New oral anticoagulants for the prevention of stroke and systematic embolism in non-valvular atrial fibrilation.

2012
CARDIOLOGÍA, FARMACIA HOSPITALARIA, HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA, MEDICINA FAMILIAR Y COMUNITARIA, MEDICINA INTERNA
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2012
+ Áreas de Conocimiento
CARDIOLOGÍA, FARMACIA HOSPITALARIA, HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA, MEDICINA FAMILIAR Y COMUNITARIA, MEDICINA INTERNA
+ Tipo Tecnología
MEDICAMENTO
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Con el objetivo de evaluar la eficacia, seguridad y eficiencia de los nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán / rivaroxabán / apixabán) versus los antagonistas de la vitamina K (warfarina / acenocumarol) y comparados entre ellos para la prevención del ictus y de la Embolia Sistémica (ES) en pacientes con Fibrilación Auricular (FA) no valvular, se realizó una revisión sistemática de la literatura existente. Los autores concluyeron que dabigatran de 150mg y Apixaban reducen las ES y el ictus en comparación con warfarina. Además Dabigatran 150mg reduce el riesgo en los subgrupos de pacientes con tiempo en rango terapéutico del centro <66%, menores de 75 años, en pacientes AVKs naive y en pacientes sin antecedentes de ictus. Estos dos últimos subgrupos conjuntamente con Rivaroxaban. En relación a la eficacia comparada entre sí no se detectan diferencias significativas en cuanto a mortalidad por cualquier causa (MCC). Dabigatrán es un tratamiento eficiente, en términos de coste-utilidad, para el conjunto de pacientes a tratar no siendo así para el subgrupos de pacientes con buenos controles del INR. El impacto presupuestariode la incorporación de estos fármacos se estima muy elevado.
Introducción
La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca sostenida más frecuentemente descrita en la práctica clínica, estimándose una prevalencia en la población general del 1-2%.
La FA se asocia con un riesgo sustancial de mortalidad y morbilidad, en gran medida derivada del desarrollo de ictus y otros episodios tromboembólicos. De hecho, la FA constituye un factor de riesgo independiente para el desarrollo de ictus, incrementando de 4-5 veces el riesgo de esta complicación. Por otra parte, la gravedad de los ictus isquémicos asociados a FA es mayor con respecto a los ictus que se producen en ausencia de FA.
La prevención de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la FA se basa en el tratamiento antitrombótico con anticoagulantes orales o fármacos antiplaquetarios, en función del riesgo tromboembólico y hemorrágico de cada paciente. Las principales guías de práctica clínica coinciden en la recomendación de optar por el tratamiento anticoagulante en aquellos pacientes con riesgo tromboembólico elevado (CHADS2 ≥ 2).
En la actualidad, se dispone de 4 anticoagulantes orales (ACOs), autorizados en España, con indicación en la prevención del ictus y la embolia sistémica (ES) en pacientes con FA no valvular. Concretamente, se trata de dos antagonistas de la vitamina K [warfarina (Aldocumar®) y acenocumarol (Sintrom®)], un inhibidor directo de la trombina [dabigatrán (Pradaxa®)] y un inhibidor directo del factor Xa [rivaroxabán (Xarelto®)]. Recientemente, otro inhibidor directo del factor Xa [apixabán (Eliquis®)] ha solicitado la autorización para su uso en la prevención de las complicaciones tromboembólicas asociadas a la FA no valvular. Dicha solicitud se encuentra en fase de evaluación por parte de las agencias reguladoras.

Objetivos ƒ
• Evaluar la eficacia y seguridad de los nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán / rivaroxabán / apixabán) versus los antagonistas de la vitamina K (warfarina / acenocumarol) para la prevención del ictus y de la ES en pacientes con FA no valvular.
• Evaluar la eficacia y seguridad de los nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán / rivaroxabán / apixabán) versus los antagonistas de la vitamina K (warfarina / acenocumarol), por subgrupos de pacientes, en dicha indicación. ƒ
• Evaluar la eficacia y seguridad comparadas de los nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán vs. rivaroxabán vs. apixaban) en pacientes con FA no valvular. ƒ
• Evaluar la eficiencia de los nuevos anticoagulantes orales en pacientes con FA no valvular, y estimar el impacto económico de su incorporación al arsenal terapéutico en Andalucía.

Metodología
Para la realización del informe se constituyó un grupo multidisciplinar coordinado y dirigido por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA).
Para responder a los objetivos de eficacia y seguridad, se realizó una revisión sistemática de la literatura publicada en las principales bases de datos, hasta el 16 de enero de 2012. Los criterios de inclusión de la revisión sistemática fueron los siguientes: metanálisis (MA), revisiones sistemáticas (RS), informes de evaluación de tecnologías sanitarias o ensayos clínicos aleatorizados (ECAs), realizados para determinar la eficacia y/o seguridad de dabigatrán, rivaroxabán y/o apixabán, vs. warfarina y/o acenocumarol, en pacientes con FA no valvular. Se consideraron las siguientes variables de resultado: mortalidad por cualquier causa, mortalidad por causa vascular, ictus, embolia sistémica, ictus o embolia sistémica, infarto de miocardio, hemorragia grave, hemorragia grave o no grave clínicamente relevante, hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal grave, y otros eventos adversos.
Para responder al objetivo de eficiencia, se realizó una revisión exhaustiva de la literatura, basada en las búsquedas estructuradas realizadas previamente por el servicio de documentación de AETSA. En este caso, se consideraron para su inclusión los artículos o informes de evaluación con contenido económico (evaluaciones económicas completas tipo minimización de costes, coste-efectividad, coste-utilidad y coste beneficio, o análisis de impacto presupuestario).
La selección y lectura crítica de los estudios evaluados se realizó por un par de investigadores de manera independiente. Las discrepancias identificadas se resolvieron mediante discusión y, en caso de no alcanzar el consenso, se recurrió a la participación de un tercer evaluador.
La calidad de la evidencia se evaluó siguiendo la metodología propuesta por la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN50) para ECAs y RS / MA. En el caso de los estudios económicos, se empleó la guía CASPe para la lectura crítica de evaluaciones económicas.
A partir de los estudios seleccionados en la revisión sistemática de eficacia y seguridad, se extrajeron los siguientes datos: características basales de los pacientes incluidos en los ECAs, tamaño muestral, pérdidas, criterios de inclusión y exclusión, tipo de intervención, tiempo de seguimiento, tipo de análisis, y resultados para las variablesconsideradas. Todos los datos extraídos fueron revisados por dos investigadores de manera independiente.
Para cada una de las variables de eficacia y seguridad evaluadas, los resultados se presentaron en el siguiente orden:
- Resultados de los estudios individuales.
- Network metanálisis de comparaciones indirectas de tratamientos (CIT).
- Análisis de subgrupos (para las variables principales de eficacia y seguridad), en función de: tiempo en rango terapéutico del centro (TRTc), edad, puntuación CHADS2, uso previo de antagonistas de la vitamina K (AVKs), antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio (AIT), antecedentes de infarto de miocardio (IM), y función renal.
Para determinar la existencia de heterogeneidad entre los estudios incluidos en el metaanálisis en red de CIT, se realizó una valoración cualitativa de la misma, en base a: diferencias en los criterios de inclusión y exclusión de los estudios, características basales de los pacientes e intervenciones realizadas.
Los principales resultados de los estudios identificados en la revisión de la literatura económica se describieron agrupándolos por tipo de estudio.
Además de la revisión de la literatura, el análisis económico incluyó una comparación de los costes de las diferentes alternativas, una descripción del coste eficacia incremental, respecto a la terapia de referencia (antagonistas de la vitamina K), y una estimación del impacto económico que supondría la introducción de los nuevos ACOs en Andalucía.
Resultados de eficacia y seguridad
Se identificaron 3 ECAs que cumplieron los criterios de inclusión de la revisión sistemática: los estudios RE-LY (dabigatrán vs. warfarina), ROCKET AF (rivaroxabán vs. warfarina) y ARISTOTLE (apixabán vs. warfarina). A continuación se resumen los resultados del análisis de los datos procedentes de estos estudios:

Resultados de eficacia
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en mortalidad por cualquier causa (MCC) entre los nuevos ACOs y warfarina. Sólo apixabán presentó una reducción de la odds de MCC vs. warfarina que estuvo en el límite de la significación estadística [OR (IC95%): 0,89 (0,79 a 1,00)]. Al considerar los resultados de CIT, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la odds de MCC entre los nuevos ACOs.
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en mortalidad por causa vascular (MCV) para dabigatrán 110 mg, dabigatrán 150 mg, ni rivaroxabán vs. warfarina; aunque dabigatrán 150 mg presentó una reducción de la odds de MCV frente a warfarina que estuvo en el límite de la significación estadística [OR (IC95%): 0,85 (0,72 a 1,00)]. No se dispone de resultados de MCV para apixabán. En las CIT, no se observaron diferencias en la odds de MCV entre rivaroxabán y dabigatrán (indenpendientemente de la dosis).
