CMV-specific T-cell immunity in kidney transplantation. Monitoring the CMV-specific T-cell response: pre and post-transplant

2017
INMUNOLOGÍA, NEFROLOGÍA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2017
+ Áreas de Conocimiento
INMUNOLOGÍA, NEFROLOGÍA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Se evalúa la validez y utilidad del análisis de la respuesta inmune celular específica a CMV en pacientes trasplantados renales, tanto en la fase de pretrasplante, como complemento a la serología en la clasificación del riesgo de infección de los pacientes, como en la de postrasplante, en la monitorización de los pacientes de alto riesgo (D+/R-) tras el tratamiento profiláctico, a través de un informe de evaluación de tecnologías sanitarias. No existe evidencia, o no se ha demostrado la utilidad diagnóstica o clínica, del análisis de la respuesta inmune celular específica a CMV en pacientes trasplantados renales, ni previo ni posterior al trasplante. La técnica se encuentra aún en fase de experimentación.
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN
La infección por citomegalovirus (CMV) es una de las causas principales de morbilidad y mortalidad en pacientes con trasplantes de órganos sólidos. La valoración del riesgo de infección por CMV es vital para la decisión del manejo postrasplante del paciente, ya que determina si se recomienda un tratamiento profiláctico o terapia anticipada. Este riesgo se establece principalmente con base en la serología del donante y el receptor del órgano, actualmente se han desarrollado técnicas para determinar la respuesta inmune celular específica a CMV del receptor con la finalidad de ayudar a una identificación más precisa de los pacientes en riesgo de infección.

OBJETIVO
Evaluar la validez y utilidad del análisis de la respuesta inmune celular específica a CMV en pacientes con trasplante renal, en términos de resultados en salud de los pacientes (reducción de la morbilidad/enfermedad por CMV) y/o impacto en la decisión terapéutica en dos indicaciones diferentes:
1. Pretrasplante como complemento a la serología en la clasificación del riesgo de infección de los pacientes antes del trasplante renal.
2. Postrasplante en la monitorización de los pacientes de alto riesgo (D+/R-) tras el tratamiento profiláctico.

METODOLOGÍA
Se ha llevado a cabo una revisión sistemática de la literatura, para la que se ha realizado una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos biomédicas referenciales de ámbito internacional. Además, se han consultado las principales Agencias y Unidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias nacionales e internacionales. Se ha realizado una lectura crítica de los artículos seleccionados, con el fin de identificar los problemas metodológicos que pudieran influir en su validez, y una síntesis cualitativa de los resultados.

RESULTADOS
Pretrasplante:
Se han identificado 3 estudios prospectivos que incluían un total de 164 pacientes, mayoritariamente de riesgo intermedio según serología (R+), y que han valorado la capacidad de la respuesta inmune celular de diagnosticar el riesgo de infección. Los estudios han utilizado diferentes técnicas para determinar dicha respuesta y diferentes epítopos para la estimulación de los linfocitos. Han establecido los valores de corte más adecuados y han estimado los parámetros diagnósticos (sensibilidad, especificidad y valores pronósticos) para los puntos de corte seleccionados. Los estudios eran de buena calidad metodológica. Se ha observado que la estimulación de la respuesta inmune varía según el antígeno usado. Las pruebas presentaban una especificidad entre el (79%-85,7%), pero mostraban una baja sensibilidad (44%-50%) y sus coeficientes de probabilidad indicaban que no aportaban evidencia diagnóstica del riesgo de infección.
Postrasplante:
En esta indicación se ha identificado un único estudio prospectivo que incluía 44 pacientes con trasplante renal, 11 de ellos de alto riesgo D+/R- y 33 de riesgo bajo o intermedio; todos tratados con profilaxis durante 3 meses y seguidos durante 12 meses. Las variables de resultado recogidas han sido la frecuencia de infección o enfermedad por CMV y los porcentajes de CD4+ y CD8. La calidad de la evidencia aportada por el estudio era baja. Los pacientes de alto riesgo presentaban una incidencia de infección y enfermedad por CMV significativamente mayor que los R+ aunque no encontraron asociación entre la infección o enfermedad de CMV y los recuentos de células CD4+ y CD8+ específicas de CMV. Si bien, estos resultados podrían verse comprometidos por el escaso número de pacientes analizados.

