Efficacy and cost-effectiveness of molecular techniques in the intraoperative assessmentof the sentinel lymph node.

2013
ANATOMÍA PATOLÓGICA, OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2013
+ Áreas de Conocimiento
ANATOMÍA PATOLÓGICA, OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
El objetivo de este informe es valorar la eficacia y la relación coste-efectividad de la prueba intraoperatoria one-step nucleic acid amplification (OSNA) frente a las técnicas convencionales en la detección de metástasis en el ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama. Tras la realización de una revisión sistemática los autores concluyeron que la técnica OSNA presenta una alta concordancia, sensibilidad y especificidad frente al análisis histopatológico post-operatorio considerado el patrón de referencia y mayor sensibilidad que las pruebas intraoperatorias convencionales de impronta y tinción de cortes congelados, aunque son necesarios más estudios para determinar su utilidad clínica. Los datos económicos son limitados aunque la prueba OSNA podría ser considerada una alternativa al análisis histopatológico.
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN
La evaluación de los ganglios axilares en pacientes con cáncer de mama se utiliza como método para detectar la propagación de las células tumorales por los vasos linfáticos y se ha convertido en uno de los principales parámetros en la prognosis de mujeres con cáncer de mama. En los últimos años, se ha propuesto el análisis del denominado ganglio centinela para detectar la propagación del cáncer al sistema linfático. El ganglio centinela es el primer ganglio de la ruta de drenaje desde la mama a la cadena ganglionar axilar. Para el análisis del estado del ganglio centinela, la técnica diagnóstica considerada hasta el momento como prueba de referencia, es el análisis inmuno-histopatológico, proceso laborioso que se realiza de manera postoperatoria. Se han desarrollado técnicas intraoperatorias para la valoración del estado del ganglio centinela con el fin de elegir durante la intervención el procedimiento de cirugía más adecuado y evitar posteriores intervenciones. Las pruebas intraoperatorias disponibles hasta el momento son la impronta celular y la histología de secciones congeladas del ganglio. En estas dos pruebas, los resultados dependen de la pericia del técnico que procesa la muestra y de la experiencia del patólogo que interpreta los resultados. En los últimos años, el desarrollo de las técnicas moleculares ha permitido la aparición de otras pruebas intraoperatorias para detectar aquellos genes que se expresan en tejido mamario neoplásico pero no en tejido sano. La técnica molecular OSNA amplifica a tiempo real el ARNm de la proteína citoqueratina 19 (CK19) (marcador específico de células tumorales) por un procedimiento isotérmico a 65ºC, específico y sensible denominado RT-LAMP (Reverse Transcription Loop-Mediated Isothermal Amplification).

OBJETIVOS
Valorar la eficacia y la relación coste-efectividad de la prueba intraoperatoria one-step nucleic acid amplification (OSNA) frente a las técnicas convencionales (postoperatorias e intraoperatorias) en la detección de metástasis en el ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama.

METODOLOGÍA
Se ha llevado a cabo una revisión sistemática de la literatura sobre la eficacia de la prueba molecular OSNA frente a las pruebas alternativas en la detección de metástasis en el ganglio centinela en pacientes con cáncer de mama. Para ello, se han consultado las bases de datos del CRD (Centre for Reviews and Dissemination), la biblioteca Cochrane y TEC (Technology Evaluation Center). Se ha realizado una búsqueda de estudios primarios en las bases de referenciales MEDLINE (incluido Pre-MEDLINE mediante OVID) y EMBASE hasta julio del 2011. Esta búsqueda se ha complementado con consultas a las bases de datos Clinical Evidence, UpToDate, NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence), CADTH (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health), ECRI, HAYES y a las páginas web concernientes a los ensayos clínicos en curso (Clinicaltrials.gov, UK National Research Register), Current Controlled Trial y el registro del ICTRP (International Clinical Trials Registry Platform Search Portal, WHO). Se ha realizado una lectura crítica por pares de los artículos seleccionados, con el fin de identificar los problemas metodológicos que pudieran influir en la validez interna y externa de los estudios; y valorar así, la calidad de la evidencia científica disponible. Las búsquedas se adaptaron para la localización de estudios de evaluación económica mediante la aplicación de filtros específicos para las bases de datos MEDLINE y EMBASE.

