Treatment with biological drugs in adult patients with moderate to severe plaque psoriasis: relative efficacy, safety and efficiency.

2013
DERMATOLOGÍA MÉDICO-QUIRÚRGICA Y V., FARMACIA HOSPITALARIA
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2013
+ Áreas de Conocimiento
DERMATOLOGÍA MÉDICO-QUIRÚRGICA Y V., FARMACIA HOSPITALARIA
+ Tipo Tecnología
MEDICAMENTO
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Con el objetivo de evaluar la eficacia, seguridad y eficiencia de los agentes biológicos en el tratamiento de inducción y de mantenimiento de la remisión en pacientes adultos con psoriasis en placa moderada-grave, se realizó una revisión sistemática de la literatura existente. Los autores concluyeron que Infliximab puede indicarse en la fase de inducción para pacientes de mayor gravedad inicial. En mantenimiento los cuatro fármacos presentan resultados de eficacia similares. En relación al tipo de régimen se obtienen mejores resultados del régimen continuo vs el intermitente. Los agentes biológicos parecen presentar un perfil de seguridad similar y la incidencia de eventos adversos graves es baja. El agente biológico más eficiente en la fase de inducción fue adalimumab y en la fase de mantenimiento etanercept 50mg/semanales.
Objetivos
• Evaluación de la eficacia comparada de los medicamentos biológicos (infliximab, etanercept, adalimumab y ustekinumab) en el periodo de inducción en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave.
• Evaluación de la eficacia comparada de los medicamentos biológicos en el periodo de mantenimiento en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave.
• Evaluación de la eficacia comparada de los medicamentos biológicos en pacientes adultos pretratados con los mismos con psoriasis en placas de moderada a grave.
• Evaluación de la eficacia de los medicamentos biológicos administrados de forma intermitente frente a la administración de forma continua en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave.
• Evaluación de la eficacia de los medicamentos biológicos en regimen con reducción de dosis o ampliación del intervalo posológico en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave.
• Evaluación de la seguridad comparada de los medicamentos biológicos a largo plazo en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave.
• Evaluación de la eficiencia de los medicamentos biológicos en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave.

Metodología
Para responder a los objetivos, se realizó una búsqueda de la literatura publicada en las bases de datos (Centre for Reviews and Dissemination, The Cochrane Library, EMBASE, MEDLINE y Science Citation Index) que abarcó hasta febrero-julio de 2013, según la pregunta de investigación. Además, se completó con otras fuentes de información y mediante la búsqueda manual cruzada de los estudios relevantes.
La selección, la lectura crítica, extracción de datos y síntesis cualitativa de los estudios se realizó por dos evaluadores, de manera independiente, para garantizar la reproducibilidad y minimizar los sesgos.
La calidad de la evidencia de los estudios incluidos se evaluó mediante la escala pertinente en cada caso.
Para evaluar la relevancia clínica de los resultados de eficacia (en base a comparaciones indirectas no ajustadas), dado que el único ensayo clínico aleatorizado que compara directamente las terapias biológicas en esta población es el estudio ACCEPT, que compara ustekinumab y etanercept en términos PASI 75, se fijó el valor delta del 14 %. Por tanto, este valor se consideró como el límite que determina la relevancia clínica de la diferencia en eficacia.

Conclusiones
1. Eficacia en el periodo de inducción
En base a comparaciones indirectas ajustadas:
• La eficacia en el periodo de inducción, en terminos PASI 75, es superior para infliximab a la dosis de 5 mg/kg, seguido de ustekinumab 45 mg y adalimumab. El medicamento con menor eficacia es etanercept a la dosis de 25 mg bisemanales.
• En términos de variables no PASI (valoración global del clínico y calidad de vida), no existen diferencias en eficacia entre los cuatro agentes.
