Appropriate use of recombinant activated factor VII in nonhaemophilic patients.

2009
FARMACIA HOSPITALARIA, HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2009
+ Áreas de Conocimiento
FARMACIA HOSPITALARIA, HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA
+ Tipo Tecnología
MEDICAMENTO
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Con el objetivo de determinar el uso adecuado del factor VII activado recombinante (rFVIIa) en pacientes no hemofílicos con un sangrado severo causado por diferentes etiologías, analizar la eficacia,seguridad del fármacos y explorar el uso en la práctica clínica habitual del rFVIIa, se realizó una revisión sistemática y una encuesta a un grupo de expertos. Los autores concluyeron que no hay evidencia científica de calidad suficiente que apoye el uso indiscriminado del rFVIIa en el sangrado severo en pacientes no hemofílicos y su administración debe realizarse siempre de forma individualizada. No se ha descrito un incremento significativo en los eventos adversos trombóticos venosos relacionados con la administración del rFVIIa, pero sí existe un mayor número de eventos trombóticos arteriales. La concordancia descrita entre la opinión de los expertos y las conclusiones alcanzadas en la revisión sistemática, descartó la necesidad de realizar un panel con metodología RAND.
Introducción y Justificación
El factor VII activado recombinante (rFVIIa, NovoSeven, NovoNordisk, Denmark) fue desarrollado para el tratamiento de hemorragias en pacientes hemofílicos portadores de inhibidores contra los factores VIII y IX exógenos y en pacientes con hemofilia adquirida. Su eficacia y seguridad ha sido descrita y aceptada por la sociedad investigadora de hematólogos y la US Food and Drug Administration quienes tienen aprobado el uso de rFVIIa sólo para este tipo de pacientes.
En el área de los sangrados, que es una situación clínica variada y multifactorial, los profesionales han aceptado el uso de agentes en investigación que controlen la hemorragia. Es lo que ha sucedió en los últimos años con el factor VII activado recombinante que se está utilizando como “un agente hemostático universal” en situaciones clínicas asociadas a sangrado en pacientes no hemofílicos. La limitación más importe para su utilización ha sido su alto coste económico.
Un uso adecuado del rFVIIa podría conllevar a una mayor experiencia en su utilización por parte de los profesionales y si esto se acompaña de un descenso de su coste, en un futuro, las indicaciones para la utilización del rFVIIa podrí- an cambiar y este fármaco podría convertirse en un recurso eficaz en el tratamiento de hemorragias masivas en determinadas situaciones clínicas. De ahí el interés de esta revisión sistemática y de la consulta a los expertos.

Objetivo Principal:
Determinar el uso adecuado del rFVIIa en pacientes no hemofílicos con un sangrado severo causado por diferentes etiologías.

Objetivos adicionales
Analizar la eficacia del fármaco en términos de cese o disminución del sangrado, reducción de las necesidades transfusionales y mortalidad. Determinar la seguridad del fármaco en términos de reacciones adversas, fundamentalmente eventos trombóticos. Explorar a través de una encuesta realizada a un grupo de expertos el uso en la práctica clínica habitual del rFVIIa y evaluar su concordancia con las conclusiones alcanzadas a través de la revisión sistemática.