RESULTADOS
Se han localizado 11 estudios en los que se valora la eficacia de la prueba intraoperatoria OSNA frente a la prueba inmuno-histopatológica postoperatoria, considerada hasta el momento como la prueba de referencia (gold standard) y frente a las pruebas intraoperatorias que se usan en la actualidad como son la citología por impronta celular del ganglio centinela y la tinción de secciones congeladas del mismo.
Los estudios presentaban problemas de validez interna y externa, siendo en todos ellos el mayor problema el sesgo de muestreo del ganglio. Los 11 estudios muestran una alta concordancia entre la prueba OSNA y la prueba de referencia, mostrando un rango comprendido entre 91,7-98,2% en ganglios y 93-93,5% en pacientes. Las discrepancias encontradas entre la prueba OSNA y la de referencia fueron analizadas mediante pruebas moleculares adicionales (QRT-PCR y Western Blot) con el objetivo de detectar posibles problemas de muestreo. Según los datos aportados por los estudios incluidos en este informe, la sensibilidad estimada de la prueba molecular está comprendida en un rango entre 77,5-98,1% en ganglios y 77,8-80% en pacientes, y una especificidad entre 89-98,5% en ganglios y 96,3-97,2% en pacientes, frente al patrón de referencia, aumentando dichos parámetros al analizar las discrepancias.
La prueba OSNA mostró una mayor sensibilidad y una especificidad similar a la mostrada por la impronta celular y detectó más casos de metástasis en el ganglio centinela que la histología de secciones congeladas, especialmente en casos de micrometástasis.
Además, el tiempo en la realización de la prueba OSNA para 1 ganglio osciló entre 32-35,2 minutos, aunque existen pequeñas diferencias en la acepción que cada estudio recogió como resultado.
De la literatura sólo un estudio de evaluación económica sobre OSNA cumplió los criterios de inclusión. Dicho trabajo presentaba información a favor de la utilización de la prueba OSNA frente a la biopsia del ganglio centinela pues se obtenían ahorros de 439,67 € por intervención. Los resultados del análisis coste-efectividad propio presentaron unas cifras medias de la ratio coste-efectividad incremental de OSNA frente a histopatología de 35.537 € por caso positivo detectado. El resultado de los 81 escenarios del análisis de sensibilidad ofrecieron unas ratios en el rango de valores de -6.943 € a 83.429,10 € por caso positivo detectado.

CONCLUSIONES
• La técnica molecular intraoperatoria OSNA presenta una alta concordancia, sensibilidad y especificidad frente al análisis histopatológico post-operatorio considerado el patrón de referencia.
• Presenta mayor sensibilidad que las pruebas intraoperatorias convencionales de impronta y tinción de cortes congelados.
• No se conoce la utilidad clínica y por lo tanto el beneficio en salud de la prueba OSNA. Son necesarios estudios prospectivos para determinar si esta nueva prueba realmente ayuda al pronóstico de los pacientes con cáncer de mama.
• Con la limitada información sobre eficiencia económica disponible y las estimaciones realizadas, la prueba OSNA podría ser considerada una alternativa al análisis histopatológico que ahorraría costes, si bien presenta menor capacidad diagnóstica.
BACKGROUND AND JUSTIFICATION
The assessment of the axillary lymph nodes in breast cancer patients is used as a method to detect the spread of the tumour cells through the lymphatic vessels and it has become one of the main parameters in the prognosis of women with breast cancer. In recent years, sentinel node analysis has been proposed to detect the spread of cancer to the lymphatic system. The sentinel node is the first lymph node in the drainage route from the breast to the axillary lymph node chain. For the analysis of the condition of the sentinel node, the diagnostic technique currently considered as the goldstandard is the immuno-histopathological analysis, a laborious process that is performed post-operatively. The intraoperative tests available to date are imprint cytology and the staining of frozen sections of the lymph node. In these two tests, the results depend on the skill of the technician who processes the sample and on the experience of the pathologist who interprets the results. In recent years, the development of molecular techniques has allowed the emergence of other intraoperative tests to detect those genes that are expressed in neoplastic breast tissue but not in healthy tissue. The one-step nucleic acid amplification (OSNA) molecular technique involves a real-time amplification of the mRNA of CK19 (specific marker of tumour cells) by a specific and sensitive isothermal procedure at 65ºC, called RT-LAMP (Reverse Transcription – Loop Mediated Isothermal Amplification).

