Effectiveness, safety and effciency of palivizumab for prevention respiratory syncytial virus infection in premature.

2014
FARMACIA HOSPITALARIA, PEDIATRÍA Y ÁREAS ESPECÍFICAS
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2014
+ Áreas de Conocimiento
FARMACIA HOSPITALARIA, PEDIATRÍA Y ÁREAS ESPECÍFICAS
+ Tipo Tecnología
MEDICAMENTO
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Se evalúa la efectividad, seguridad y eficiencia en el contexto del SSPA, de palivizumab en la prevención de la infección por el virus respiratorio sincitial en prematuros, a través de una revisión sistemática y un análisis de coste-utilidad. No hay evidencia que apoye el uso de palivizumab en niños menores de 29 semanas de edad gestacional, y hay una evidencia débil de que la administración a niños menores de 32 semanas de edad gestacional reduce las hospitalizaciones. En ningún caso el fármaco resulta coste-efectivo.
Antecedentes y justificación

El virus respiratorio sincitial (VRS) provoca infección aguda del tracto superior respiratorio en pacientes de todas las edades y es una de las enfermedades más comunes de la infancia. Afecta aproximadamente al 75 % de los niños durante el primer año de vida y casi al 90 % al final
del segundo. La infección por VRS puede presentar un amplio rango de severidad, de síntomas respiratorios leves como rinitis u otitis media, hasta bronquiolitis, traqueobronquiolitis y neumonía con una morbilidad importante que puede aumentar el riesgo de muerte. El VRS es el agente causal del 60-90 % de las bronquiolitis. La infección por VRS muestra un marcado predominio estacional con la máxima incidencia en los meses de invierno. Entre los grupos de riesgo, donde la infección progresa más frecuentemente a las vías respiratorias inferiores pudiendo provocar un cuadro de mayor gravedad, hay que destacar los niños prematuros con edad gestacional inferior o igual a 35 semanas. Distintos organismos nacionales e internacionales de referencia han elaborado, revisado y actualizado periódicamente las recomendaciones de uso de palivizumab con el objetivo de mejorar la
eficiencia de los sistemas sanitarios. No obstante, se han detectado diferencias entre las recomendaciones elaboradas por estos organismos para la administración de palivizumab como profilaxis de las infecciones por VRS en prematuros. Debido a ello, la Dirección Gerencia del Servicio Andaluz de Salud, a través de la Subdirección de Farmacia y Prestaciones, solicitó a la Dirección de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA) la elaboración de este informe para recoger la mejor información disponible de la literatura científica y con ello aclarar las discrepancias detectadas entre las distintas recomendaciones.

Objetivo

El objetivo de este informe es identificar la evidencia disponible sobre efectividad, seguridad y eficiencia de la administración de palivizumab como profilaxis de infecciones por VRS en prematuros y mediante una evaluación económica propia, estimar su eficiencia en el contexto del Sistema Sanitario Público Andaluz (SSPA). Para ello, este informe trata de dar respuesta a las siguientes preguntas de investigación:

1. ¿Es efectiva, segura y eficiente la administración de palivizumab en la prevención de la infección por el VRS en recién nacidos prematuros de 6-12 meses de edad al inicio de la estación con menos de 29 semanas de edad gestacional (SEG)?

2. Administración de palivizumab en niños de 32-35 SEG con factores de riesgo:

2a. ¿Es efectiva, segura y eficiente la administración de palivizumab en la prevención de la infección por el VRS en recién nacidos prematuros con 32-35 SEG y 2 factores de riesgo mayores (edad cronológica inferior a 10 semanas al comienzo de la estación o nacer en las 10 primeras semanas de la misma; tener al menos un hermano en edad escolar o de guardería o acudir a la misma)?

2b. ¿Es efectiva, segura y eficiente la administración de palivizumab en la prevención de la infección por el VRS en recién nacidos prematuros con 32-35 SEG y 1 factor de riesgo mayor y 2 menores (antecedente de tabaquismo materno durante la gestación y sexo varón)?

Metodología

Se ha llevado a cabo una revisión sistemática de la literatura sobre la efectividad, seguridad y eficiencia del palivizumab como pr
ofilaxis de infecciones por VRS en prematuros. Para ello, se ha realizado una búsqueda en las bases de datos referenciales MEDLINE (Ovid y Pubmed) y EMBASE hasta marzo del 2014. Esta búsqueda se ha completado con consultas a las bases de datos SCI, CRD y PEDE.

