Prognostic genomic tests in early breast cancer: up-date of evidence. Executive summary
2018
OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA, ONCOLOGÍA MÉDICA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2018
+ Áreas de Conocimiento
OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA, ONCOLOGÍA MÉDICA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
El informe es una revisión sistemática de la literatura cuyo objetivo es la actualización de dos informes publicados con anterioridad por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía (AETSA) que valoraban la validez y utilidad clínica de las pruebas genéticas (MammaPrint®, Oncotype DX™, EndoPredict® y Prosigna™) como pruebas pronóstico y/o predictivas del cáncer de mama en estadios tempranos. La nueva evidencia sobre las pruebas EndoPredict® y Prosigna™ se ha limitado a estudios sobre su validez clínica como factores pronóstico pero no se dispone de información sobre su utilidad clínica en términos de salud. De las pruebas MammaPrint® y Oncotype DX™ se han incluido y valorado los primeros resultados publicados de los estudios sobre su utilidad clínica . En general, en la revisión se ha observado que la realización de las pruebas de expresión génica impacta en la toma de decisión modificando la recomendación terapéutica y reduciendo en general el número de pacientes tratados con quimioterapia adyuvante.
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN
Las pruebas genómicas de carácter pronóstico-predictivo en el cáncer de mama se están utilizando dentro del sistema sanitario y se están convirtiendo en pruebas con impacto en la decisión terapéutica.
Recientemente se han publicado nuevos estudios entre los que se encuentran ensayos clínicos aleatorizados, que podrían aportar evidencia relevante y de calidad sobre la eficacia clínica de estas pruebas y ayudar a determinar su utilidad clínica real.

OBJETIVO
Actualizar la evidencia sobre la validez y utilidad clínica de las pruebas genéticas (MammaPrint®, Oncotype DX™, EndoPredict® y Prosigna™) como pruebas pronóstico y/o predictivas del cáncer de mama en estadios tempranos frente a los índices pronósticos convencionales de carácter clinicopatológico en términos de resultados en salud de las pacientes y/o impacto en la decisión terapéutica

METODOLOGÍA
Se ha llevado a cabo una revisión sistemática de la literatura, para la que se ha realizado una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos de ámbito internacional y se han consultado las principales Agencias y Unidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias tanto a nivel nacional como internacional. Se ha realizado una lectura crítica de los artículos
seleccionados, con el fin de identificar los problemas metodológicos que pudieran influir en su validez, así como una síntesis cualitativa y cuantitativa (cuando ha sido posible) de los resultados.

RESULTADOS
La búsqueda bibliográfica ha permitido identificar 1 referencia de EndoPredict®, 3 de Prosigna™, 6 de MammaPrint y 16 de Oncotype que actualizaban la evidencia de los informes previos.
Los estudios de EndoPredict y Prosigna identificados se centraron en la valoración de las pruebas como factores pronóstico del riesgo de
recurrencia local en pacientes posmenopáusicas y de riesgo de recurrencia a distancia en pacientes con afectación ganglionar, respectivamente. No se han identificado estudios sobre la utilidad clínica de estas pruebas en términos de salud. De las 3 referencias de Prosigna, 2 de ellas valoraron su impacto en la decisión terapéutica observando que efectivamente el resultado modificaba la decisión terapéutica, a favor de terapia hormonal en pacientes de bajo riesgo y a favor de quimioterapia en pacientes con alto riesgo. Solamente se ha encontrado evidencia sobre utilidad clínica en términos de salud en las pruebas MammaPrint y Oncotype. La evidencia sobre la utilidad clínica del Mammaprint en términos de salud, se ha limitado a un ECA (MINDACT) en el que el análisis por intención de tratar de los grupos con discordancia entre el riesgo clínico y el riesgo genómico no encontró diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de enfermedad, la supervivencia libre de metástasis y la supervivencia global a los 5 años entre los pacientes con o sin quimioterapia. Además, la prueba Mammaprint ha mostrado tener impacto en la decisión terapéutica principalmente en aquellos casos donde existía discordancia con el riesgo clínico aunque tanto los cambios en la decisión terapéutica como su impacto en la recomendación de quimioterapia han variado en los diferentes estudios, no quedando clara la reducción neta de quimioterapia.
En cuanto a Oncotype no se dispone aún de los resultados del estudio TAYLORx correspondientes a los pacientes de riesgo intermedio aleatorizados a QT o no QT. Los resultados de validez clínica recogidos en esta actualización proceden de las cohortes de pacientes con bajo riesgo (RS J 11) a las que no se les administró quimioterapia. Estas pacientes sin QT han mostrado una supervivencia libre de enfermedad del 93,8 % a los 5 años y del 98,4 % a los 3 años. Los estudios identificados sobre el impacto de Oncotype DX en la decisión terapéutica han permitido la realización de un análisis cuantitativo de sus resultados (metanálisis) para obtener estimadores globales. La prueba ha supuesto un cambio en la decisión terapéutica en el 31 % de los casos, siendo mayor este cambio en pacientes con ganglios positivos (41 %) que en pacientes sin afectación ganglionar (28 %). Por grupo de riesgo según Oncotype DX el cambio en la decisión terapéutica fue mayor en los grupos de bajo riesgo (34 %) y riesgo intermedio (31 %) que en el grupo de alto riesgo (19 %). Además, la prueba redujo la quimioterapia en un 15 %, siendo esta reducción mayor en pacientes con ganglios positivos (36 %) que en pacientes sin afectación ganglionar (11 %). Por grupo de riesgos, la prueba ha supuesto una reducción de quimioterapia del 35 % en el grupo de bajo riesgo y del 11 % en el grupo de riesgo intermedio; mientras que en el grupo de alto riesgo
supuso un aumento de quimioterapia del 20 %.