Respecto a la relevancia clínica de estos resultados, excluyendo infliximab que quedaría reservado para pacientes con mayor gravedad basal, se observa que no existen diferencias clínicamente relevantes en el periodo de inducción entre ustekinumab 45 mg y adalimumab; ni entre adalimumab y etanercept 50 mg/bisemanal. Mientras que existen diferencias clínicamente relevantes entre ustekinumab 45 mg y ambas dosis de etanercept y entre adalimumab y etanercept 50 mg/semanales. Estos resultados en eficacia provienen comparaciones indirectas no ajustadas.
2. Eficacia en el periodo de mantenimiento
La información disponible en el mantenimiento del tratamiento con medicamentos biológicos durante más de 24 semanas es muy escasa y heterogénea.
En adalimumab e infliximab existe una tendencia hacia la pérdida de eficacia a largo plazo (comparando la fase de inducción con la de mantenimiento), aunque dicha pérdida no se produce en la misma proporción para ambos agentes biológicos. En pacientes tratados con ustekinumab y etanercept se observa que la eficacia tiende a mantenerse a largo plazo e incluso aumenta, en el caso de etanercept, respecto a la fase de inducción.
En relación a la relevancia clínica de estos resultados, asumiendo las limitaciones derivadas del diseño de los estudios, se podría considerar que infliximab, ustekinumab 45 mg, adalimumab y etanercept 50 mg semanales presentan una eficacia similar en términos de PASI 75 en el periodo de mantenimiento, en pacientes con psoriasis en placas moderada-grave. Estos resultados de eficacia provienen de realizar comparaciones indirectas no ajustadas.
3. Eficacia en pacientes pretratados
Los resultados para la eficacia del tratamiento con agentes biológicos en pacientes pretratados son limitados y muy heterogéneos.
El tratamiento en segunda línea con biológicos presenta beneficios clínicos, sin embargo, no existe evidencia sólida que determine el orden de utilización de los mismos.
4. Eficacia en régimen continuo vs. régimen intermitente
Los períodos de interrupción de tratamiento y el número de ciclos interrupción/ retratamiento difieren entre los distintos estudios. Además, las distintas definiciones de recaída y la variabilidad de medidas de los resultados, imposibilitan la realización de una síntesis cuantitativa dentro de cada grupo de estudios para un mismo agente biológico y de comparaciones indirectas entre los distintos agentes biológicos.
Tanto los regímenes continuos como los intermitentes de tratamiento con agentes biológicos en pacientes con psoriasis son eficaces. No obstante, la eficacia es superior en el régimen continuo.
Por otra parte, la mayoría de los pacientes que discontinúan el tratamiento recuperan la respuesta tras reiniciarlo.
5. Eficacia de regímenes con reducción de dosis o ampliación del intervalo posológico
No se ha localizado evidencia que evalue la eficacia en pacientes en tratamiento con un agente biológico (infliximab, etanercept, adalimumab o ustekinumab) en monoterapia, inicialmente a las dosis autorizadas por la European Medicines Agency y con posterior reducción de dosis o ampliación del intervalo posológico en el periodo de mantenimiento, una vez que el paciente alcanza y mantiene estabilizada una respuesta terapéutica completa o submáxima (PGA 0-1, > PASI 75).
6. Seguridad
Los agentes biológicos parecen presentar un perfil de seguridad similar y la incidencia de eventos adversos graves es baja. Las terapias biológicas fueron bien toleradas en los estudios a largo plazo, y no presentaron toxicidad dosis dependiente, ni tiempo dependiente.
La tasa de exposición pacientes-año difiere entre los cuatro fármacos de forma significativa.
En base a comparaciones indirectas no ajustadas:
• Etanercept presenta mayor tasa de mortalidad, eventos adversos infecciosos y cáncer cutáneo de tipo no melanoma por 100 paciente-año, seguido de ustekinumab y adalimumab, que presentan tasas similares.
• Infliximab, pese a ser el biológico en el que el periodo de seguimiento es inferior es el que mayor tasa de eventos adversos graves infecciosos presenta.