Se ha realizado una lectura crítica de los artículos seleccionados identificando sus limitaciones, con el fin de identificar los problemas metodológicos que pudieran influir en la validez interna de los estudios. Además, se ha realizado la extracción y resumen de los
resultados descritos en cada estudio seleccionado.

Por último, se ha realizado una evaluación económica propia que consta de un análisis de coste-utilidad, expresado en coste por año de vida ajustado por calidad (AVACs), y un análisis de coste-efectividad (ACE) expresado en coste por año de vida ajustado por calidad (AVG), realizado a través de un modelo de decisión, de un año de duración, desde la perspectiva del SSPA en niños
prematuros de 32-35 SEG con dos factores de riesgo mayores o uno mayor y dos menores. También se ha realizado un ACE expresado en coste por hospitalización evitada, obteniendo el impacto presupuestario para Andalucía de la profilaxis con palivizumab en la población objetivo.

Resultados

Se ha localizado un estudio de cohortes con ciertas limitaciones metodológicas que responde al apartado de efectividad en prematuros de 32-35 SEG con factores de riesgo (2 factores de riesgo mayores; 1 factor de riesgo mayor y 2 menores) (pregunta 2a y 2b), mientras que no se
ha localizado ningún estudio que evalúe la efectividad de la administración del palivizumab en prematuros < 29 SEG y 6-12 meses de edad cronológica (pregunta 1). Asimismo, tampoco se ha
localizado ningún estudio que valore la seguridad del palivizumab en la población diana del informe. En cuanto a la eficiencia, se han identificado 3 estudios de coste-utilidad, uno responde a la
pregunta 1, tres responden a la pregunta 2a y ninguno a la pregunta 2b.

En cuanto a la efectividad, los resultados del estudio mostraron que la administración de palivizumab disminuyó significativamente la probabilidad de ingreso por VRS en niños prematuros de 32-35 SEG (con 2 factores de riesgo mayores; u factor de riesgo mayor y
2 menores) con unos valores de riesgo relativo de 0,28 y 0,26, respectivamente, reduciendo el riesgo de hospitalización en más de un 70 %, en ambos casos. En relación al número de pacientes que es necesario tratar, en el grupo de 2 factores mayores sería necesario tratar a 13,5 niños para evitar una hospitalización por el VRS, mientras que en el grupo de 1 factor de riesgo mayor + 2 menores sería necesario tratar a 15,1 niños.

En cuanto a la eficiencia, las ratio de coste utilidad incremental (RCUI) extraídas en el estudio localizado para prematuros de 6 a 12 meses de EC y < 29 SEG fueron muy elevadas. El caso más favorable, en prematuros de menos de 24 semanas de gestación y de 6 a 9 meses de edad al inicio de la estación, la RCUI se situó en más de 300.000 £/AVAC. En el caso de niños prematuros de 32-35 SEG con 2 factores
de riesgo mayores, los resultados de los 3 estudios identificados ofrecieron resultados muy contradictorios, con unas RCUI que variaron
de una rotunda falta de eficiencia (más de 200.000 £/AVAC) a una eficiencia muy elevada (16.037 USD/AVAC) pasando por una eficiencia media (44.774 USD/AVAC). En la evaluación económica propia, para la población diana, se obtuvo una RCUI de 867.994,63 €/AVAC.
Además, los resultados del análisis de sensibilidad determinístico confirmaron que, en ningún escenario, el palivizumab era una estrategia eficiente. El análisis de sensibilidad probabilístico, realizado a través de un modelo de Monte Carlo con 1.000 simulaciones, mostró que considerando un umbral de 30.000 € por AVAC, el palivizumab era eficiente en un 0,0027 % de los casos. Si aumentamos la disponibilidad a
pagar a 100.000 € por AVAC, el palivizumab sería eficiente en solo el 11 % de los casos. Por último, el coste por hospitalización evitada fue de
40.744,42 € y se evitarían 69 hospitalizaciones a un coste diferencial (impacto presupuestario) de 2.811.365,04 € al año.

