of the drugs. Fifteen patients with bilateral DMO were treated with ranibizumab in one eye and with bevacizumab in the contralateral one. Regarding, the mean change in visual acuity, the maximum values of mean improvement of BCVA occurred at weeks 44 and 48 for bevacizumab group (-0.23 ± 0.02 logMAR) (11 letter, 2.5 lines ETDRS) and ranibizumab group (-0.29 ± 0.04 logMAR) (15 letter, 3 lines ETDRS). No statistically significant difference between groups was observed. None statistically significant differences in improvement or lost of ≥ two and ≥ three lines of visual acute was observed between both groups throughout the study period. The maximum reduction (mean) in the central macular thickness (CMT) occurred in week 44 in ranibizumab group and in week 48 in bevacizumab group. No statistically significant difference in CMT reduction was observed in mean between groups at any of the follow-up visits. In relation with the safety of the treatment, there was no significant change in mean intraocular pressure compared with baseline at any of the study follow-up visits in either group. In the bevacizumab group, one patient experienced clinically significant cataract progression. Another patient developed transient vitreous haemorrhage after an acute posterior vitreous detachment. In the ranibizumab group, there were two patients who developed endophthalmitis (both patients were treated unilaterally). One patient experienced increased blood pressure. One patient developed transient worsening of renal function (right eye treated with ranibizumab and the left eye treated with bevacizumab). No patient experienced myocardial infarction, stroke, or gastrointestinal bleeding throughout the study period.
From the indirect comparisons carry out in the Cochrane Collaboration report, only RCTs with more than 12 months of follow-up were selected. Data analysis was performed using random-effects logistic regression models with studies as random-effects (xtmelogit command in Stata 12.0 software). Six RCTs that evaluated ranibizumab and bevacizumab as treatment in DMO were included. The RCTs evaluating ranibizumab were: READ2 (Nguyen et al., 2009 and 2010), RESTORE, DRCRnet (Elman et al., 2010 and 2011) and RESOLVE. The RCTs evaluating bevacizumab were: Soheilian et al. (2007, 2009 and 2012 publications) and BOLT (Michaelides et al., 2010). Based on indirect comparisons performed no evidence of superiority or equivalence of ranibizumab vs. bevacizumab in relation to the gain of ≥ two lines (OR: 1.15, IC 95 %:0.50 to 2.63, p = 0.742) or ≥ three lines (OR: 1.19, IC 95 %:0.59 to 2.52, p = 0.653) was found. Regarding ocular adverse events, rate of endophthalmitis and retinal detachment in ranibizumab RCTs were between 0 and 2 %. In bevacizumab RCTs, were not found any case of endophthalmitis and retinal detachment. For ranibizumab, no statistically significant differences between the anti-VEGF-treated group and control group were observed after one and two years of follow-up for arterial thromboembolic events, except in the DRCRnet RCT, in favor of ranibizumab. For bevacizumab, in the BOLT RCT, no statistically significant differences between treatment groups were observed. For ranibizumab, no statistically significant differences were suggested for overall mortality between the anti-VEGF-treated group and control group after one and two years of follow-up, with the exception in the RISE-RIDE RCTs, with a difference of favor of the control group. In bevacizumab RCTs, three deaths were reported in the control group in Soehilian and Ahmadieh RCTs.
From the health technology assessment report conducted by the Institute for clinical and economic review (ICER) only RCTs with follow-up results from six to 24 months were selected. The statistical treatment of the data were conducted using CADTH program to calculate pairwise indirect comparisons (by Bucher et al. method). Studies included were: two RCTs comparing bevacizumab vs. laser photocoagulation [BOLT (Michaelides et al., 2010) and Soheilian et al., (2009)], an RCT that evaluated ranibizumab vs. laser photocoagulation [ECA RESTORE (Mitchell et al., 2011)], an one RCT that evaluated ranibizumab plus prompt laser therapy or deferred laser vs. laser photocoagulation [ECA DRCRnet (Elman et al., 2010)] and two RCTs that evaluated ranibizumab vs. sham therapy [ECA RISE-RIDE (Nguyen et al., 2012) and ECA RESOLVE (Massin et al., 2010)]. Results from indirect comparisons found no statistically significant differences between ranibizumab and bevacizumab in the likelihood of achieving a ≥ 10 letter gain (RR: 0.71, IC 95 %: 0.34 to 1.46), neither in the change in visual acuity (ETDRS letter) (mean differences: -4.32 IC 95 %: -9.13 to 0.49). In addition, safety results of bevacizumab were available from five observational studies in patients treated with DMO. No cases of endophthalmitis were observed in any bevacizumab group. Single cases of stroke and myocardial infarction were observed from a retrospective cohort study (Arevalo, 2009) in patients who were followed for 24 months. Data on mortality were not reported in any observational studies.