Material y Métodos
Se ha realizado una revisión sistemática de la literatura con una búsqueda bibliográfica enfocada a identificar revisiones sistemáticas o informes de evaluación, utilizando la palabra clave “recombiant activated factor VII or novoseven or eptacog alpha” en la Cochrane Library. Posteriormente, se han llevado a cabo búsquedas en las bases referenciales MEDLINE (incluido PRE-MEDLINE mediante PUBMED) y EMBASE (Evidence Based Medicine) con el término en texto libre.
Se estableció límite por fecha considerando el inicio en enero 1980, momento en el que empieza a utilizarse en la clínica el factor VII recombinante hasta Mayo 2007 y límite por idioma considerándose válidos los artículos escritos en inglés, español, francés, portugués e italiano. Posteriormente se realizó un cribado en las mismas bases referenciales identificando artículos de reciente publicación abarcando hasta julio 2008.
Después de eliminar los duplicados, se han seleccionado los trabajos a través de los resúmenes de los artículos que han cumplido los criterios de inclusión y se ha revisando el texto completo en caso de duda. Todas las citas han sido manualmente revisadas e incluidas si eran revisiones sistemáticas de la literatura (RSL), guías de práctica clínica (GPC), informes gubernamentales, metanálisis, y ensayos clínicos controlados (ECC). Se han examinado todas las revisiones sistemáticas y narrativas con el objetivo de identificar citas de artículos relevantes no recuperadas en la búsqueda original.
Se han utilizado los criterios de evaluación de la Critical Appraisal Skills Programme (CASP) adaptadas por CASP España (CASPe) y de la escala de Jadad como medida de calidad en términos de validez interna para los ensayos clínicos. Los criterios propuestos por el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN, 2004) se usaron para la evaluación de las GPC y el listado de comprobación elaborado por el grupo de expertos en la reunión de INAHTA 2001 para los informes de evaluación de agencias.
Para aproximarnos al conocimiento sobre el uso de diferentes especialistas del rFVIIa en la práctica clínica habitual se constituyó un grupo de expertos con experiencia en la utilización del producto y se les realizó una encuesta ad hoc evaluando las respuestas y comparando el resultado de ellas con las conclusiones alcanzadas en la revisión sistemática.

Resultados
Para la primera fase de selección de artículos se dispuso de un total de 431 trabajos (419 artículos de MEDLINE y EMBASE, 3 documentos en la Cochrane Library, 7 informes de otras Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias y 2 GPC). Se desestimaron 335 por título y resumen y se seleccionaron 96 para su lectura a texto completo que se agruparon en función de la etiología del sangrado.
Finalmente se realizó la evaluación crítica de 27 trabajos de los cuales fueron 17 revisiones sistemáticas (de ellas, 4 se acompañaron de recomendaciones de expertos) y 6 ensayos clínicos controlados, no incluidos en las RSL, que estudiaron la eficacia y la seguridad del rFVIIa como tratamiento profiláctico o tera péutico en sangrados severos secundarios a diferentes etiologías. También se incluyeron 4 artículos, todos ellos series de casos, que abordaron una situación clí- nica especial: sangrados en los que tras aplicar todos los recursos terapéuticos posibles no se conseguía su control, situaciones clínicas desesperadas denominadas por algunos autores como “Last-Dich”.
De las 17 revisiones sistemáticas, 7 trataron el sangrado de forma general, con independencia del origen de la hemorragia; 3 artículos tuvieron como objetivo de estudio el sangrado en la cirugía cardiaca, de ellos 1 aportó recomendación de expertos; 2 trabajos abordaron el sangrado como consecuencia de una cirugía mayor, uno incluía también la cirugía urológica; 2 artículos en el contexto de patología hematológica; 1 artículo en enfermedades hepáticas; 1 artículo trató la hemorragia primaria intracerebral y 1 artículo, (identificado en la actualización de la bibliografía) abordó la hemorragia severa postparto.
En general, en todos los trabajos evaluados las variables resultado analizadas fueron la reducción o cese del sangrado, las necesidades transfusionales, la dosis necesaria de rFVIIa y los posibles efectos adversos y mortalidad relacionada con el fármaco.
La calidad metodológica, en general, de las revisiones fue media y estuvo determinada por el tipo de estudios que incluyeron, siendo pocas las RSL que se fundamentaron en ECC si bien la calidad metodológica de estos ECC fue mediaalta. Los cuatro trabajos que consideraron como objetivo de estudio la situación “Last-Dich” fueron todos ellos artículos de baja calidad metodológica y con las limitaciones propias del tipo de estudio (series de casos)
La encuesta fue adecuadamente cumplimentada por todos los expertos que respondieron al 100% de los escenarios planteados. Las respuestas fueron concordantes con los hallazgos de la revisión salvo en el apartado de hemorragia cerebral aguda no traumática.