Conclusiones

1. La evidencia localizada para estudiar la efectividad, seguridad y eficiencia en los subgrupos de prematuros objetos de estudio ha sido muy escasa.

2. Se necesitan más estudios y de mayor calidad para recomendar con alta gradación la administración de palivizumab en prematuros menores de 29 SEG entre 6-12 meses de edad al inicio de la estación y en prematuros de 32-35 SEG con factores de riesgo (2 factores de riesgo mayores; 1 factor de riesgo mayor y 2 menores).

Efectividad y Seguridad

3. No se ha localizado información específica de seguridad relativa a la población diana del informe.

Pregunta 1 (< 29 SEG, 6-12 meses edad cronológica (EC))

4. No existe evidencia científica que apoye la administración de
palivizumab en niños prematuros menores de 29 SEG entre 6-12 meses de edad al inicio de la estación para prevenir la infección por el VRS.

Pregunta 2a y 2b (32-35 SEG con factores de riesgo)

5. Existe evidencia científica débil que apoya la efectividad del palivizumab en prematuros de 32-35 SEG con factores de riesgo (2 factores de riesgo mayores; 1 factor de riesgo mayor y 2 menores), en cuanto a la reducción de hospitalizaciones. Un único estudio de cohortes, con ciertas limitaciones metodológicas, avala su recomendación.

Revisión sistemática de eficiencia

6. El número de factores de riesgo es un elemento clave a la hora de determinar la eficiencia de palivizumab en prematuros sin enfermedades cardíacas ni pulmonares.

La evidencia localizada parece indicar que al menos han de presentar dos factores de riesgo para seguir estudiando su eficiencia.

Pregunta 1 (< 29 SEG, 6-12 meses EC)

7. La eficiencia de palivizumab en recién nacidos prematuros de 6-12 meses de edad al inicio de la estación y con menos de 29 SEG, ha sido estudiada en un solo trabajo que concluye que no es eficiente, con unas RCUI muy superiores a los umbrales comúnmente aceptados.

Pregunta 2a y 2b (32-35 SEG con factores de riesgo)

8. La eficiencia de palivizumab en recién nacidos prematuros de 32-35 SEG y dos factores de riesgo mayores ha sido recogida en tres trabajos. Los resultados son muy contradictorios entre sí, con lo que no
se puede afirmar que la profilaxis en ese caso sea eficiente.

9. No se ha encontrado evidencia científica acerca de la eficiencia de palivizumab en recién nacidos prematuros de 32-35 SEG y 1 factor de riesgo mayor y 2 menores.

Evaluación económica propia

10. El uso de palivizumab profiláctico en prematuros de 32-35 SEG con factores de riesgo (2 factores de riesgo mayores; 1 factor de riesgo mayor y 2 menores) en el contexto del SSPA no puede considerarse eficiente bajo los umbrales de decisión habituales, con una cifra de 867.994 € por AVAC.

11. Los análisis de sensibilidad determinísticos realizados confirman que, contemplando cambios en la mayoría de las variables del modelo, en ningún escenario la profilaxis con palivizumab es una estrategia eficiente.

12. El análisis de sensibilidad probabilístico confirma que con una disponibilidad a pagar de 30.000 € por AVAC palivizumab no es eficiente en el 99,97 % de los casos.

13. El modelo realizado, pese a sus limitaciones, es coherente con el resto de trabajos publicados previamente no financiados por la industria, que avalan las conclusiones emitidas en el apartado 10.

14. Del análisis de coste-efectividad realizado, se ha obtenido una cifra de coste por hospitalización evitada de 40.744,42 €, no existiendo referencias para considerar si se trata de una intervención eficiente o no en estos términos.

15. El impacto presupuestario de la administración de palivizumab en esta población en Andalucía se sitúa por encima de 2,5 millones de euros al año.