From the indirect comparisons conducted by Ford et al., (2012), only RCTs with monitoring results from 6 to 12 months were selected. An indirect comparison was performed using Bayesian statistics (WinBUGS Bayesian Markov chain Monte Carlo software). Studies included were: two RCTs comparing bevacizumab vs. laser photocoagulation [BOLT (Michaelides et al., 2010) and Soheilian et al., (2009)], two RCTs that evaluated ranibizumab vs. laser photocoagulation [ECA RESTORE (Mitchell et al., 2011) and ECA READ2 (Nguyen et al., 2010)], and one RCT that evaluated ranibizumab plus prompt laser therapy or deferred laser vs. laser photocoagulation; ECA DRCRnet (Elman et al., 2010, 2011). The proportion of patients with an improvement of ≥ two lines on visual acuity seemed comparable in both the bevacizumab and ranibizumab group (OR: 0.95, IC 95 %: 0.23 to 4.32). No significant differences between the two drugs in the mean change in visual acuity logMAR (differences of mean: -0.08, IC 95 %: -0.19 to 0.04) were observed, neither for mean change in central macular thickness (differences of mean: -6.9, IC 95 %: -88.5 to 65.4)
Systematic review of efficiency
The search for economic studies yielded seven citations which assessment the efficiency of ranibizumab or bevacizumab as treatment in DMO.
First of all, one systematic review of economic evaluations of anti-VEGF in patients with DMO, published by the Cochrane Collaboration (Virgili et al., 2013) was localized. Also, a report conducted by the NICE (NICE 2013) and two other reports carried out by Assessment Organism [Common Drug Review (CDR) and Scottish Medicines Consortiom (SMC)]. Finally, two original articles, a cost-utility analysis of various interventions for newly diagnoses DMO among which included ranibizumab and bevazizumab as treatments (Stein et al., 2013), and a cost-effectiveness analysis (Smiddy, 2012) of several treatments of DMO (including the treatment with ranibizumab and bevacizumab) were also localized.
The systematic review conducted by the Cochrane Collaboration included two studies: a NICE report (2011) that found ranibizumab was not cost-effective compared with photocoagulation and one article, Mitchell (2012), in which a cost-utility analysis of ranibizumab monotherapy or ranimizumab plus laser vs. laser monotherapy was carried out. It concluded that ranibizumab monotherapy was an efficient option in the treatment of patients with DMO in compare with laser, with a thresholf of £30,000.
The updated of NICE’s report (2013), leading to recommend ranibizumab for treatment of DMO only if the central retinal thickness is greater than 400 microns or more at the start of treatment and the manufacturer provides ranibizumab with the discount agreed in the patient access scheme (as revised in 2012). SMC also recommended the use of ranibizumab with restrictions: adults with best corrected visual acuity (BCVA) 75 Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) letters or less at baseline. The Canadian Agency (CDR) based on the results of efficacy and efficiency provided by the manufacturer recommended that ranibizumab be listed, for patients meeting all of the following criteria: clinically significant DMO; a hemoglobin A1c of less than 11 %, and drug plan coverage limited to nine vials per patient.
Stein et al., (2013) was the unique study localized that assessed an economic evaluation with a high methodological which included bevacizumab as a treatment for DMO. It concluded that, assuming a similar efficacy and safety between bevacizumab and ranibizumab, intravitreal bevacizumab had the best cost-effectiveness results in compare with the rest of alternatives studied. They recommended the use of bevacizumab as first-line therapy in the treatment of DMO.
Finally, Smiddy (2012) concluded that, in view of the efficacy results obtained from the different RCTs of both drugs, which seemed to indicate similar efficacy for both, recommended the use of bevacizumab for being a less expensive drug.
Economic evaluation based on the results of the systematic review of efficacy and safety of this report and applied to the Andalusia Health Service context
Due to the conclusion of the first part of this report, it has been assessed a description of the costs of the different alternatives (ranibizumab and bevacizumab), and it has been estimated the budget impact of this treatment in the context of the Andalusia Health Service, with a model duration of one year. It was considered pharmaceutical direct cost of both alternatives. Regardless of the different model assumptions about how to use the commercial presentation of ranibizumab, or the annual number of injections required for each treatment, bevacizumab is the cheapest option, with a difference in compare to ranibizumab in a range of € 1,800 to € 8,000 per patient and year.
The budget impact analysis has been conditioned by the lack of data regarding the percentage of patients who can be treated with anti-VEGF (patients with central retinal vein occlusion and decrease in visual acuity). Considering that these data can be around 1 – 3 % of the diabetic population, the study population has fluctuated in the range of 10,000 to 30,000 Andalusian patients with DMO. Regardless of the assumptions made, the use of bevacizumab instead of ranibizumab, would be a significant savings in the SSPA from 18 to 170 million per year, considering that all patients likely to change their drug treatment and 9 to 80 million euros considering that only 50 % substituted one drug for another.
Conclusions
Effectiveness and safety