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la odds de ictus entre dabigatrán 110 mg, o rivaroxabán, y warfarina. En cambio, sí se observó una reducción significativa de la odds de ictus para dabigatrán 150 mg vs. warfarina [OR (IC95%): 0,64 (0,51 a 0,81); RAR (IC95%): -1,1% (-1,6% a -0,5%); NNTB (IC95%): 93 (63 a 200), correspondiente a un período de dos años] y para apixabán vs. warfarina [OR (IC95%): 0,79 (0,65-0,95); RAR (IC95%): -0,6% (-1,0% a -0,1%); NNTB (IC95%):175 (100 a 1000), correspondiente a un período de 1,8 años]. En las CIT, no se observaron diferencias significativas en la odds de ictus entre los nuevos ACOs. Únicamente se observaron diferencias significativas para dabigatrán 150 mg vs. dabigatrán 110 mg [OR (IC95%): 0,70 (0,55 a 0,89)], considerando la evidencia directa procedente del estudio RE-LY.
Al considerar los resultados del análisis por protocolo (PP) del estudio ROCKET AF, todos los nuevos ACOs, a excepción de dabigatrán 110 mg, redujeron de manera estadísticamente significativa la odds de ictus o ES, con respecto a warfarina. No obstante, al considerar los resultados procedentes del análisis por intención de tratar (ITT), la reducción de la odds de ictus o ES para rivaroxabán vs. warfarina dejó de ser significativa [OR (IC95%): 0,91 (0,78 a 1,07)]. En el metaánalisis de CIT no se observaron diferencias estadísticamente significativas para la odds de ictus o ES entre los nuevos ACOs; excepto en el caso de dabigatrán 150 mg vs. rivaroxabán, cuando se consideró el análisis por ITT [OR (IC95%): 0,71 (0,54 a 0,94)]. Esta diferencia no se observó al tener en cuenta los resultados del estudio ROCKET AF para la población PP. Al considerar la evidencia directa procedente del estudio RE-LY, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la odds de ictus o ES para dabigatrán 150 mg vs. dabigatrán 110 mg [OR (IC95%): 0,72 (0,57 a 0,90)].
El análisis de subgrupos para la variable ictus o ES mostró lo siguiente:
Para TRTc < 66%, sólo dabigatrán 150 mg logró una reducción estadísticamente significativa de la odds de ictus o ES frente a warfarina [OR (IC95%): 0,54 (0,40 a 0,73)]; RAR (IC95%): -1,7% (-2,6% a -0,9%); NNTB (IC95%): 58 (38 a 111), correspondiente a un período de 2 años]. Para el resto de los nuevos ACOs, la OR osciló entre 0,79 (apixabán) y 0,91 (dabigatrán 110 mg), aunque ninguno de ellos presentó diferencias significativas vs. warfarina. Para TRTc ≥ 66%, ninguno de los nuevos ACOs consiguió una reducción estadísticamente significativa de la odds de ictus o ES vs. warfarina. La OR osciló en un rango comprendido entre 0,73 (rivaroxabán) y 0,90 (dabigatrán 110 mg).
En menores de 75 años, únicamente dabigatrán 150 mg logró una reducción estadísticamente significativa de la odds de ictus o ES frente a warfarina [OR (IC95%): 0,64 (0,46 a 0,87); RAR (IC95%): -1,0% (-1,7% a -0,3%); NNTB (IC95%): 99 (59 a 333), correspondiente a un período de 2 años]. En pacientes con edad ≥ 75 años, tanto rivaroxabán [OR (IC95%): 0,65 (0,49 a 0,87)], como dabigatrán 150 mg [OR (IC95%): 0,66 (0,48 a 0,90)] y apixabán [OR (IC95%): 0,71 (0,53 a 0,95)] lograron una reducción estadísticamente significativa de la odds de ictus o ES frente a warfarina.
En pacientes con CHADS2 < 2, ninguno de los nuevos ACOs logró una reducción estadísticamente significativa de la odds de ictus o ES vs. warfarina. En el caso de rivaroxabán estos resultados no estuvieron disponibles, ya que estos pacientes no fueron incluidos en el estudio ROCKET AF. Para el subgrupo con CHADS2 ≥ 2, considerando en todos los estudios el análisis por ITT, sólo dabigatrán 150 mg [OR (IC95%): 0,67 (0,52 a 0,85)] y apixabán [OR (IC95%):0,78 (0,63 a 0,95)] lograron una reducción estadísticamente significativa de la odds de ictus o ES frente a warfarina; aunque al tener en cuenta los resultados del análisis PP del estudio ROCKET AF, también se observó una reducción estadísticamente significativa de la odds de ictus o ES para rivaroxabán vs. warfarina [OR (IC95%): 0,78 (0,64 a 0,95)]. En pacientes naïve, tanto dabigatrán 150 mg, como rivaroxabán consiguieron una reducción estadísticamente significativa de la odds de ictus o ES vs. warfarina [OR (IC95%): 0,64 (0,46 a 0,88) y 0,76 (0,58 a 0,99) para dabigatrán 150 mg y rivaroxabán, respectivamente].
En los pacientes no naïve (tratados previamente con AVKs), dabigatrán 110 mg fue el único que no consiguió una reducción estadísticamente significativa de la odds de ictus o ES vs. warfarina. La OR (IC95%) de ictus o ES vs. warfarina fue de 0,66 (0,49 a 0,89) para dabigatran 150 mg, 0,73 (0,56 a 0,95) para apixaban y 0,76 (0,58 a 0,99) rivaroxabán.
En pacientes sin antecedentes de ictus o AIT, tanto dabigatrán 150 mg [OR (IC95%): 0,60 (0,45 a 0,79)], como rivaroxabán [OR (IC95%): 0,71 (0,53 a 0,94)] lograron una reducción estadísticamente significativa de la odds de ictus o ES frente a warfarina. En pacientes con antecedentes de ictus o AIT, ninguno de los nuevos ACOs consiguió una reducción estadísticamente significativa de la odds de ictus o ES vs. warfarina. La OR osciló en un rango comprendido entre 0,75 (dabigatrán 150 mg) y 0,98 (rivaroxabán). No se dispone de los resultados del análisis de subgrupos en función de los antecedentes de ictus / AIT para apixabán.
Únicamente se dispone de los resultados correspondientes a rivaroxabán para el análisis de subgrupos en función de los antecedentes de IM. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre rivaroxabán y warfarina, en cuanto a la odds de ictus o ES, en ninguno de los subgrupos considerados (sin antecedentes de IM / con antecedentes de IM).
Para el análisis de subgrupos en función del aclaramiento de creatinina (ClCr), únicamente se dispone de los resultados correspondientes a rivaroxabán y apixabán. En pacientes con ClCr < 50 mL/min o ClCr > 80 mL/min, no se observaron diferencias en la odds de ictus o ES entre los nuevos ACOs y warfarina. En pacientes con ClCr = 50-79 mL/min, tampoco se observaron diferencias en la odds de ictus o ES entre rivaroxabán y warfarina. En cambio, sí se observó una reducción estadísticamente significativa de la odds de ictus o ES para apixabán vs. warfarina [OR (IC95%): 0,73 (0,55 a 0,97).
Retomando el análisis con la totalidad de los pacientes incluidos en los ECAs, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la odds de IM entre los nuevos ACOs y warfarina, excepto en el caso de dabigatran 150 mg [OR (IC95%): 1,41 (1,02 a 1,95); IAR (IC95%): 0,4% (0,0% a 0,8%)], según los datos presentados en la publicación original del estudio RE-LY. No obstante, al considerar los resultados presentados posteriormente a la FDA (por parte del laboratorio comercializador), este incremento de la odds de IM dejó de ser estadísticamente significativo [OR (IC95%): 1,29 (0,95 a 1,74)]. En el metaanálisis de CIT se observó un incremento estadísticamente significativo de la odds de IM para dabigatrán (independientemente de la dosis), con respecto a rivaroxabán y apixabán. La OR (IC95%) osciló en un rango comprendido entre 1,76 (1,16 a 2,67), para dabigatrán 150 mg vs. rivaroxabán, y 1,56 (1,01 a 2,40), para la comparación entre dabigatrán 110 mg y apixabán. No se observaron diferencias significativas, en cuanto a la odds de IM, entre rivaroxabán y apixabán.