Background and justification

RSV causes acute upper respiratory tract infection in patients with different ages and it is one of the most common diseases of childhood. It affects approximately 75 % of children during the first year of life and almost 90 % at the end of the second year. RSV infection may present a wide range of severity, from mild respiratory symptoms such as rhinitis or otitis media, to bronchiolitis, tracheobronchiolitis and pneumonia with significant morbidity that may increase the risk of death. RSV is the causative agent of 60-90 % of bronchiolitis. RSV infection shows a marked seasonal prevalence with the highest incidence in the winter months. The premature babies were born at 35 weeks gestational age or less is a risk group
where infection often progresses to a serious illness. Important national and international organizations have developed, reviewed and updated recommendations for use of palivizumab in order to improve the efficiency of health systems. However, differences were detected
between the recommendations made by these organizations for the administration of palivizumab as prophylaxis of RSV infections in premature infants. As a result, the Direction of Andalusian Public Health System through the Division of Pharmacy Services requested to the
Direction of the Andalusian Agency for Health Technology Assessment (AETSA) preparing this report to collect the best information available
in the scientific literature and thus clarify the discrepancies found between the various recommendations.

Objective

The objective of this report is to identify the available evidence on effectiveness, safety and efficiency of the administration of palivizumab as prophylaxis of RSV infections in premature infants and through a own economic evaluation, estimate their efficiency in the context of Andalusian Public Health System. This report attempts to answer the following research questions:

1. Is administration of palivizumab to prevention of RSV infection in premature infants 6-12 months of age at the start of the RSV season with less than 29 weeks gestational age effective, safe and efficient?

2. Administration of palivizumab in premature infants of 32-35 weeks gestational age with risk factors:

2a. Is administration of palivizumab to prevention of RSV infection in premature infants of 32-35 weeks gestational age and 2 major risk factors (chronological age less than 10 weeks at the beginning of the RSV season or born in the first 10 weeks of it, have at least one brother in school-age or attends child care or go to child care) effective, safe and efficient?

2b. Is administration of palivizumab to prevention of RSV infection in premature infants of 32-35 weeks gestational age with 1 major and 2 minor risk factors (history of maternal smoking during pregnancy and male sex) effective, safe and efficient?

Methodology

A systematic review of the literature was carried out on the effectiveness, safety and efficiency of palivizumab to prevention of RSV infection in premature infants. For this purpose, the reference databases MEDLINE (Ovid and Pubmed) and EMBASE were consulted up to
March 2014. This search was completed with searches in the SCI, CRD and PEDE databases. A critical reading of the selected articl
es was made to identify the methodological problems that could affect the internal validity of the studies. Finally, the extraction and
summary of the described results in each selected study was made.
Finally, a own economic evaluation was made. It consisting of a cost-utility analysis, expressed as cost per QALY, and a cost-effect
iveness analysis, expressed in cost per LYG. This economic evaluation was made through a decision model of one year from the perspective
of the Andalusian Public Health System in preterm infants of 32-35 weeks gestational age with two major risk factors or one major and two minor factors. Sensitivity and probabilistic analyses were also conducted. Another cost-effectivenessanalysis was made, expressed in cost per avoided hospitalization, obtaining the budget impact of prophylaxis with palivizumab in the target population in Andalucía.

Results

A cohort study with some methodological limitations that responds to effectiveness in preterm of 32-35 weeks gestational age with risk
factors (two major risk factors, 1 major risk factor and 2 children) (question 2a and 2b) has been located. However, it has not located any
studies that evaluate the effectiveness of the administration of palivizumab in preterm infants less than 29 weeks gestational age and 6-12 months of age at the start of the RSV season (question 1). Moreover, no study that assessesthe safety of palivizumab in the target population of the report has been localized. In terms
of efficiency, three cost-utility studies have been located, one of them answered question 1, three responded to the question 2a and none
to the question 2b. In terms of effectiveness, the results of
the study showed that administration of palivizumab significantly decreased the probability of hospitalization for RSV infections in premature infants of 32-35 weeks gestational age (with 2 major risk factors, 1 major and 2 minor risk factors) with relative risk values of 0.
28 and 0.26, respectively, reducing the risk of hospitalization by more than 70% in both cases. Regarding the number of patients needed to
treat, in group with 2 major risk factors would need to treat 13,5 children to avoid a hospitalization for RSV infection, whereas in group with 1 major + 2 minor risk factors would require to treat 15,1 infants.
In terms of efficiency, the incremental cost-utility ratios (ICUR) from the localized study to preterm infants < 29 weeks gestational with 6-
12 months of age at the start of RSV season were very high. The most favorable case, in premature infants less than 24 weeks gestational
age and 6-9 months of age at the start of the RSV season, the ICUR stood at more than £300,000/QALY. In the case of premature infants of 32-35 weeks gestational age with 2 major risk factors, the results of the 3 identified studies providedvery conflicting results, ICUR
ranging from outright inefficiency (more than £200,000/QALY) to a very high efficiency (16,037 USD/QALY) through an medium efficiency (44,774 USD/QALY). The own economic evaluation, for the tar
get population (32-35 weeks gestational age), obtained a ICUR of €867,994.63/QALY. Furthermore, the results of deterministic sensitivity
analysis confirmed that, in any scenario, palivizumab was an inefficient strategy. The probabilistic sensitivity analysis, performed through a Monte Ca
rlo model with 1,000 simulations, showed that considering a threshold of €30,000/QALY, palivizumabwas efficient in 0.0027 % of the cases. If
we increase the willingness to pay €100,000/QALY, palivizumab would be efficient in only 11 % of cases. Finally, the cost per avoided hospitalization was €40,744.42 and 69 hospitalizations would be avoided to a differential cost (budget impact) of €2,811,365.04 per year.