Direct assessment of the efficacy and safety compared of ranibizumab vs. bevacizumab:

It was evaluated, through a direct comparison, the efficacy of ranibizumab vs. bevacizumab from a randomized clinical trial (RCT) with moderate quality. With a follow-up of one year, no statistically significant differences between treatment groups were observed in relation with an improvement in visual acuity (change in logMAR and gain in ≥ 2 and ≥ 3 lines) nor in the reduction of the central macular thickness.

Regarding safety, no significant changes were observed in mean intraocular pressure (relative to baseline) in either treatment group. No patients suffered myocardial infarction, stroke or intestinal bleeding.

Comparative RCTs head to head ranibizumab vs. bevacizumab to provide further direct evidence for the efficacy and safety compared between the two drugs continue to be carrying out.

Indirect evaluation of the efficacy and safety compared of ranibizumab vs. bevacizumab:

The results obtained from adjusted indirect comparisons indicate that no statistically significant differences in the efficacy of bevacizumab and ranibizumab regarding improving visual acuity (logMAR change and gain in ≥ 2 and ≥ 3 lines) or in relation to the central macular thickness reduction (monitoring results after six to 24 months) were observed.
The safety profile of ranibizumab vs. bevacizumab contains elements of uncertainty. Assessment of adverse events in RCTs of both drugs and observational studies of bevacizumab indicate similarly low incidence for ranibizumab and bevacizumab in relation to adverse events eye (endophthalmitis and retinal detachment) and non-ocular (thromboembolic events and mortality) in the first and second year of monitoring.

Information about adverse events notifications (AE) associated with ranibizumab and bevacizumab (for intraocular administration) registered in FEDRA has a limited value because of the small number of notifications. No significant differences between both drugs in terms of the severity of AE, the proportion of notifications of major ocular AE (endophthalmitis, retinal detachment, cataract, glaucoma, blindness) and major cardiovascular AE (ischemic heart disease and stroke brain). The available data are consistent with the information found on the variables of safety of clinical trials and observational studies, suggesting that under the conditions of clinical practice both drugs (intraocular administration) would have a substantially similar safety profile.
Efficiency

Scientific evidence about the efficiency of ranibizumab and bevacizumab as treatment of DMO, in spite of being lacking, shows that bevacizumab is a more efficient strategy than ranibizumab as similar efficacy and safety, it reduces costs compared to ranibizumab.

The cost-minimization analysis indicates that the cost savings for the SSPA with the use of bevacizumab instead of ranibizumab can range between €1,800 and €8,000 per year and patient.

The budget impact analysis indicates that the savings for the SSPA to treat patients with DMO with loss of central vision with bevacizumab is at least 18 millions of euros.
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