CONCLUSIONES
Pretrasplante:
• Las pruebas que establecen la respuesta inmune celular específica a CMV mediante análisis de INF- se encuentran en fase de investigación. Se está valorando los epítopos más adecuados y los puntos de con mayor capacidad de discriminación en las dos técnicas analizadas (ELISpot-assay e ICS).
• Las pruebas ELISpot-assay e ICS han mostrado baja sensibilidad y alta especificidad, aunque los coeficientes de probabilidad positivo y negativo indicaban que las pruebas no aportaban información diagnóstica significativa sobre el riesgo de infección por CMV.
• No existe evidencia sobre la utilidad clínica de la monitorización en esta indicación de las CD4+ y CD8+ específicas de CMV.
Postrasplante:
• El mayor factor de riesgo de infección y/o enfermedad por CMV parece ser el estado serológico del donante y el receptor del injerto (D+/R-).
• No se ha detectado asociación entre los niveles de células CD4+ y CD8+ específicas de CMV (ICS) y la incidencia de infección o enfermedad en trasplante renal; aunque la evidencia procede de un único estudio con limitaciones metodológicas.
• No se dispone de evidencia sobre la utilidad clínica postrasplante de la monitorización de la respuesta inmune celular específica a CMV (CD4+ y CD8+) en pacientes D+/R-. No se ha encontrado estudios que valoren si su utilización ha reducido la incidencia o tasa de infección pos CMV.
BACKGROUND AND JUSTIFICATION
Human cytomegalovirus (CMV) infection is one of the major causes of morbidity and mortality in renal transplant. The assessment of the risk of CMV infection is crucial for post-transplant management decision, as it determines whether prophylactic or preemptive therapy strategy should be recommended. Traditionally, the risk is established according to the donor and recipient serology. Currently, new techniques are available to measure the CMV-specific cellular immune response of the transplant recipient, which could help a more accurate assessment of patient infection risk.

OBJECTIVE
To assess the clinical validity and utility of monitoring CMV-specific cellular immune response in renal transplant patients. Health outcomes (reduction of morbidity / disease by CMV) and / or the impact on the therapeutic decision were considered in two different indications:
1. Pre-transplant: as a complement to the serology in the classification of the risk of infection of the patients before the renal transplant.
2. Post-transplant in the monitoring of high risk patients (D + / R-) after prophylactic treatment.

METHODOLOGY
A systematic review of the literature was carried out. A literature search was conducted on the main biomedical databases until 11th of March of 2016. In addition, the principal national and international agencies and units of Health Technology Assessment were consulted. A critical appraisal of selected studies was carried out to estimate the quality of their evidence. A qualitative synthesis of the data was performed.

RESULTS
Pre-transplant
Three prospective studies involving a total of 164 patients, mostly of intermediate risk according to serology (R +), have been identified. All of them have assessed the ability of the cellular immune response to diagnose the risk of infection. The studies have used different techniques to determine this response and different CMV-specific epitopes for the stimulation of T-cell. Each one of them has established the most appropriate cutoff values and has estimated the diagnostic parameters (sensitivity, specificity and prognostic values) for the selected cutoff points. The studies have shown the stimulation of the immune response varies according to the antigen used. The quality of the evidence provided by the studies was good. The assays to analyze the T-cell response to CMV-specific antigens had a good specificity (79% -85.7%) but showed a low sensitivity (44% -50%) and their likelihood ratio indicated that they did not provide diagnostic evidence of the risk of infection.
Post-transplant
In this indication, a single prospective study was identified. It included 44 patients with renal transplants, 11 of them with high risk of CMV infection (D + / R-) and 33 with low or intermediate risk, all patients were treated with prophylaxis for 3 months and followed for 12 months. The clinical outcomes were CMV infection and CMV disease. Measurement of CMV-specific CD4+ and CD8+ T lymphocytes was performed. The quality of the evidence provided by the study was low. In the study, high-risk patients had a significantly higher incidence of CMV infection and disease than R + patients, although no association between CMV infection/disease and CMV-specific CD4 + and CD8 + cell counts was found. Nevertheless, these results could be compromised by the small number of patients analyzed.

CONCLUSIONS
Pre-transplant
• CMV-specific cellular immune response assays using INF- analysis are under investigation. The most appropriate epitopes and the higher capacity points of discrimination in the two tested techniques (ELISpot-assay and ICS) are being evaluated
• ELISpot-assay and ICS tests have shown low sensitivity and high specificity; although positive and negative likelihood ratios indicated the tests did not provide meaningful diagnostic information on the risk of CMV infection.
• The clinical utility of CMV-specific CD4 + and CD8 + monitoring remain unclear.
Post-transplant in D+/R- patients
• The major risk factor for CMV infection and / or disease appears to be the serological status of the donor and graft recipient.
• No association between CMV-specific CD4 + and CD8 + cell (ICS) levels and the infection or disease in renal transplantation was found; although the evidence proceeded from a single study with methodological limitations.
• There is no evidence on the clinical utility of monitoring CMV-specific cellular immune response (CD4 + and CD8 +) in this indication.

04 AETSA CMV En Trasplante DEF NIPOENTRAMITE Def (933.9 KiB, 9 downloads)