Tan sólo rivaroxabán presentó una reducción estadísticamente significativa de la odds de ES vs. warfarina [OR (IC95%): 0,23 (0,09-0,60); RAR (IC95%): -0,2% (-0,4% a - 0,1%); NNTB (IC95%): 417 (250 a 1.000), correspondiente a un período de 1,9 años]. No se observaron, por tanto, diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la odds de ES entre dabigatrán (independientemente de la dosis), o apixabán, y warfarina. En las CIT se observó que rivaroxabán reduce la odds de ES vs. apixabán de forma estadísticamente significativa [OR (IC95%): 0,26 (0,08 a 0,85)]. Para el resto de comparaciones indirectas entre los nuevos ACOs no se hallaron diferencias significativas.

Resultados de seguridad
Dabigatrán 110 mg y apixabán lograron una reducción significativa de la odds de hemorragia grave (HG) vs. warfarina [OR (IC95%): 0,80 (0,69 a 0,93) y 0,69 (0,60 a 0,80), respectivamente]. No se encontraron diferencias significativas respecto a la odds de HG para dabigatrán 150 mg, ni rivaroxabán, vs. warfarina. En las CIT se observó un incremento significativo de la odds de HG para dabigatrán 150 mg vs. apixabán [OR (IC95%): 1,36 (1,11 a 1,67)]. Del mismo modo, la odds de HG se incrementó significativamente para rivaroxabán cuando se comparó con apixabán [OR (IC95%): 1,49 (1,22 a 1,83)] y con dabigatrán 110 mg [OR (IC95%): 1,29 (1,05 a 1,59)]. La evidencia directa procedente del estudio RE-LY mostró un incremento de la odds de HG para dabigatrán 150 mg vs. dabigatrán 110 mg al borde de la significación estadística [OR (IC95%): 1,17 (1,00 a 1,35]. No se observaron diferencias significativas entre dabigatrán 110 mg y apixabán, ni tampoco entre dabigatrán 150 mg y rivaroxabán.
El análisis de subgrupos para la variable HG mostró lo siguiente:
Para TRTc < 66%, rivaroxabán fue el único de los nuevos ACOs que no logró una reducción significativa de la odds de HG, con respecto a warfarina. Para el resto de los nuevos ACOs, la OR (IC95%) osciló entre el 0,57 (0,45 a 0,71) de apixabán y el 0,76 (0,62 a 0,94) de dabigatrán 150 mg. En el subgrupo con TRTc ≥ 66%, apixabán fue el único tratamiento asociado con una reducción significativa de la odds de HG, con respecto a warfarina [OR (IC95%): 0,81 (0,67 a 0,98); RAR (IC95%): -1,0% (-1,9% a - 0,1%); NNTB (IC95%): 102 (53 a 1.000), correspondiente a un período de 1,8 años]. En cambio, rivaroxabán se asoció con un incremento significativo de la odds de HG vs. warfarina en este subgrupo de pacientes [OR (IC95%): 1,30 (1,01 a 1,69); IAR (IC95%): 1,7% (0,0% a 3,4%)]. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la odds de HG entre dabigatrán (ambas dosis) y warfarina.
En menores de 75 años, todos los nuevos ACOs, excepto rivaroxabán, lograron una reducción significativa de la odds de HG vs. warfarina. La OR (IC95%) osciló entre el 0,62 (0,49 a 0,77) de dabigatrán 110 mg y el 0,73 (0,60 a 0,89) de apixabán. En el subgrupo con edad ≥ 75 años, apixabán fue el único tratamiento asociado con una reducción significativa de la odds de HG, con respecto a warfarina [OR (IC95%): 0,65 (0,53 a 0,80); RAR: -2,6% (-3,9% a -1,3%); NNTB (IC95%): 38 (26 a 77), correspondiente a un período de 1,8 años]. Para el resto de nuevos ACOs, no se observaron diferencias significativas en la odds de HG vs. warfarina.
En pacientes con CHADS2 < 2, dabigatrán 110 mg y apixabán lograron una reducción significativa de la odds de HG, con respecto a warfarina [OR (IC95%): 0,65 (0,47 a 0,89) y 0,59 (0,44 a 0,79), respectivamente). En el caso de dabigatrán 150 mg, la reducción de la odds de HG vs. warfarina no alcanzó la significación estadística. No se dispone de resultados para rivaroxabán en este subgrupo de pacientes, ya que los individuos con CHADS2 < 2 no fueron incluidos en el estudio ROCKET AF. En el subgrupo con CHADS2 ≥ 2, apixabán fue el único tratamiento asociado con una reducción significativa de la odds de HG vs. warfarina [OR (IC95%): 0,73 (0,62 a 0,87); RAR ( IC95%): -1,4% (-2,2% a -0,7%); NNTB (IC95%): 70 (45 a 143)]. El resto de nuevos ACOs no presentaron diferencias significativas en la odds de HG vs. warfarina.
En pacientes naïve, apixabán fue el único de los nuevos ACOs que logró una reducción significativa de la odds de HG vs. warfarina [OR (IC95%): 0,74 (0,59 a 0,93); RAR (IC95%): -1,2% (-2,1% a -0,3%); NNTB (IC95%): 83 (48 a 333), correspondiente a un período de 1,8 años]. En el subgrupo de pacientes tratados previamente con AVKs, dabigatrán 110 mg y apixabán consiguieron una reducción significativa de la odds de HG, con respecto a warfarina [OR (IC95%): 0,73 (0,60 a 0,90) y 0,66 (0,55 a 0,80), respectivamente]. No se hallaron diferencias significativas para dabigatrán 150 mg, ni rivaroxabán, vs. warfarina.
Para el análisis de subgrupos en función de los antecedentes de ictus / ES / AIT, únicamente se dispone de los resultados correspondientes a dabigatrán y rivaroxabán. En pacientes sin antecedentes de ictus / ES / AIT, dabigatrán 110 mg fue el único que presentó una reducción significativa de la odds de HG vs. warfarina [OR (IC95%): 0,84 (0,71 a 0,99); RAR (IC95%): -1,0% (-2,0% a 0%)]. En el subgrupo de pacientes que habían sufrido un ictus / ES / AIT previo, de nuevo dabigatrán 110 mg fue el único que logró una reducción de la odds de HG vs. warfarina [OR (IC95%): 0,68 (0,50 a 0,94); RAR (IC95%): -2,3% (-4,3% a -0,4%); NNTB (IC95%): 43 (23 a 250), correspondiente a un período de 2 años].
Únicamente se dispone de los resultados correspondientes a rivaroxabán para el análisis de subgrupos en función de los antecedentes de IM. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre rivaroxabán y warfarina, en cuanto a la odds de HG, en ninguno de los subgrupos considerados (sin antecedentes de IM / con antecedentes de IM).
En pacientes con ClCr < 50 ml/min, tan sólo apixabán logró una reducción significativa de la odds de HG vs. warfarina [OR (IC95%): 0,49 (0,37 a 0,66); RAR (IC95%): -4,5% (-6,3% a -2,7%); NNTB (IC95%): 22 (16 a 37), correspondiente a un período de 1,8 años]. No se observaron diferencias significativas en la odds de HG entre el resto de los nuevos ACOs y warfarina. En pacientes con ClCr = 50-79 ml/min, dabigatrán 110 mg y apixabán redujeron de forma significativa la odds de HG vs. warfarina [OR (IC95%): 0,76 (0,61 a 0,94) y 0,77 (0,62 a 0,95), respectivamente]. Para dabigatrán 150 mg y rivaroxabán, no se hallaron diferencias significativas en la odds de HG vs. warfarina. En el subgrupo de pacientes con ClCr > 80 ml/min, únicamente dabigatrán 110 mg logró reducir de forma estadísticamente significativa la odds de HG vs. warfarina [OR (IC95%): 0,59 (0,42 a 0,82); RAR (IC95%): -2,0% (-3,3% a -0,8%); NNTBB(IC95%): 50 (30 a 125), correspondiente a un período de 2 años]. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la odds de HG entre el resto de nuevos ACOs y warfarina.
Retomando el análisis con la totalidad de los pacientes incluidos en los ECAs, todos los nuevos ACOs lograron una reducción significativa de la odds de hemorragia intracraneal (HIC) vs. warfarina. La OR (IC95%) osciló entre 0,30 (0,19 a 0,46), para dabigatrán 110 mg vs. warfarina, y 0,65 (0,46 a 0,92), para rivaroxabán vs. warfarina. En el metanálisis de CIT, se observó un incremento significativo de la odds de HIC para rivaroxabán, con respecto a dabigatrán 110 mg [OR (IC95%): 2,17 (1,24 a 3,80)]. Para el resto de comparaciones indirectas, no se observaron diferencias significativas entre los tratamientos evaluados. Tampoco se observaron diferencias significativas entre las diferentes dosis de dabigatran al considerar la evidencia directa del estudio RE-LY.