7. Eficiencia
Para pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave, el agente biológico más eficiente en la fase de inducción fue adalimumab y el de menor eficiencia, ustekinumab 90 mg, según un estudio realizado por Abbot (laboratorio que comercializa adalimumab).
Dada la ausencia de estudios de evaluación económica en el periodo de mantenimiento, la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía realizó un análisis considerando los precios máximos autorizados, teniendo en cuenta únicamente los costes directos y asumiendo las limitaciones en el diseño de los estudios de eficacia en el periodo de mantenimiento. La estimación del coste-eficacia tras un año de tratamiento puso de manifiesto que la terapia biológica más coste-efectiva, independientemente del peso del paciente, es etanercept 50 mg/semanales seguido de adalimumab 40 mg bisemanal y posteriormente infliximab 5 mg/kg administrado cada 8 semanas. Ustekinumab (a ambas dosis, 45 y 90 mg) es el fármaco menos coste-efectivo.
Objectives ƒ
• To evaluate the relative efficacy of biological therapy (infliximab, etanercept, adalimumab and ustekinumab) in the induction phase in adult patients with moderate to severe plaque psoriasis.
• To evaluate the relative efficacy of biological therapy in the maintenance phase in adult patients with moderate to severe plaque psoriasis.
• To evaluate the relative efficacy of biological therapy in adult patients with moderate to severe plaque psoriasis with prior exposure to biological therapy.
• To evaluate the efficacy of intermittent versus continuous biological therapy in adult patients with moderate to severe plaque psoriasis.
• To evaluate the efficacy of regimens with dose reduction or interval lengthening in adult patients with moderate to severe plaque psoriasis.
• To evaluate the long-term safety profile of biological therapy in adult patients with moderate to severe plaque psoriasis.
• To evaluate the efficiency of biological therapy in adult patients with moderate to severe plaque psoriasis.

Methodology
To accomplish evidence-based response to the relative efficacy, safety and efficiency objectives, exhaustive searches were performed until February-July 2013 in referential data sources, to identify evidence within published literature in order to answer every research question. Databases consulted included the Cochrane Library, Center for Reviews and Dissemination databases, MEDLINE, EMBASE, and Science Citation Index. Besides, other information systems were consulted, such as different web pages of medicines agencies and health technology assessment agencies. The reference lists of relevant key papers and selected papers were checked.
Selection, critical reading, data extraction, and qualitative synthesis of the evaluated studies were independently undertaken by two researchers in order to ensure reproducibility and to minimize bias.
The quality of the evidence of the included studies was assessed by a relevant scale in each case.
To assess the clinical relevance of the efficacy results (based on unadjusted indirect comparisons), as the ACCEPT study is the only randomized controlled trial that directly compares two biological drugs in this population, a delta value of 14 % was set. This percentage was the expected significant treatment difference in the trial in terms of PASI 75 between ustekinumab and etanercept. Therefore, that value was regarded as the threshold for the maximum difference in clinical efficacy between two biologics.

Conclusions
1. Efficacy in the induction phase
According to bayesian mixed treatment comparisons: ƒ
• The most effective pharmaceutical in the induction phase, in terms of PASI 75, appears to be infliximab 5 mg/kg, followed by ustekinumab 45 mg, and adalimumab. Etanercept 25 mg twice weekly is the least effective biologic in patients with moderate to severe plaque psoriasis.
• In terms of non-PASI endpoints (physician’s global assessment and health-related quality of life), there are no differences in efficacy between the four biological agents based on adjusted indirect comparisons.
Regarding the clinical relevance of these results, excluding infliximab which is reserved for patients with more severe baseline characteristics, there are no clinically relevant differences in the induction phase between ustekinumab 45 mg and adalimumab, or between adalimumab and etanercept 50 mg twice weekly. While there are clinically relevant differences between ustekinumab 45 mg and both doses of etanercept, and between adalimumab and etanercept 50 mg weekly. These efficacy results came from unadjusted indirect comparisons.
2. Efficacy in the maintenance phase
The available data on long-term treatment (maintenance therapy beyond 24 weeks) with biological agents is scarce and heterogeneous.