Conclusions

1. The localized evidence to study the effectiveness, safety and efficiency of palivizumab in the subgroups of preterm infants target has been poor.

2. More and higher quality studies are needed to recommend with high grade the palivizumab administration in infants less than 29 weeks gestational age with 6-12 months of age at the start of the RSV season and infants of 32-35 weeks gestational age with risk factors (two major risk factors; 1 major and 2 minor risk factors).

Effectiveness and safety

3. Specific safety information about the target population of report has not been localized. Question 1 (< 29 weeks gestational age, 6-12 m
onths of age at the start of the RSV season)

4. There is no scientific evidence to support the administration of palivizumab in premature infants less than 29 weeks gestational age with 6-12 months of age at the start of the RSV season to prevent RSV infection.

Question 2a y 2 b (32-35 weeks gestational age with risk factors)

5. There is weak scientific evidence supporting the effectiveness of palivizumab in preterm infants of 32-35 weeks gestational age with risk factors (two major risk factors, 1 major and 2 minor risk factors), in
terms of reduction of hospitalizations. A cohort study with some methodological limitations endorses the recommendation of palivizumab administration.

Systematic review of effectiveness

6. The number of risk factors is a key elementin determining the efficiency of palivizumab in premature infants without heart or lung disease. The localized evidence suggests that at least two risk factors are needed for further study its efficiency.

Question 1 (< 29 weeks gestational age, 6-12 months of age at the star
t of the RSV season)

7. The efficiency of palivizumab in premature infants less than 29 weeks gestational age and 6-12 months of age at the start of the RSV season, has been studied in a single study that concludes that it is not efficient, with ICUR well above the thresholds commonly accepted.

Question 2a y 2 b (32-35 weeks gestational age with risk factors)

8. The efficiency of palivizumab in preterm infants of 32-35 weeks gestational age and two major risk factors has been collected in three studies. The results are very contradictory, so one can not say that
prophylaxis is efficient in that case.

9. Scientific evidence about the efficiency of palivizumab in preterm infants of 32-35 weeks gestational age with 1 major and 2 risk factors has not been found.

Own economic evaluation

10. The prophylactic use of palivizumab in preterm infants of 32-35 weeks gestational age with risk factors (two major risk factors; 1 major and 2 minor risk factors) in the context of SSPA can not be considered efficient under normal decision thresholds, with a figure of €867,994/QALY.

11.The deterministic sensitivity analysis carried out confirm that changes in the majority of the model variables, in any prophylaxis scenario with palivizumab is not an efficient strategy.

12. The probabilistic sensitivity analysis confirms that with a willingness to pay €30,000/QALY, palivizumab is not efficient in 99.97 % of cases.

13. The model performed, despite its limitations, is consistent with other previously studies not funded by industry, that support the conclusion number 10.

14. From own cost-effectiveness analysis, the cost per avoided hospitalization was €40,744.42. However, there are not thresholds to considerar if the intervention is or not efficient, in these terms.

15. The budget impact of the administration of palivizumab in this population in Andalusia is above 2.5 millions of euros per year.
2014 AETSA Palivizumab (1.2 MiB, 50 downloads)