Dabigatrán 150 mg y rivaroxabán mostraron un incremento significativo de la odds de hemorragia gastrointestinal grave (HGG) vs. warfarina [OR (IC95%): 1,49 (1,18 a 1,87) y 1,60 (1,29 a 1,98), respectivamente]. En el caso de dabigatrán 110 mg y apixabán, no se observaron diferencias significativas en la odds de HGG, con respecto a warfarina. En el metaánalisis de CIT, se observó un incremento significativo de la odds de HGG para dabigatrán 150 mg y rivaroxabán, con respecto a apixabán [OR (IC95%): (1,69 (1,19 a 2,41) y 1,82 (1,29 a 2,56), respectivamente]. Del mismo modo, rivaroxabán se asoció con un incremento significativo de la odds de HGG vs. dabigatrán 110 mg [OR (IC95%): 1,50 (1,08 a 2,08)]. Asimismo, al considerar la evidencia directa procedente del estudio RE-LY, se observó un incremento significativo de la odds de HGG para dabigatran 150 mg vs. dabigatran 110 mg [OR (IC95%): 1,39 (1,11 a 1,74)]. No se observaron diferencias significativas, en cuanto a la odds de HGG, entre dabigatrán 110 mg y apixabán, ni tampoco entre dabigatrán 150 mg y rivaroxabán.
La variable hemorragia grave / no grave clínicamente relevante (HG/CR) únicamente se evaluó en los estudios ROCKET AF y ARISTOTLE, por lo que no se dispone de resultados para dabigatrán. Tan sólo apixabán logró una reducción significativa de la odds de HG/CR vs. warfarina [OR (IC95%): 0,67 (0,61 a 0,75); RAR (IC95%): -2,9% (-3,7% a -2,1%); NNTB (IC95%): 34 (27 a 48), correspondiente a un período de 1,8 años]. En las CIT se observó un incremento significativo de la odds de HG/CR para rivaroxabán vs. apixabán [OR (IC95%): 1,54 (1,35 a 1,75)].
En general, la incidencia total de eventos adversos (EAs) fue similar entre warfarina y las diferentes alternativas evaluadas. Tampoco se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en cuanto a la incidencia total de eventos adversos graves (EAGs). En el caso de rivaroxabán y apixabán, las tasas de retiradas por EAs fueron similares a las de warfarina. No obstante, las retiradas por EAGs fueron significativamente más frecuentes para dabigatrán (ambas dosis), con respecto a warfarina (p< 0,001). No se hallaron diferencias significativas, en cuanto al perfil de seguridad hepática, entre los nuevos ACOs y warfarina.
Resultados de eficiencia e impacto presupuestario
En la revisión de la literatura se localizaron dos artículos de revisión, dos informes de evaluación económica [uno de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), y otro del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)], un informe de análisis de impacto presupuestario y 5 artículos originales (todos análisis coste-utilidad de buena calidad). La información proporcionada por la literatura indica que no hay razones para dudar que dabigatrán sea un tratamiento eficiente, en términos de coste-utilidad (coste por AVAC), para el conjunto de los pacientes para los que está indicado, con los umbrales de disponibilidad a pagar habitualmente considerados. Sin embargo, la administración de dabigatrán no puede considerarse económicamente eficiente para el subgrupo de pacientes con un buen control del INR. El único trabajo que comparó otras alternativas (rivaroxabán y apixabán) frente a warfarina mostró que eran alternativas dominadas por dabigatrán. Por otra parte, el elevado coste de tratamiento de los nuevos ACOs y el alto número de pacientes susceptibles de ser tratados hace que el impacto presupuestario de la utilización de estos fármacos sea muy elevado.

Conclusiones de eficacia, seguridad y eficiencia
Relacionadas con la eficacia y seguridad de los nuevos ACOs vs. warfarina
1. Dabigatrán 110 mg no demuestra superioridad frente a warfarina en ninguna de las variables de eficacia consideradas. Se asocia a más IM que warfarina, aunque no de manera estadísticamente significativa. En comparación con warfarina, reduce significativamente las HGs y las HICs, aunque no las HGGs. No presenta diferencias frente a warfarina en cuanto a incidencia de EAGs, aunque se asocia con un incremento significativo de dispepsia y de retiradas por EAGs.
2. Dabigatrán 150 mg reduce significativamente los ictus y los ictus o ES, en comparación con warfarina. Asimismo, se asocia a una tendencia preventiva de la MCV que roza la significación estadística. No obstante, no muestra diferencias significativas frente a warfarina en MCC, ni en ES. Se asocia a más IM que warfarina, si bien los datos no son concluyentes. No presenta diferencias frente a warfarina en cuanto a HGs, aunque se asocia con una reducción significativa de las HICs y con un incremento significativo de las HGGs. Al igual que dabigatrán 110 mg, se asocia con un incremento significativo de dispepsia y de retiradas por EAGs con respecto a warfarina.
3. Rivaroxabán reduce significativamente las ES (análisis SOT) y los ictus o ES (análisis PP), en comparación con warfarina. Sin embargo, no muestra diferencias frente a warfarina, en cuanto a ictus o ES, cuando se analiza por ITT. No presenta diferencias significativas con respecto a warfarina en MCC, ni MCV, ni IM. Tampoco en HGs, ni en HG/CRs, aunque se asocia con una reducción significativa de las HICs y con un incremento significativo de las HGGs. Se asocia también con un incremento significativo de epistaxis y hematuria frente a warfarina.
4. Apixabán reduce significativamente los ictus y los ictus o ES, en comparación con warfarina. Asimismo, se asocia a una tendencia preventiva de la MCC que roza la significación estadística. No presenta diferencias frente a warfarina en IM, ni en ES. Reduce significativamente las HGs, las HG/CRs y las HICs, aunque no presenta diferencias frente a warfarina en cuanto a HGGs.
Relacionadas con la eficacia y seguridad de los nuevos ACOs vs. warfarina, por subgrupos de pacientes
5. Para TRTc < 66%, sólo dabigatrán 150 mg reduce significativamente los ictus o ES con respecto a warfarina. Todos los nuevos ACOs, excepto rivaroxabán, se asocian a una reducción significativa de las HGs frente a warfarina. Para TRTc ≥ 66%, ninguno de los nuevos ACOs logra reducir significativamente los ictus o ES con respecto a warfarina. Excepto apixabán, ninguno de ellos reduce de forma significativa las HGs frente a warfarina. En el caso de rivaroxabán, éste se asocia además a un incremento significativo de las mismas.
6. En menores de 75 años, dabigatrán 150 mg es el único de los nuevos ACOs que reduce de forma significativa los ictus o ES, en comparación con warfarina. Todos los nuevos ACOs, excepto rivaroxabán, reducen significativamente las HGs frente a warfarina. En pacientes con edad ≥ 75 años, todos los nuevos ACOs, excepto dabigatrán 110mg, se asocian a una reducción significativa de los ictus o ES con respecto a warfarina. Excepto apixabán, ninguno de ellos reduce de forma significativa las HGs frente a warfarina.
7. En pacientes con CHADS2 < 2, ninguno de los nuevos ACOs reduce significativamente los ictus o ES, en comparación con warfarina. Únicamente dabigatrán 110 mg y apixabán se asocian a una reducción significativa de las HGs frente a warfarina. No hay evidencia para rivaroxabán en este subgrupo de pacientes. En pacientes con CHADS2 ≥ 2, sólo dabigatrán 150 mg y apixabán reducen de forma significativa los ictus o ES frente a warfarina (análisis ITT). Apixabán es el único que reduce significativamente las HGs, en comparación con warfarina.
8. En pacientes AVK naïve, sólo dabigatrán 150 mg y rivaroxabán reducen significativamente los ictus o ES frente a warfarina. Apixabán es el único de los nuevos ACOs que reduce de forma significativa las HGs, en comparación con warfarina. En pacientes tratados previamente con AVKs, todos los nuevos ACOs, excepto dabigatrán 110 mg, reducen significativamente los ictus o ES con respecto a warfarina. Sólo dabigatrán 110 mg y apixabán se asocian a una reducción significativa de las HGs frente a warfarina.
9. En pacientes sin antecedentes de ictus o AIT, tanto dabigatrán 150 mg, como rivaroxabán reducen significativamente los ictus o ES frente a warfarina; no observándose diferencias para dabigatrán 110 mg vs. warfarina. En cuanto a las HGs, sólo dabigatrán 110 mg se asocia a una reducción significativa de las mismas. En pacientes con antecedentes de ictus o AIT, ni dabigatrán (independientemente de la dosis), ni rivaroxabán se asocian a una reducción significativa de los ictus o ES frente a warfarina. Sólo dabigatrán 110 mg reduce significativamente las HGs con respecto a warfarina. (No se dispone de evidencia relativa a apixabán para este análisis).
10. En comparación con warfarina, rivaroxabán no reduce de forma significativa los ictus o ES, ni tampoco las HGs, con independencia de los antecedentes de IM. (Únicamente se dispone de la evidencia relativa a rivaroxabán para este análisis).
