Direct acting antivirals for the chronic hepatitis C infection. Relative assessment of efficacy and safety. Executive summary

2017
APARATO DIGESTIVO, FARMACIA HOSPITALARIA, MEDICINA INTERNA
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2017
+ Áreas de Conocimiento
APARATO DIGESTIVO, FARMACIA HOSPITALARIA, MEDICINA INTERNA
+ Tipo Tecnología
MEDICAMENTO
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
En este informe se realiza la adaptación de dos informes de evaluación de tecnologías sanitarias, uno de ellos elaborado por la European network for Health Technology Assessment (EUnetHTA) y otro realizado por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Se hace una evaluación comparada de la eficacia (respuesta viral sostenida) y la seguridad (rash, anemia y depresión) de los agentes antivirales directos comercializados hasta diciembre de 2015 mediante la realización de metanálisis en red con metodología bayesiana.
Objetivos
Evaluar la eficacia y seguridad comparada de los agentes antivirales directos libres de interferón: sofosbuvir más ribavirina, sofosbuvir más simeprevir, sofosbuvir más daclatasvir, sofosbuvir más ledipasvir, ombitasvir más paritaprevir/ritonavir ± dasabuvir (asociados o no a ribavirina) en el tratamiento de pacientes adultos naïve y previamente tratados, con hepatitis C crónica monoinfectados por los genotipos del 1 al 6 del virus de la hepatitis C.
Metodología
Inicialmente se realizó una búsqueda bibliográfica preliminar manual (4 de febrero de 2016) con el objetivo de identificar informes de evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) que pudiesen responder a la pregunta de investigación y de este modo fueran susceptibles de adaptación.
Se exploraron los sitios web de las principales agencias y organismos nacionales e internacionales de evaluación de tecnologías sanitarias (ETS). También se exploraron los buscadores de la Red Internacional de Agencias de ETS [International Network of Agencies for HTA (INAHTA)] y del Centre for Reviews and Dissemination (CRD).
Los criterios de inclusión de la búsqueda preliminar fueron los siguientes:
̶ Población: pacientes adultos con hepatitis C crónica (HCC) monoinfectados por los genotipos del 1 al 6 del VHC.
̶ Intervención: agente antiviral directo (AAD) asociado o no a ribavirina (RBV). Los regímenes de interés son aquellos autorizados en Europa durante 2014 y 2015.
̶ Comparador: agente antiviral directo asociado o no a ribavirina.
̶ Resultados: de eficacia [respuesta viral sostenida (RVS)] y seguridad (eventos adversos).
̶ Diseño: informes de ETS.
La selección de los documentos estuvo limitada por idioma (español e inglés) y, por fecha de publicación (años 2015 y 2016). En todas las búsquedas se utilizaron los siguientes términos libres: hepatitis C chronic y antiviral agents. Un evaluador realizó la selección de los informes, y llevó a cabo la evaluación de la calidad (según la escala AMSTAR), lectura crítica, extracción y análisis de los resultados.
El proceso de adaptación de informes de ETS incluyó los siguientes pasos: comprobar la relevancia de la pregunta enunciada en el informe original para la pregunta del informe a elaborar, identificar la información que es relevante y factible de ser transferible a nuestro entorno, valorar la fiabilidad de la información, identificar los problemas que pueden sucederse cuando la información extraída se transfiera a un informe de ETS local y decidir cómo solucionarlos.
Resultados
A través de la búsqueda exploratoria realizada se identificaron dos informes de ETS susceptibles de adaptación, cuyas preguntas de investigación coincidían con la planteada en nuestro informe.
Uno de ellos fue elaborado por European network for Health Technology Assessment (EUnetHTA) en el entorno europeo y publicado en diciembre de 2015: Pilot rapid assessment of pharmaceuticals using the HTA Core Model for Rapid Relative Effectiveness Assessment. Relative effectiveness of new pharmaceuticals for the treatment of chronic hepatitis C y otro fue realizado por la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), en el entorno del sistema sanitario canadiense y publicado en enero de 2016: Drugs for chronic hepatitis C infection.
Como resultado del empleo de la herramienta de adaptación se consideró que ambos informes eran susceptibles de adaptación. Se valoró que su contenido era relevante, fiable y con posibilidad de transferencia a nuestro contexto local.
Conclusiones
En relación a la Eficacia comparada, mediante la realización de metanálisis en red con metodología bayesiana, variable evaluada RVS, se indican los resultados para los principales regímenes de tratamiento evaluados:

Pacientes con infección por VHC Genotipo 1:

­ Pacientes naïve:
­ Pacientes sin cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF8+LDV8, SOF12+LDV12, DCV12+SOF12, PAR/RIT12+OMB12+DAS12±RBV12 y SIM12+SOF12.
­ Pacientes con cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF12+LDV12±RBV12, SIM12+SOF12 y PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12.
­ No se dispone de evidencia para incorporar al metanálisis el régimen DCV24+SOF24.
­ Pacientes pretratados:
­ Pacientes sin cirrosis: Se observan diferencias estadísticamente significativas entre PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12 y SOF12+LDV12 a favor del primer régimen. También se observan diferencias estadísticamente significativas entre PAR/RIT12+OMB12+DAS12±RBV12 y SIM12+SOF12 a favor del primer régimen.
­ Pacientes con cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12, SOF12+LDV12±RBV12, SOF24+LDV24 y SIM12+SOF12.
­ No se dispone de evidencia para incorporar al metanálisis el régimen DCV+SOF durante 12 o 24 semanas.
­ En relación al retratamiento de los pacientes con infección VHC Genotipo 1 tras fracaso al tratamiento previo con un régimen basado en AAD, la información disponible es limitada. SOF12+PEG RBV12, SOF+LDV±RBV durante 12 o 24 semanas y SOF24+RBV24 muestran elevadas tasas de RVS en estudios de pacientes con genotipo 1, sin y con cirrosis, que han fracasado al tratamiento previo con AAD-PEG RBV. La evidencia preliminar sugiere que el tratamiento con SOF12+LDV12 puede asociarse con altas tasas de RVS en pacientes con genotipo 1 previamente tratados sin éxito con SOF+RBV.

Para pacientes con infección VHC Genotipos 2 a 4 los datos disponibles son limitados.
Pacientes con infección por VHC Genotipo 2:

­ Pacientes naïve:
­ Para el global de los pacientes no se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF12+RBV12 y SOF12+ PEG RBV12.
­ Pacientes pretratados:
­ Pacientes sin cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF12+ PEG RBV12 y SOF12+RBV12.
­ Pacientes con cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF16+RBV16 y SOF12+RBV12.
Pacientes con infección por VHC Genotipo 3:

­ Pacientes naïve:
­ Pacientes sin cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF24+RBV24 y DCV12+SOF12.
­ Pacientes con cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF12+PEG RBV12 y SOF24+RBV24.
­ No se dispone de evidencia para incorporar al metanálisis los regímenes SOF12+PEG RBV12 y DCV24+SOF24±RBV24.
­ Pacientes pretratados:
­ Pacientes sin cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF24+RBV24 y DCV12+SOF12.
­ Pacientes con cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF12+PEG RBV12 y SOF24+RBV24.
­ No se dispone de evidencia para incorporar al metanálisis el régimen DCV24+SOF24±RBV24.
Pacientes con infección por VHC Genotipo 4:

­ Pacientes naïve:
­ Pacientes sin cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF24+RBV24, SOF12+RVB12 y PAR/RIT12+OMB12+RBV12.
­ Pacientes con cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF24+RBV24 y SOF12+RVB12.
­ No se dispone de evidencia para incorporar al metanálisis el régimen SOF12+LDV12.
­ No se ha buscado evidencia para incorporar al metanálisis el régimen SIM12+SOF12.
­ Pacientes pretratados:
­ Pacientes sin cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF24+RBV24 y SOF12+RVB12. Tampoco entre PAR/RIT12+OMB12+RBV12 y SOF24+RBV24.
­ Pacientes con cirrosis: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF24+RBV24 y SOF12+RVB12.
­ No se dispone de evidencia para incorporar al metanálisis el régimen SOF12+LDV12.
­ No se ha buscado evidencia para incorporar al metanálisis el régimen SIM12+SOF12.
Los datos disponibles para el tratamiento de pacientes con VHC Genotipos 5 y 6 son insuficientes para realizar metanálisis en red.
En relación a la SEGURIDAD COMPARADA, mediante la realización de metanálisis en red con metodología bayesiana, independientemente del genotipo de VHC, se indican los resultados para los principales regímenes en los que hay diferencias estadísticamente significativas:

Para el Rash:

­ Pacientes naïve: Los regímenes SOF12+LDV12, y PAR/RIT12+OMB12+DAS12 se asocian de forma estadísticamente significativa con menos rash que PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12.
­ Pacientes pretratados: El régimen PAR/RIT12+OMB12+DAS12 se asocia de forma estadísticamente significativa con menos rash que PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12.

Para la Anemia:

­ Pacientes naïve: El régimen SOF12+LDV12 se asocia de forma estadísticamente significativa con menos anemia que PAR/RIT12+OMB12+DAS12±RBV12.
­ Pacientes pretratados: Los regímenes SOF12+LDV12 y PAR/RIT12+OMB12+DAS12 se asocian de forma estadísticamente significativa con menos anemia que PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12.
Para la Depresión:

­ Pacientes naïve: El régimen SOF12+LDV12 se asocia de forma estadísticamente significativa con menos depresión que DCV12+SOF12.
­ Pacientes pretratados: No se observan diferencias estadísticamente significativas entre SOF24+RBV24 y PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12.

Objective
To assess the relative efficacy and safety of interferon-free direct acting antivirals (DAA): sofosbuvir plus ribavirin, sofosbuvir plus simeprevir, sofosbuvir plus daclatasvir, sofosbuvir plus ledipasvir, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir with or without dasabuvir (with or without ribavirin), for the treatment of naïve and pretreated patients with chronic hepatitis C (CHC) infection (genotypes 1 through 6).
Methods
First of all, the national and international agencies and institutes of Health Technology Assessment (HTA) were consulted (4th of February 2016) in order to find HTA reports. The search was also conducted in the International Network of Agencies for HTA (INAHTA) and Centre for Reviews and Dissemination (CRD) web sites.
The study eligibility criteria were:
- Population: Adult patients with confirmed CHC infection (genotypes 1 through 6).
- Interventions: direct acting antiviral with or without ribavirin authorized in Europe before December 2015.
- Comparators: direct acting antiviral with or without ribavirin.
- Outcomes: efficacy [sustained virological response (SVR)] and safety (adverse events).
- Study design: health technology assessment reports.

The EUnetHTA adaptation toolkit was followed with the purpose to assess the report´s relevance, reliability and transferability to determine whether the HTA reports found could be adapted to answer our research question in the context of our local setting.

Results
Two HTA reports met the inclusion criteria of this assessment and were susceptible to be adapted.
One of them was a “Rapid relative effectiveness assessment of new pharmaceuticals for the treatment of chronic hepatitis C”. This report was a pilot rapid assessment of pharmaceuticals using the HTA Core Model® for rapid relative effectiveness assessment in the EUnetHTA context published in December 2015. The other one “Drugs for chronic hepatitis C infection” was developed by the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) in the context of the Canadian health care system, it was published in January 2016.
By using the adaptation toolkit, both reports were considered relevant to our needs, of high quality and ready to be incorporated into a new framework for an HTA report in our own local setting. Therefore, the reports were adapted.
Conclusions
The conclusions related to the relative efficacy, in terms of sustained virological response (based on the results of Bayesian Network Metanalysis), are presented according to genotype subtype, previous treatment and cirrhosis status.
For patients with genotype 1 hepatitis C virus (HCV) infection:

Treatment naïve patients:

­ Without cirrhosis: There are no significant differences among the following regimens: SOF8+LDV8, SOF12+LDV12, DCV12+SOF12, PAR/RIT12+OMB12+DAS12±RBV12 and SIM12+SOF12.
­ With cirrhosis: There are no significant differences between the following regimens: SOF12+LDV12±RBV12, SIM12+SOF12 and PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12.
­ There is no evidence available to allow analysis of efficacy for the regimen DCV24 + SOF24.