Conclusiones
No hay evidencia científica de calidad suficiente que apoye el uso indiscriminado del rFVIIa en el sangrado severo en pacientes no hemofílicos. La administración de este producto debe realizarse de forma individualizada según las necesidades de cada enfermo y el criterio de los facultativos responsables. La administración de rFVIIa para que sea efectiva precisa que algunos parámetros biológicos estén dentro del rango de la normalidad o próximos a ella (temperatura, estado ácido-base) así como, la administración de otros fármacos hemostáticos y hemoderivados que corrijan total o parcialmente la situación de coagulopatía presente en muchas de las hemorragias severas. No existe consenso sobre la relación dosis-respuesta óptima para el efecto clínico del rFVIIa. No se ha descrito un incremento significativo en los eventos adversos trombóticos venosos relacionados con la administración del rFVIIa, pero sí existe un mayor número de eventos trombóticos arteriales. La concordancia descrita entre la opinión de los exper tos y las conclusiones alcanzadas en la revisión sistemática, descartó la necesidad de realizar un panel con metodología RAND.

Recomendaciones
La administración del rFVIIa requiere una identificación del origen del sangrado, la administración previa de un tratamiento etiológico quirúrgico y/o médico, un apropiado tratamiento con hemoderivados y con otros agentes farmacológicos con efectos hemostáticos, así como, la corrección de los defectos reversibles como la hipotermia y la acidosis metabólica. Por lo tanto, parece necesario realizar protocolos de actuación diferentes según los centros, sobre la base de sus necesidades específicas, en los que sería aconsejable la existencia de un equipo de facultativos que asumieran, según unas condiciones mínimas, la necesidad o no de administrar rFVIIa de una forma individualizada. También se plantea la necesidad realizar estudios de una adecuada calidad metodológica que respondan a situaciones clínicas muy concretas.
Introduction and Justification
Recombinant activated factor VII (rFVIIa, NovoSeven, NovoNordisk, Denmark) was developed for the treatment of haemorrhages in haemophiliac patients carrying inhibitors against exogenous factors VIII and IX and in patients with acquired haemophilia. Its effectiveness and safety have been described and accepted by the Society of Haematologists and the U.S. Food and Drug Administration which have approved the use of rFVIIa only for these types of patients.
Haemorrhage is a varied and multifactorial clinical situation that is sometimes difficult to treat, which is why doctors who are confronted by it have accepted the use of haemostatic agents for some unapproved indications (off label). This is what is happening with rFVIIa, which is being used as “an universal haemostatic agent” in clinical situations with associated bleeding in non-haemophiliac patients. The most important limitation for its use has been its high economic cost.
An appropriate use of rFVIIa could lead to greater experience in its use by professionals. If this were to be accompanied by a reduction in its cost, the indications for the use of rFVIIa could change in the future, and this drug could become an effective and efficient resource in the treatment of massive haemorrhages in certain clinical situations.
This is the interest of this systematic review and the opinion of experts.

Main Objective
To determine the appropriate use of rFVIIa in non-haemophiliac patients with serious secondary bleeding caused by different aetiologies.

Additional objectives
To analyse the effectiveness of the drug in terms of interruption or control of bleeding, and the reduction of the transfusion requirements and mortality. To determine the safety of the drug in terms of adverse reactions: basically thrombotic events. To survey a group of experts on the use of rFVIIa in normal clinical practice and to evaluate the agreement of the survey with the conclusions reached through the systematic review.

Material and Methods
A systematic review of the literature was made with a reference search that was focused on identifying systematic reviews or evaluation reports, using the key words “recombinant activated factor VII OR novoseven OR eptacog alpha” in the Cochrane Library. Later, searches were carried out in MEDLINE (including PRE-MEDLINE by means of PUBMED) and EMBASE (Evidence Based Medicine) with the term in free text.
Search parameters were set for dates from the start of January 1980, when the clinical use of recombinant factor VII began, until May 2007, and for articles written in English Spanish, French, Portuguese and Italian. A later search was made in the same databases identifying more recently published articles up until July 2008.
After eliminating the duplicates, works were selected through the summaries of the articles which fulfilled the inclusion criteria, and the full text was reviewed in case of doubt. All the references were reviewed manually and included if they were systematic reviews, clinical practice guidelines, governmental reports, metanalyses, or controlled clinical trials. All the systematic and narrative reviews were examined with the objective of identifying references to relevant articles that were not recovered in the original search.
The evaluation criteria of the Critical Appraisal Skills Programme (CASP), adapted by CASP Spain (CASPe), and the Jadad scale were used as measures of quality in terms of internal validity for the clinical trials. The criteria proposed by the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN 2004) were used for the evaluation of the clinical practice guidelines and the verification listing made by the group of experts at the INAHTA 2001 meeting for the agency evaluation reports.
In order to appreciate the use of rFVIIa in normal clinical practice by different specialists, a group of experts with experience in the use of the product was constituted and surveyed in an ad hoc manner, and their responses were evaluated and compared with the conclusions reached in the systematic review.