11. En pacientes con insuficiencia renal moderada-severa (ClCr < 50 ml/min), ni rivaroxabán, ni apixabán reducen de forma significativa los ictus o ES frente warfarina. (No se dispone de evidencia relativa a dabigatrán para esta variable, en función del ClCr). Apixabán es el único de los nuevos ACOs que se asocia a una reducción significativa de las HGs, con respecto a warfarina. En pacientes con insuficiencia renal leve (ClCr = 50-79 ml/min), apixabán reduce significativamente los ictus o ES, en comparación con warfarina; no observándose diferencias para rivaroxabán vs. warfarina. En cuanto a las HGs, sólo dabigatrán 110 mg y apixabán se asocian a una reducción significativa de las mismas. En pacientes con función renal normal (ClCr > 80 ml/min), ni rivaroxabán, ni apixabán reducen de forma significativa los ictus o ES frente warfarina. Dabigatrán 110 mg es el único de los nuevos ACOs que reduce significativamente las HGs, en comparación con warfarina.
Relacionadas con la eficacia y seguridad comparada de los nuevos ACOs
12. No se observan diferencias significativas entre los nuevos ACOs en cuanto a MCC.
13. No se observan diferencias significativas en MCV entre dabigatrán (independientemente de la dosis) y rivaroxabán. (No se dispone de evidencia relativa a apixabán para esta variable).
14. No se observan diferencias significativas entre los nuevos ACOs en cuanto a la prevención de ictus, a excepción de dabigatrán 150 mg, que los reduce significativamente frente a dabigatrán 110 mg.
15. Dabigatrán 150 mg se asocia a una reducción significativa de los ictus o ES, en comparación con dabigatrán 110 mg y rivaroxabán (análisis ITT). No se observan diferencias para el resto de comparaciones entre los nuevos ACOs.
16. Dabigatrán (independientemente de la dosis) incrementa de forma significativa los IM, en comparación con rivaroxabán y apixabán.
17. Rivaroxabán reduce significativamente las ES frente a apixabán, no observándose diferencias entre el resto de los nuevos ACOs.
18. Dabigatrán 150 mg y rivaroxabán incrementan de forma significativa las HGs con respecto a apixabán. En comparación con dabigatrán 110 mg, rivaroxabán también incrementa significativamente las HGs, y dabigatrán 150 mg se asocia a un incremento de las mismas que roza la significación estadística. No se observan diferencias significativas entre dabigatrán 150 mg y rivaroxabán, ni tampoco entre dabigatrán 110 mg y apixabán.
19. No se observan diferencias en cuanto a HICs entre los nuevos ACOs, excepto en el caso de rivaroxabán, que las incrementa significativamente frente a dabigatrán 110 mg.
20. Dabigatrán 150 mg y rivaroxabán se asocian a un incremento significativo de las HGGs, en comparación con dabigatrán 110 mg y apixabán. No se observan diferencias entre dabigatrán 150 mg y rivaroxabán, ni tampoco entre dabigatrán 110 mg y apixabán.
21. Rivaroxabán incrementa significativamente las HG/CRs frente a apixabán. (No se dispone de evidencia relativa a dabigatrán para esta variable).
Relacionadas con la eficiencia de los nuevos ACOs
22. Según la evidencia analizada, dabigatrán es un tratamiento eficiente, en términos de coste-utilidad (coste por AVAC), para el conjunto de pacientes a tratar, si se consideran los umbrales de disponibilidad a pagar por AVAC habitualmente utilizados.
23. Dabigatrán no puede considerarse una alternativa de tratamiento eficiente, en términos de coste-utilidad (coste por AVAC), para el subgrupo de pacientes con buen control del INR, si se consideran los umbrales de disponibilidad a pagar por AVAC habitualmente usados.
24. Según la evidencia disponible sobre eficiencia comparada de los nuevos ACOs, apixabán y rivaroxabán resultan alternativas dominadas, en términos de costeutilidad, por dabigatrán.
25. El coste del tratamiento de los nuevos ACOs (considerablemente superior al de los AVKs), y el alto número de pacientes susceptibles de ser tratados, hacen que el impacto presupuestario de la introducción de estos fármacos sea muy elevado.
Introduction
Atrial fibrillation (AF) is the most frequent sustained cardiac arrhythmia described in clinical practice, with an estimated prevalence in the general population of 1-2%.
AF is associated with a substantial risk of mortality and morbidity, largely derived from the development of stroke and other thromboembolic episodes. In fact, AF constitutes an independent risk factor for the development of stroke, increasing the risk of this complication 4-5 fold. Furthermore, the severity of ischaemic stroke associated with AF is greater with respect to strokes that occur in the absence of AF.
The prevention of the thromboembolic complications associated with AF is based on antithrombotic therapy with oral anticoagulants or antiplatelet drugs, based on the thromboembolic and haemorrhagic risk in each patient. The main clinical practice guidelines agree in the recommendation of opting for anticoagulant therapy in those patients with high thromboembolic risk (CHADS2 ≥ 2).
Currently, there are 4 oral anticoagulants (OACs) available that are authorised in Spain, with indication for the prevention of stroke and systemic embolism (SE) in patients with non-valvular AF. Specifically, there are two vitamin K antagonists [warfarin (Aldocumar®) and acenocumarol (Sintrom®)], a direct thrombin inhibitor [dabigatran (Pradaxa®)] and a direct factor Xa inhibitor [rivaroxaban (Xarelto®)]. Recently, approval has been requested for another direct factor Xa inhibitor [apixaban (Eliquis®)] for its use in the prevention of the thromboembolic complications associated with non-valvular AF. This request is currently under evaluation by the regulatory agencies.

Objectives ƒ
• Evaluation of the efficacy and safety of the new oral anticoagulants (NOACs) (dabigatran / rivaroxaban / apixaban) vs. the vitamin K antagonists (warfarin / acenocumarol) for the prevention of stroke and SE in patients with non-valvular AF. ƒ
• Evaluation of the efficacy and safety of the NOACs (dabigatran / rivaroxaban / apixaban) vs. the vitamin K antagonists (warfarin / acenocumarol), for subgroups of patients, in this indication. ƒ
• Evaluation of the comparative efficacy and safety of the NOACs (dabigatran vs. rivaroxaban vs. apixaban) in patients with non-valvular AF. ƒ
• Evaluation of the efficiency of the NOACs in patients with non-valvular AF, and to consider the economic impact of their incorporation into the therapeutic arsenal in Andalusia.

Methodology
For the accomplishment of the report a multidisciplinary group was constituted, coordinated and directed by the Andalusian Agency for Health Technology Assessment (AETSA).
In order to meet the efficacy and safety objectives, a systematic review of the published literature was carried out in the main data bases, up to 16 January 2012. The inclusion criteria of the systematic review were as follows: meta-analyses (MAs), systematic reviews (SRs), health technology assessment reports or randomised clinical trials (RCTs) made to determine the efficacy and/or safety of dabigatran, rivaroxaban and/or apixaban, vs. warfarin and/or acenocumarol, in patients with non-valvular AF. The following outcomes were considered: all cause mortality, mortality from vascular cause, stroke, systemic embolism, stroke or systemic embolism, myocardial infarction, major bleeding, major and non major clinically relevant bleeding, intracranial bleeding, serious gastrointestinal bleeding, and other adverse events.
In order to meet the efficiency objective, an exhaustive review of the literature was made based on the literature searches previously made by the documentation department of AETSA. In this case, articles or assessment reports with economic content (full economic assessments such as minimization of costs, cost-effectiveness, cost-utility and cost benefit, or budget impact analysis) were considered for inclusion.
Selection and critical appraisal of the literature were made independently by two independent review authors. Any uncertainties were resolved by discussion and consensus with a third review author.
The quality of the evidence was assessed following the methodology proposed by the Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN50) for RCTs and SRs/MAs. In the economic studies, the CASPe guideline was considered.
From the studies selected in the systematic review of efficacy and safety, the following data were extracted: baseline characteristics of the patients included in the RCTs, sample size, missing data, inclusion and exclusion criteria, type of intervention, follow-up time, type of analysis, and outcomes. All the extracted data were reviewed independently by two review authors.
For each outcome, the results were presented in the following order:
• Results of individual clinical trials.
• Network meta-analysis.
• Subgroup analysis (for the main efficacy and safety outcomes), based on: time in therapeutic range of the centre (TTRc), age, CHADS2 score, previous use of vitamin K antagonists (VKAs), history of stroke or transitory ischaemic attack (TIA), history of myocardial infarction (MI), and renal function.
To determine the existence of heterogeneity among the studies included in the net To determine heterogeneity across studies in the network meta-analysis, we qualitatively assess differences in the inclusion and exclusion criteria of the studies, baseline characteristics of the patients and interventions performed.