Previously treated patients:
­ Without cirrhosis: PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12 significantly improves SVR rates over SOF12+LDV12. Moreover PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12 significantly improves SVR rates over SIM12+SOF12.
­ With cirrhosis: There are no significant differences between the following regimens: PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12, SOF12+LDV12±RBV12, SOF24+LDV24 and SIM12+SOF12.
­ There is no evidence available to allow analysis of efficacy for the regimen DCV+ SOF12/24.

- Data for the efficacy of treatments for CHC infection in patients previously treated unsuccessfully with DAA+PEG RBV regimens are limited. The regimens SOF12+ PR12, SOF + LDV ± RBV and SOF24 + RBV24 report high SVR rates.

For patients with genotype 2 HCV infection:

Treatment naïve patients:
­ There are no significant differences between the regimens SOF12+RBV12 and SOF12+ PEG RBV12.
Previously treated patients
­ Without cirrhosis: There are no significant differences between the regimens SOF12+RBV12 and SOF12+ PEG RBV12.
­ With cirrhosis: There are no significant differences between the regimens SOF16+RBV16 and SOF12+RBV12.

For patients with genotype 3 HCV infection:

Treatment naive patients:
­ Without cirrhosis: There are no significant differences between the regimens SOF24+RBV24 and DCV12+SOF12.
­ With cirrhosis: There are no significant differences between the regimens SOF12+PEG RBV12 and SOF24+RBV24.
­ There is no evidence available to allow analysis of efficacy for the regimens SOF12+PEG RBV12 and DCV24+SOF24±RBV24.
Previously treated patients:
­ Without cirrhosis: There are no significant differences between the regimens SOF24+RBV24 and DCV12+SOF12.
­ With cirrhosis: There are no significant differences between the regimens SOF12+PEG RBV12 and SOF24+RBV24.
­ There is no evidence available to allow analysis of efficacy for the regimen DCV24+SOF24±RBV24.

For patients with genotype 4 HCV infection:

Treatment naive patients:
­ Without cirrhosis: There are no significant differences between the regimens: SOF24+RBV24, SOF12+RVB12 and PAR/RIT12+OMB12+RBV12.
­ With cirrhosis: There are no significant differences between the regimens: SOF24+RBV24 and SOF12+RVB12.
­ There is no evidence available to allow analysis of efficacy for the regimen SOF12+LDV12.
­ The regimen SIM12+SOF12 was not considered.
Previously treated patients:
­ Without cirrhosis: Neither SOF12+RVB12 nor PAR/RIT12+OMB12+RBV12 are significantly different from SOF24+RBV24.
­ With cirrhosis: There are no significant differences between the regimens: SOF24+RBV24 and SOF12+RVB12.
­ There is no evidence available to allow analysis of efficacy for the regimen SOF12+LDV12.
­ The regimen SIM12+SOF12 was not considered.
The data for genotype 5 and 6 HCV infections were insufficient for meta-analysis.

The conclusions related to the relative safety, in terms of rash, anemia and depression (based on the results of Bayesian Network Metanalysis) are presented according to previous treatment.
Regarding rash:
­ Treatment naive patients: The regimens SOF12+LDV12 and PAR/RIT12+OMB12+DAS12 are associated with significantly lower risks compared to PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12.
­ Previously treated patients: The regimen PAR/RIT12+OMB12+DAS12 is associated with significantly lower risk compared to PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12.
Regarding anemia:
­ Treatment naive patients: The regimen SOF12+LDV12 is associated with significantly lower risk compared to PAR/RIT12+OMB12+DAS12±RBV12.
­ Previously treated patients: The regimens SOF12+LDV12 and PAR/RIT12+OMB12+DAS12 are associated with significantly lower risks compared to PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12.
Regarding depression:
­ Treatment naive patients: The regimen SOF12+LDV12 is associated with significantly lower risk compared to DCV12+SOF12.
­ Previously treated patients: There are no significant differences between the regimens SOF24+RBV24 and PAR/RIT12+OMB12+DAS12+RBV12.
AETSA Criterios AAD Tratam HepatitisC DEF (1.2 MiB, 142 downloads)