Results
The first stage of article selection produced a total of 431 works (419 MEDLINE and EMBASE articles, 3 documents in the Cochrane Library, 7 reports of other Health Technology Evaluation Agencies and 2 clinical practice guidelines). Due to their titles or summaries 335 were rejected and 96 were selected for the reading of their complete text, which were grouped based on the aetiology of the bleeding.
Finally the critical evaluation was made of 27 works, of which 17 were systematic reviews of the literature (SRL) of which 4 were accompanied by recommendations from experts. The remaining 6 were controlled clinical trials (CCTs) not included in the systematic reviews which studied the effectiveness and the safety of rFVIIa as a prophylactic or therapeutic treatment in serious haemorrhages secondary to different aetiologies. Also, 4 case series were included which approached a special clinical situation: bleeding which could not be controlled even after applying all possible therapeutic resources; these desperate clinical situations are called Last-Ditch by some authors.
Of the 17 systematic reviews, 7 dealt with bleeding in a general manner, independently of the origin of the haemorrhage; 3 articles had bleeding in cardiac surgery as the study objective, of those, 1 carried experts’ recommendation; 2 works approached bleeding as a result of a major surgery, one also included urological surgery; 2 articles in the context of haematological pathology; 1 article on hepatic diseases; 1 article dealt with primary intracerebral haemorrhage and 1 article, identified in the update of the bibliography, approached severe postpartum haemorrhage.
In general, in all the works evaluated, the result variables analysed were the reduction or cessation of bleeding, the transfusion requirements, the necessary dose of rFVIIa and the possible adverse effects and mortality related to the drug.
The methodological quality of the reviews was average, in general, and was determined by the type of studies which included few SRL that were based on CCTs, although the methodological quality of these CCTs was average to high. The four works that considered Last-Ditch situations as study objectives were all articles of low methodological quality and with the limitations inherent to the type of study (case series).
The survey was suitably completed by all the experts who responded to 100% of the presented scenarios. The responses were concordant with the findings of the review except in the section on acute non-traumatic cerebral haemorrhage.

Conclusions
There is no scientific evidence of sufficient quality that supports the indiscriminate use of rFVIIa in severe bleeding in non-haemophiliac patients. The administration of this product must be made on a case-by-case basis according to the needs of each patient and the advice of the specialists in charge. To be effective, the administration of rFVIIa requires that some biological parameters are within, or close to, the normal range (temperature, acid-base status), together with the administration of other haemostatic and haemo-derived drugs that totally, or partially, corrects the coagulopathy present in many of the serious haemorrhages. There is no consensus on the optimal dose-response relationship on the clinical effect of rFVIIa. No significant increase in adverse venous thrombotic events related to the administration of rFVIIa has been described, but a greater number of arterial thrombotic events exist. The agreement described between the opinion of the experts and the conclusions reached in the systematic review, eliminated the need to make a panel with RAND methodology.

Recommendations:
The administration of rFVIIa requires an identification of the origin of the bleeding, the precise administration of a surgical and/or medical aetiological treatment, an appropriate treatment with haemo-derived and other pharmacologic agents with haemostatic effects, together with the correction of reversible defects such as hypothermia and metabolic acidosis. Therefore, it appears necessary to make different action protocols, according to the centres on the basis of their specific needs, in which the existence of a specialist team would be advisable. This team would decide, according to some minimum conditions, on the need to administer rFVIIa, or not, in a case-by-case manner. Also, there is the need to make studies of a suitable methodological quality that respond to very specific clinical situations.
AETSA 2007-04 FactorVII (1.1 MiB, 34 downloads)