The main results of the economic literature review were described, grouping them by study type.
In addition to the literature review, the economic analysis included a comparison of the costs of the different alternatives, incremental cost-effectiveness, compared to vitamin K antagonists, and the economic impact associated with the introduction of the NOACs in Andalusia.

Efficacy and safety outcomes
Three RCTs were identified that met the inclusion criteria of the systematic review: RE-LY (dabigatran vs. warfarin), ROCKET-AF (rivaroxaban vs. warfarin) and ARISTOTLE (apixaban vs. warfarin). The results of the analysis of the data from these studies are given below: Efficacy results
No statistically significant differences were observed in all-cause mortality (ACM) between the NOACs and warfarin. Only apixaban was associated with a reduction in ACM vs. warfarin which was of borderline statistical significance [OR (CI95%): 0.89 (0.79 to 1.00)]. Regarding the indirect treatment comparisons (ITCs) results, no statistically significant differences in odds were observed between the NOACs.
No statistically significant differences were observed in mortality from vascular cause (MVC) for dabigatran 110 mg, dabigatran 150 mg, or rivaroxaban vs. warfarin; although dabigatran 150 mg vs. warfarin was associated with a reduction in MVC which was of borderline statistical significance [OR (CI95%): 0.85 (0.72 to 1.00)]. Results for apixaban were not available. In the ITCs, no differences in odds were observed between rivaroxaban and dabigatran (at any doses).
No statistically significant differences in stroke were observed between dabigatran 110 mg, or rivaroxaban, relative to warfarin. However, a significant reduction of stroke was observed for dabigatran 150 mg vs. warfarin [OR (CI95%): 0.64 (0.51 to 0.81); Absolute Risk Reduction (ARR) (CI95%): - 1.1% (- 1.6% to - 0.5%); Number Needed to Treat to Benefit one person (NNTB) (CI95%): 93 (63 to 200 ), over a 2 years period] and for apixaban vs. warfarin [OR (CI95%): 0.79 (0.65-0.95); ARR (CI95%): - 0.6% (- 1.0% to - 0.1%); NNT B BB (CI95%):175 (100 to 1000 ), over a 1.8 years period]. In the ITCs, no significant differences were observed in stroke between the NOACs. D2ifferences were observed solely for dabigatran 150 mg vs. dabigatran 110 mg [OR (CI95%): 0.70 (0.55 to 0.89)], considering the direct evidence from the RE-LY study.
When considering per-protocol (PP) analysis of the ROCKET-AF study, all the NOACs, with the exception of dabigatran 110 mg, reduced stroke or SE, relative to warfarin. However, when considering the intention to treat analysis (ITT), the reduction of stroke or SE for rivaroxaban vs. warfarin ceased being significant [OR (CI95%): 0.91 (0.78 to 1.07)]. Not differences between the NOACs were observed in the ITCs; except for dabigatran 150 mg vs. rivaroxaban, when the ITT analysis was considered [OR (CI95%): 0.71 (0.54 to 0.94)]. This difference was not observed for the PP population. When considering the direct evidence from the RE-LY study, a statistically significant difference in stroke or SE was observed for dabigatran 150 mg vs. dabigatran 110 mg [OR (CI95%): 0.72 (0.57 to 0.90)].
The subgroup analysis for the stroke or SE outcome showed the following:
For TTRc < 66%, only dabigatran 150 mg had a strong trend in reducing the odds of stroke or SE vs. warfarin [OR (CI95%): 0.54 (0.40 to 0.73)]; ARR (CI95%): - 1.7% (- 2.6% to - 0.9%); NNTB (CI95%): 58 (38 to 111), over a 2 years period]. For the other NOACs, the OR ranged between 0.79 (apixaban) and 0.91 (dabigatran 110 mg), although none of them showed significant differences vs. warfarin. For TTRc ≥ 66%, none of the NOACs had a strong trend in reducing the odds of stroke or SE vs. warfarin. The OR ranged between 0.73 (rivaroxaban) and 0.90 (dabigatran 110 mg).
In patients under 75 years of age, only dabigatran 150 mg had a strong trend in reducing the odds of stroke or SE vs. warfarin [OR (CI95%): 0.64 (0.46 to 0.87); ARR (CI95%): - 1.0% (- 1.7% to - 0.3%); NNTB (CI95%): 99 (59 to 333 ), over a 2 years period]. In patients aged ≥ 75 years, rivaroxaban [OR (CI95%): 0.65 (0.49 to 0.87)], dabigatran 150 mg [OR (CI95%): 0.66 (0.48 to 0.90)] and apixaban [OR (CI95%): 0.71 (0.53 to 0.95)] all had strong trends in reducing the odds of stroke or SE vs. warfarin.
In patients with CHADS2 < 2, none of the NOACs had a strong trend in reducing the odds of stroke or SE vs. warfarin. In the case of rivaroxaban, these results were not available, since these patients were not included in the ROCKET-AF study. For the subgroup with CHADS2 ≥ 2, considering all studies in the ITT analysis, only dabigatran 150 mg [OR (CI95%): 0.67 (0.52 to 0.85)] and apixaban [OR (CI95%):0.78 (0.63 to 0.95)] had a trend in reducing the odds of stroke or SE vs. warfarin; although when considering the results of the PP analysis of the ROCKET-AF study, a trend in reducing the odds of stroke or SE was also observed for rivaroxaban vs. warfarin [OR (CI95%): 0.78 (0.64 to 0.95)].
In naive patients, both dabigatran 150 mg, and rivaroxaban had a trend in reducing the odds of stroke or SE vs. warfarin [OR (CI95%): 0.64 (0.46 to 0.88) and 0.76 (0.58 to 0.99) for dabigatran 150 mg and rivaroxaban, respectively]. In non-naive patients (previously treated with VKAs), dabigatran 110 mg was the only one that did not produce a statistically significant reduction of odds of stroke or SE vs. warfarin. The OR (CI95%) of stroke or SE vs. warfarin ranged from 0.66 (0.49 to 0.89) for dabigatran 150 mg, 0.73 (0.56 to 0.95) for apixaban and 0.76 (0.58 to 0.99) for rivaroxaban.
In patients without a history of stroke or TIA, both dabigatran 150 mg [OR (CI95%): 0.60 (0.45 to 0.79)], and rivaroxaban [OR (CI95%): 0.71 (0.53 to 0.94)] had a trend in reducing the odds of stroke or SE vs. warfarin. In patients with a history of stroke or TIA, none of the NOACs had a trend in reducing the odds of stroke or SE vs. warfarin. The OR ranged between 0.75 (dabigatran 150 mg) and 0.98 (rivaroxaban). The results of the subgroups analysis based on the stroke / TIA history are not available for apixaban.
Only the results corresponding to rivaroxaban for the subgroups analysis based on the MI history are available. Statistically significant differences between rivaroxaban and warfarin were not observed regarding odds of stroke or SE in any subgroups (without a history of MI / with a history of MI).
For the subgroups analysis based on creatinine clearance (CrCl), only the results for rivaroxaban and apixaban are available. In patients with a CrCl < 50 mL/min or CrCl > 80 mL/min, no differences were observed in odds of stroke or SE between the NOACs and warfarin. In patients with CrCl = 50-79 mL/min, no differences were observed in odds of stroke or SE between rivaroxaban and warfarin. However, a trend in reducing the odds of stroke or SE was observed for apixaban vs. warfarin [OR (CI95%): 0.73 (0.55 to 0.97).
Repeating the analysis with all patients included in the RCTs, no differences in odds of MI ,were observed between the NOACs and warfarin except for dabigatran 150 mg [OR (CI95%): 1.41 (1.02 to 1.95); Absolute Risk Increase (ARI) (CI95%): 0.4% (0.0% to 0.8%)], according to the data presented in the original RE-LY study publication. However, when considering the results presented to the FDA, the odds of MI ceased being statistically significant [OR (CI95%): 1.29 (0.95 to 1.74)]. In the ITCs a increase of odds of MI was observed for dabigatran (at any doses dose), relative to rivaroxaban and apixaban. The OR (CI95%) ranged between 1.76 (1.16 to 2.67) for dabigatran 150 mg vs. rivaroxaban, and 1.56 (1.01 to 2.40), for the comparison between dabigatran 110 mg and apixaban. Significant differences were not observed in odds of MI, between rivaroxaban and apixaban.
Only rivaroxaban had a strong trend in reducing the odds of SE vs. warfarin [OR (CI95%): 0.23 (0.09-0.60); ARR (CI95%): - 0.2% (- 0.4% to - 0.1%); NNTB (CI95%): 417 (250 to 1,000), over a period of 1.9 years]. Therefore, no statistically significant differences in odds of SE were observed between dabigatran (at any doses), or apixaban, and warfarin. In the ITCs, it was observed that rivaroxaban reduced odds of SE vs. apixaban [OR (CI95%): 0.26 (0.08 to 0.85)]. There were no significant differences for the other ITCs between the NOACs.