There is a trend towards a loss of long-term efficacy (comparing induction with maintenance period) in two of the biologics, adalimumab and infliximab, although the loss of efficacy observed does not occur at the same rate for both agents. Whereas efficacy tends to maintain in the long-term treatment in patients treated with ustekinumab and etanercept, and it increases in the case of etanercept (comparing induction with maintenance phase).
Regarding the clinical relevance of these results, and assuming the current limitations of the design of the studies (lack of a comparison group for open-label extension studies), infliximab, ustekinumab 45 mg, adalimumab and etanercept 50 mg weekly could be considered similar in terms of PASI 75 in the maintenance phase in patients with moderate to severe plaque psoriasis. These efficacy results came from unadjusted indirect comparisons.
3. Efficacy in patients with prior exposure to biological therapy
The available data about the efficacy of biological agents in patient with prior exposure to them is limited and heterogeneous.
A second biological drug treatment has clinical benefits. Nevertheless, the lack of robust evidence does not allow determining their order of use.
4. Efficacy of intermittent versus continuous biological therapy
The length of the withdrawal phase of the biological therapy and the number of periods of interrupted therapy followed by retreatment differ among the selected studies. In addition, definitions of disease relapse, as well as the efficacy outcomes analyzed in the retreatment phase vary between the studies. As a result, it is impossible to realize a quantitative synthesis within each study group for the same biological agent or indirect comparisons between different biological agents, and, consequently, it is not possible to obtain robust conclusions for selecting intermittent versus continuous therapy with a biological drug.
Both continuous and intermittent treatment regimens with biologics in patients with moderate to severe plaque psoriasis are effective. Notwithstanding, efficacy with continuous therapy is superior over intermittent therapy.
Moreover, most patients who discontinue treatment recovered the response after restarting/or during the retreatment with biological therapy.
5. Efficacy of regimens with dose reduction or interval lengthening
There is no scientific evidence regarding the evaluation of efficacy in patients initially receiving biological agent (infliximab, etanercept, adalimumab or ustekinumab) monotherapy for psoriasis, at doses authorized by the European Medicines Agency, and who subsequently had a reduction of the doses or a lengthen of the interval between administrations in the maintenance phase, once the patient had reached complete or submaximal therapeutic response (PGA 0-1, PASI> 75) and had stabilized it.
6. Safety
Biological agents appear to have a similar safety profile, with a low incidence of serious adverse events in eligible psoriasis patients. Biological therapy was well tolerated in long-term treatment, and showed neither dose nor time dependent toxicity.
The rate of patient-years of exposure/follow-up differs significantly between the four drugs.
Based on unadjusted indirect comparisons:
• Etanercept has the highest mortality, infectious adverse events and non-melanoma skin cancer (non-metastatic cutaneous squamous cell or basal cell carcinoma) rates per 100 patient-years of exposure, followed by ustekinumab and adalimumab, which present similar rates.
• Infliximab presents the highest rate of serious infectious adverse events, despite being the biological agent with the shortest follow-up phase.
7. Efficiency
For patients with moderate to severe plaque psoriasis, adalimumab was the most efficient drug in the induction phase and ustekinumab 90 mg the least efficient biologic, according to a study realized by Abbot (laboratory which comercializes adalimumab).
Due to the lack of an economic evaluation in the maintenance period, an analysis was undertaken by the Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias taking into consideration the efficacy during the long-term treatment (assuming the design limitations) and considering the payer perspective (Servicio Sanitario Público Andaluz). Only the costs for the hospital of purchasing the drugs from the pharmaceutical company were considered (maximum prices of each biological drug). The estimation of cost-effectiveness after the first year of treatment showed that the most cost-effective biological therapy, independently the weight of the patient, is etanercept 50 mg weekly, followed by adalimumab 40 mg every two weeks, and then by infliximab 5 mg/kg every eight weeks. Ustekinumab (at both doses, 45 and 90 mg) is the least cost-effective agent.
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