OBJECTIVES
To assess the efficacy and the cost-effectiveness of OSNA intraoperative test compared to conventional techniques (intraoperative and postoperative) in the detection of metastasis in the sentinel node in breast cancer patients.

METHODOLOGY
A systematic review of the literature was carried out on the efficacy of the OSNA molecular test versus alternative tests in the detection of metastasis in the sentinel lymph node in patients with breast cancer. For this purpose, the CRD database (Centre for Reviews and Dissemination), the Cochrane Library and TEC (Technology Evaluation Center) database were consulted. A search of primary studies was made in the reference databases of MEDLINE (including Pre-MEDLINE via OVID) and EMBASE up to July 2011. This search was complemented with searches in the databases: Clinical Evidence database, UpToDate, NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence), CADTH (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health), ECRI, Hayes and ongoing clinical trials websites [Clinicaltrials.gov, UK National Research Register, Current Controlled Trials and ICTRP (International Clinical Trials Registry Platform Search Portal, WHO)]. A peer critical reading was made of the selected articles to identify the methodological problems that could affect the internal and external validity of the studies, and thus assess the quality of the scientific evidence. Search was structured in order to find articles with economic evaluation criteria by applying specific filters to the MEDLINE and EMBASE database.

RESULTS
The literature search identified 11 relevant studies which assessed the efficacy of intraoperative OSNA test against the immuno-histopathological postoperative test, currently considered the gold standard, and against intraoperative testing as imprint cytology and staining of frozen sections of sentinel node. The studies presented internal and external validity problems, the major problem of all of them were the sampling bias of the lymph node. The 11 studies showed a high agreement between OSNA test and the reference test, showing a range from 91.7 to 98.2% in nodes and a range from 93 to 93.5% in patients. The discrepancies found between the gold standard test and OSNA assay were analyzed by additional molecular tests (QRT-PCR and Western Blot) in order to confirm the results and thus to detect possible sampling problems.
According to data provided by the studies included in this report, the OSNA sensitivity was within a range between 77.5-98.1% (nodes) and 77.8-80.0% (patients) and OSNA specificity was 89.0-98.5% (nodes) and 96.3-97.2% (patients).
OSNA assay showed higher sensitivity and similar specificity than the imprint cytology and OSNA detected more cases of sentinel node metastases than frozen section histology, particularly micrometastases.
Furthermore, the time in conducting the OSNA test for 1 node ranged from 32 to 35.2 minutes.
There was just one economic evaluation study about OSNA that fulfilled the inclusion criteria. This article presented data that supported that using the OSNA diagnostic method versus the sentinel node biopsy would provide savings of € 439.67 per intervention. Our own costeffectiveness analysis estimated a mean ICER of € 35,537 for every positive case detected with OSNA versus histopathology. The results of the 81 scenarios of the sensitivity analysis offered values that ranged from € -6,943 to € 83,429.10 for every positive case detected.

CONCLUSIONS
• The intraoperative OSNA assay presents a high agreement, sensitivity and specificity regard to the reference postoperative histopathological analysis.
• The intraoperative OSNA assay presents greater sensitivity than the conventional intraoperative tests of imprint cytology and staining of frozen sections.
• The OSNA clinical utility remains to be determined. Prospective studies would be required to determine their prognostic ability.
• With the limited information about economic efficiency available and the estimations performed, the OSNA test could be considered an alternative to histopathological analysis that would save costs, but it has lower diagnostic ability.
AETSA 2010 3 GanglioCentinela OSNA (855.0 KiB, 52 downloads)