Safety results
Dabigatran 110 mg and apixaban had a trend in reducing the odds of major bleeding (MB) vs. warfarin [OR (CI95%): 0.80 (0.69 to 0.93) and 0.69 (0.60 to 0.80), respectively]. There were no significant differences in MB for dabigatran 150 mg, nor for rivaroxaban, vs. warfarin. In the ITCs a significant increase of odds of MB was observed for dabigatran 150 mg vs. apixaban [OR (CI95%): 1.36 (1.11 to 1.67)]. Similarly, MB were significantly increased for rivaroxaban when compared with apixaban [OR (CI95%): 1.49 (1.22 to 1.83)] and with dabigatran 110 mg [OR (CI95%): 1.29 (1.05 to 1.59)]. Direct evidence from the RE-LY study showed an increase in MB for dabigatran 150 mg vs. dabigatran 110 mg [OR (CI95%): 1.17 (1.00 to 1.35]. Significant differences were not observed between dabigatran 110 mg and apixaban, nor between rivaroxaban and dabigatran 150 mg.
The subgroups analysis for the MB outcome showed the following:
For TTRc < 66%, rivaroxaban was the only NOAC that did not obtain a significant reduction of MB, relative to warfarin. For the other NOACs, the OR (CI95%) ranged between the 0.57 (0.45 to 0.71) of apixaban and the 0.76 (0.62 to 0.94) of dabigatran 150 mg. In the sub-group with TTRc ≥ 66%, apixaban was the only treatment that had a trend in reducing MB, relative to warfarin [OR (CI95%): 0.81 (0.67 to 0.98); ARR (CI95%): - 1.0% (- 1.9% to - 0.1%); NNTB (CI95%):102 (53 to 1,000 ), over a period of 1.8 years]. However, rivaroxaban was associated with a significant increase of MB vs. warfarin in this subgroup of patients [OR (CI95%): 1.30 (1.01 to 1.69); ARR (CI95%): 1.7% (0.0% to 3.4%)]. No statistically significant differences in MB were observed between dabigatran (both doses) and warfarin.
In patients under 75 years of age, all the NOACs, except rivaroxaban, had a trend in reducing MB vs. warfarin. The OR (CI95%) ranged between the 0.62 (0.49 to 0.77) of dabigatran 110 mg and the 0.73 (0.60 to 0.89) of apixaban. In the sub-group with age ≥ 75 years, apixaban was the only treatment that had a trend in reducing MB, relative to warfarin [OR (CI95%): 0.65 (0.53 to 0.80); ARR: - 2.6% (- 3.9% to - 1.3%); NNTB (CI95%): 38 (26 to 77 ), over a period of 1.8 years]. For the other NOACs, no significant differences in MB vs. warfarin were observed.
In patients with CHADS2 < 2, dabigatran 110 mg and apixaban had a strong trend in reducing MB relative to warfarin [OR (CI95%): 0.65 (0.47 to 0.89) and 0.59 (0.44 to 0.79), respectively). The reduction in odds for dabigatran 150 mg was not statistically significant. Results for rivaroxaban were not available in this subgroup of patients, since individuals with CHADS2 < 2 were not included in the ROCKET-AF study. In the subgroup with CHADS2 ≥ 2, apixaban had a trend in reducing MB relative to warfarin [OR (CI95%): 0.73 (0.62 to 0.87); ARR (CI95%): - 1.4% (- 2.2% to - 0.7%); NNTB (CI95%): 70 (45 to 143)]. The other NOACs did not present significant differences in odds of MB vs. warfarin.
In naive patients, apixaban was the only one of the NOACs that had a trend in reducing MB relative to warfarin [OR (CI95%): 0.74 (0.59 to 0.93); ARR (CI95%): - 1.2% (- 2.1% to - 0.3%); NNTB (CI95%): 83 (48 to 333), over a period of 1.8 years]. In the subgroup of patients previously treated with VKAs, dabigatran 110 mg and apixaban had a trend in reducing MB relative to warfarin [OR (CI95%): 0.73 (0.60 to 0.90) and 0.66 (0.55 to 0.80), respectively]. There were no significant differences for dabigatran 150 mg, nor rivaroxaban, vs. warfarin. B
For the analysis of subgroups based on the stroke / SE / TIA history, only the results corresponding to dabigatran and rivaroxaban were available. In patients without a history of stroke / SE / TIA, dabigatran 110 mg was the only one that had a trend in reducing MB relative to warfarin [OR (CI95%): 0.84 (0.71 to 0.99); ARR (CI95%): - 1.0% (- 2.0% to 0%)]. In the sub-group of patients who had suffered a previous stroke / SE / TIA, again dabigatran 110 mg was the only one that had a trend in reducing MB relative to warfarin [OR (CI95%): 0.68 (0.50 to 0.94); ARR (CI95%): - 2.3% (- 4.3% to - 0.4%); NNTB (CI95%): 43 (23 to 250 ), over a period of 2 years].
Only the results corresponding to rivaroxaban were available for the analysis of subgroups based on the MI history. Statistically significant differences between rivaroxaban and warfarin were not observed, for odds of MB, in any of the considered subgroups (without a history of MI / with a history of MI).
In patients with a CrCl < 50 mL/min, only apixaban had a trend in reducing MB relative to warfarin [OR (CI95%): 0.49 (0.37 to 0.66); ARR (CI95%): - 4.5% (- 6.3% to - 2.7%); NNTB (CI95%): 22 (16 to 37), over a period of 1.8 years]. In patients with a CrCl = 50-79 mL/min, only dabigatran 110 mg and apixaban had a trend in reducing MB relative to warfarin [OR (CI95%): 0.76 (0.61 to 0.94) and 0.77 (0.62 to 0.95), respectively]. In the subgroup of patients with a CrCl > 80 mL/min, only dabigatran 110 mg had a trend in reducing MB relative to warfarin [OR (CI95%): 0.59 (0.42 to 0.82); ARR (CI95%): - 2.0% (- 3.3% to - 0.8%); NNT B BB (CI95%): 50 (30 to 125 ), over a period of 2 years].
Repeating the analysis with all of the patients included in the RCTs, all the NOACs had a trend in reducing intracranial bleeding (ICB) relative to warfarin. The OR (CI95%) ranged between 0.30 (0.19 to 0.46) for dabigatran 110 mg vs. warfarin, and 0.65 (0.46 to 0.92), for rivaroxaban vs. warfarin. In the ITCs, a significant increase of odds of ICB for rivaroxaban was observed vs. dabigatran 110 mg [OR (CI95%): 2.17 (1.24 to 3.80)]. For the other indirect comparisons, no significant differences were observed between the assessed treatments. Neither between the different doses of dabigatran when considering the direct evidence from the RE-LY study.
Dabigatran 150 mg and rivaroxaban were associated with a statistically significant increase in major gastrointestinal bleeding (MGB) vs. warfarin [OR (CI95%): 1.49 (1.18 to 1.87) and 1.60 (1.29 to 1.98), respectively]. For dabigatran 110 mg and apixaban, no significant differences in MGB were observed relative to warfarin. In ITCs, a significant increase of MGB was observed for dabigatran 150 mg and rivaroxaban, relative to apixaban [OR (CI95%): (1.69 (1.19 to 2.41) and 1.82 (1.29 to 2.56), respectively]. Similarly, rivaroxaban was associated with a significant increase of MGB vs. dabigatran 110 mg [OR (CI95%): 1.50 (1.08 to 2.08)]. In addition, when considering the direct evidence from the RE-LY study, a significant increase of MGB was observed for dabigatran 150 mg vs. dabigatran 110 mg [OR (CI95%): 1.39 (1.11 to 1.74)]. No significant differences were observed in MGB, between dabigatran 110 mg and apixaban, nor between dabigatran 150 mg and rivaroxaban.
The major / non major clinically relevant bleeding (MB/CR) outcome was assessed only in the ROCKET-AF and ARISTOTLE studies, which is why results for dabigatran were not available. Only apixaban had a trend in reducing MB/CRvs relative to warfarin. warfarin [OR (CI95%): 0.67 (0.61 to 0.75); ARR (CI95%): - 2.9% (- 3.7% to - 2.1%); NNTB (CI95%): 34 (27 to 48), over a period of 1.8 years]. In the ITCs a significant increase of odds of MB/CRfor rivaroxaban vs. apixaban was observed [OR (CI95%): 1.54 (1.35 to 1.75)].
In general, the total incidence of adverse events (AEs) was similar between warfarin and the different assessed alternatives. Neither were observed significant differences between the treatments regarding the total incidence of serious adverse events (SAEs). For rivaroxaban and apixaban, the rate of discontinuation due to AEs were similar to warfarin. However, the rate of discontinuation due to SAEs were more frequent for dabigatran (both doses), with relative to warfarin (p< 0.001). There were no significant differences regarding the hepatic safety profile, between the NOACs and warfarin.

Efficiency and budgetary impact results
The literature review located two review articles, two economic assessment reports [one from the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), and the other from the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)], one budget impact analysis report and 5 original articles (all high quality cost-utility analyses). The information from the literature indicates that there are no reasons to doubt that dabigatran is an efficient treatment, in cost-utility terms (cost per QALY), for the group of patients for which it is indicated, within the commonly considered willingness to pay thresholds. Nevertheless, the administration of dabigatran cannot be considered economically efficient for the subgroup of patients with a good International Normalized Ratio (INR) control. The only study that compared other alternatives (rivaroxaban and apixaban) vs. warfarin showed that they were alternatives dominated by dabigatran. Moreover, the high cost of treatment with the NOACs and the large number of patients to be treated mean that the budget impact of the use of these drugs is very high.

Efficacy, safety and efficiency conclusions
Related to the efficacy and safety of the NOACs vs. warfarin
1. Dabigatran 110 mg does not demonstrate superiority vs. warfarin in any of the efficacy outcomes considered. It is more associated with MI than warfarin, although not in a statistically significant manner. In comparison with warfarin, it significantly reduces the MBs and the ICBs, although not the MGBs. It does not present differences vs. warfarin regarding incidence of SAEs, although it is associated with a significant increase of dyspepsia and lost to follow up due to SAEs.
2. Dabigatran 150 mg significantly reduces strokes and strokes or SE relative to warfarin. It is also associated with a trend towards MVC prevention of borderline statistical significance. However, it shows no significant differences vs. warfarin in ACM, or SE. It is more associated with MI than warfarin, although the data are not conclusive. It does not present differences vs. warfarin regarding MBs, although it is associated with a significant reduction of ICBs and with a significant increase of MGBs. As with dabigatran 110 mg, it is associated with a significant increase of dyspepsia and of lost to follow up due to SAEs relative to warfarin.
3. Rivaroxaban significantly reduces SE [Safety On Treatment (SOT) analysis] and stroke or SE (PP analysis), relative to warfarin. Nevertheless, rivaroxaban does not show differences compared to warfarin regarding stroke or SE when analysed by ITT. It does not present significant differences relative to warfarin in ACM, MVC, or MI, nor in MBs, or MB/CRs, although it is associated with a significant reduction of ICBs and with a significant increase of MGBs. It is also associated with a significant increase of epistaxis and haematuria vs. warfarin.
4. Apixaban significantly reduces strokes and strokes or SE, relative to warfarin. It is also associated with a trend to prevent ACM that has borderline statistical significance. There are no differences vs. warfarin in MI, or SE. It significantly reduces MBs, MB/CRs and ICBs, although there are no differences vs. warfarin for MGBs. Related to the efficacy and safety of the NOACs vs. warfarin, by subgroups
5. For TTRc < 66%, only dabigatran 150 mg reduces strokes or SE significantly relative to warfarin. All the NOACs, except rivaroxaban, are associated with a significant reduction of MBs vs. warfarin. For TTRc ≥ 66%, none of the NOACs manage to significantly reduce strokes or SE with respect to warfarin. With the exception of apixaban, none of them significantly reduce MBs vs. warfarin. Also, rivaroxaban is associated with a significant increase of MBs.
6. In patients of less than 75 years of age, dabigatran 150 mg is the only one of the NOACs that significantly reduces strokes or SE in comparison with warfarin. All the NOACs, except rivaroxaban, significantly reduce MBs vs. warfarin. In patients with age ≥ 75 years, all the NOACs, except dabigatran 110 mg, are associated with a significant reduction of strokes or SE relative to warfarin. With the exception of apixaban, none of them significantly reduce MBs vs. warfarin.
7. In patients with CHADS2 < 2, none of the NOACs significantly reduce strokes or SE relative to warfarin. Only dabigatran 110 mg and apixaban are associated with a significant reduction of MBs vs. warfarin. There is no evidence for rivaroxaban in this subgroup of patients. In patients with CHADS2 ≥ 2, only dabigatran 150 mg and apixaban significantly reduce strokes or SE vs. warfarin (ITT analysis). Apixaban is the only one that significantly reduces MBs, relative to warfarin.
8. In VKA naive patients, only dabigatran 150 mg and rivaroxaban significantly reduce strokes or SE vs. warfarin. Apixaban is the only one of the NOACs that significantly reduces MBs, in comparison with warfarin. In patients previously treated with VKAs, all the NOACs, except dabigatran 110 mg, significantly reduce strokes or SE with respect to warfarin. only dabigatran 110 mg and apixaban are associated with a significant reduction of MBs vs. warfarin.
9. In patients without a history of stroke or TIA, both dabigatran 150 mg and rivaroxaban significantly reduce strokes or SE vs. warfarin; no differences were observed for dabigatran 110 mg vs. warfarin. Only dabigatran 110 mg is associated with a significant reduction of MBs. In patients with a history of stroke or TIA, neither dabigatran (both doses), nor rivaroxaban are associated with a significant reduction of strokes or SE vs. warfarin. Only dabigatran 110 mg significantly reduces MBs with respect to warfarin. (Evidence related to apixaban was not available for this analysis).
10. In comparison with warfarin, rivaroxaban does not significantly reduce strokes or SE, or MBs, irrespective of the history of MI. (Only the evidence related to rivaroxaban was available for this analysis).
11. In patients with moderate-severe renal insufficiency (CrCl < 50 mL/min), neither rivaroxaban, nor apixaban significantly reduce strokes or SE vs. warfarin. (Evidence related to dabigatran was not available for this outcome, based on the CrCl). Apixaban is the only one of the NOACs associated with a significant reduction of MBs, relative to warfarin. In patients with slight renal insufficiency (CrCl = 50-79 mL/min), apixaban significantly reduces strokes or SE relative to warfarin; with no differences being observed for rivaroxaban vs. warfarin. Only dabigatran 110 mg and apixaban are associated with a significant reduction of MBs. In patients with normal renal function (CrCl > 80 mL/min), neither rivaroxaban, nor apixaban significantly reduce strokes or SE vs. warfarin. Dabigatran 110 mg is the only one of the NOACs that significantly reduces MBs, relative to warfarin.
Related to the comparison of the efficacy and safety of the NOACs
12. No significant differences were observed between the NOACs regarding ACM.
13. No significant differences were observed in MVC between dabigatran both doses) and rivaroxaban. (No evidence for apixaban was available for this outcome).
14. No significant differences were observed between the NOACs regarding the prevention of stroke, with the exception of dabigatran 150 mg, which significantly reduced them vs. dabigatran 110 mg.
15. Dabigatran 150 mg is associated with a significant reduction of stroke or SE, in comparison with rivaroxaban and dabigatran 110 mg (ITT analysis). No differences were observed for the other comparisons between the NOACs.
16. Dabigatran (both doses) significantly increases MI, in comparison with rivaroxaban and apixaban.
17. Rivaroxaban significantly reduces SE vs. apixaban, with no differences being observed between the other NOACs.
18. Dabigatran 150 mg and rivaroxaban significantly increase MBs realtive to apixaban. In comparison with dabigatran 110 mg, rivaroxaban increases MBs, and dabigatran 150 mg is also associated with an increase of MBs with borderline statistical significance. No significant differences were observed between dabigatran 150 mg and rivaroxaban, nor between dabigatran 110 mg and apixaban.
19. Differences were not observed in ICBs between the NOACs, except for rivaroxaban, which significantly increased them vs. dabigatran 110 mg.
20. Dabigatran 150 mg and rivaroxaban were associated with a significant increase of MGBs, in comparison with apixaban and dabigatran 110 mg. No differences were observed between dabigatran 150 mg and rivaroxaban, nor between dabigatran 110 mg and apixaban.
21. Rivaroxaban significantly increases the MB/CIs vs. apixaban. (No evidence relating to dabigatran was available for this outcome).
Related to the efficiency of the NOACs
22. According to the evidence analysed, dabigatran treatment is efficient in terms of cost-utility (cost per QALY), for the group of patients to be treated, if the commonly used willingness to pay per QALY thresholds are considered.
23. Dabigatran cannot be considered an efficient treatment alternative in terms of cost-utility (cost per QALY), for the sub-group of patients with good INR control, if the commonly used willingness to pay per QALY thresholds are considered.
24. According to the available evidence on the comparative efficiency of the NOACs, apixaban and rivaroxaban are alternatives dominated, in cost-utility terms, by dabigatran.
25. The cost of treatment of the NOACs (considerably greater than that of the VKAs), and the high number of patients to be treated, mean that the budget impact of these drugs is very high.
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