CONCLUSIONES
Validez clínica
•EndoPredict® en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama ER+, HER2- en estadios tempranos parece ser un factor pronóstico independiente de recurrencia local aunque no permite identificar las pacientes que podrían evitar la radioterapia.
•El índice ROR (Prosigna) parece ser un factor pronóstico independiente de recurrencia a distancia a 10 años en mujeres posmenopáusicas HR+ y con afectación en 1-3 ganglios, aunque en este grupo aporta menos información pronóstica que en pacientes sin afectación ganglionar.

Utilidad clínica
•A 5 años de seguimiento la prueba genómica MammaPrint identificaría a aquellas pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos, con y sin afectación ganglionar, que presentan alto riesgo clínico pero bajo riesgo genético de recurrencia y que podrían evitar la quimioterapia. Estos resultados son prometedores, pero es necesario un mayor tiempo de seguimiento para su confirmación, no conociendo el posible beneficio de la quimioterapia en estas pacientes a largo plazo.
•Oncotype parece identificar a pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos ER+, HER2- sin afectación ganglionar con bajo riesgo que podrían evitar la quimioterapia, aunque no se dispone aún de los resultados definitivos del ensayo clínico sobre su utilidad.
•La realización de las pruebas de expresión génica impacta en la toma de decisión modificando la recomendación terapéutica y reduciendo en general el número de pacientes tratadas con quimioterapia adyuvante.
BACKGROUND AND JUSTIFICATION
Currently, prognostic genomic tests in breast cancer are being incorporated progressively in our health system and apparently, their use has an impact on the therapeutic decision. Recently, new published studies, including randomized clinical trials, could provide relevant evidence on their clinical efficacy and utility in order to determine their real clinical usefulness.
OBJECTIVE
The aim of this report was to update the evidence on the validity and clinical utility of the genetic tests (MammaPrint®, Oncotype DX ™, EndoPredict® and Prosigna ™) as prognostic tests in early breast cancer.

METHODOLOGY
A systematic review of the literature was performed. A bibliographic search to compile the scientific evidence published with date subsequent to 2013 and 2015 until December 2017 was carried out. In addition, the major national and international agencies and units of Health Technology Assessment were consulted. A critical appraisal of selected studies was performed to identify the methodological problems that could influence their validity, and a qualitative and, when possible, quantitative synthesis (meta-analysis) of the results was done.

RESULTS
The bibliographic search allowed the identification of one reference on EndoPredict®, 3 on Prosigna ™, 6 on MammaPrint® and 16 on Oncotype DX ™ that updated the evidence of the previous reports. EndoPredict®: in postmenopausal patients ER+, HER2-the EP index seems to be an independent prognostic factor for local recurrence at 10 years, high-risk patients had higher local recurrence than low-risk group (p = 0,005). Adjuvant RT reduced local recurrence rate in both high and low risk patients.
No Prosigna™ clinical utility studies were identified. One of the Prosigna™ studies focused on its clinical validity and it analyzed the prognostic value for the distant recurrence risk in patients with positive nodes. The other two reports evaluated the impact on the therapeutic decision, observing that the result did modify the therapeutic decision, in favor of hormonal therapy in low-risk patients and in favor of chemotherapy in high-risk patients. The evidence on the clinical utility of Mammaprint has been limited to one RCT (MINDACT) in which the intention-to-treat analysis of the groups with disagreement between clinical and genomic risk found no statistically significant differences in disease-free survival, metastasis-free survival and overall survival at 5 years among patients with or without chemotherapy. In addition, the Mammaprint test has shown to have an impact on the therapeutic decision, mainly in those cases where there was disagreement with the clinical risk, although changes in the therapeutic decision and its impact on the recommendation of chemotherapy varied in the different studies, not being clear the net reduction of chemotherapy. Regarding Oncotype, the results of the TAYLORx study corresponding to intermediate-risk patients randomized to QT or non-QT are not yet available. The results of clinical validity collected in this update come from the cohorts of patients with low risk (SR J 11) without chemotherapy. These patients have shown a disease-free survival of 93.8 % at 5 years and 98.4 % at 3 years. The studies about the impact of Oncotype DX on the therapeutic decision have allowed the realization of a quantitative analysis of its results (meta-analysis) to obtain global estimators. The test involved
a change in the therapeutic decision in 31 % of the cases, this change in patients with positive lymph nodes was 41 % and in patients without lymph node involvement was 28%. By risk group according to Oncotype DX, the change in the therapeutic decision was greater in the groups of low-risk (34 %) and intermediate-risk (31 %) than in the high-risk group (19 %). In addition, the test involved a 15 % reduction in treatment with chemotherapy. This reduction was more pronounced in patients with positive lymph nodes (36 %) than in patients without lymph node involvement (11 %). By risk group, the test involved a 35 % and 11 % reduction in chemotherapy in the low and intermediate risk groups, respectively; and entailed a 20 % increase in chemotherapy for high-risk group.

CONCLUSIONS
Clinical validity
• EndoPredict® seems to be an independent prognostic factor for 10-year local recurrence in postmenopausal patients with early breast cancer ER+, HER2- although it may be not suitable for tailoring local therapy.· ROR index (Prosigna) seems to be an independent prognostic factor for 10-year distant recurrence in postmenopausal HR+ patients early breast cancer with 1-3 positive nodes, although it provided less prognostic information in this subgroup than in nodenegatives patients.
Clinical utility

· A 5-year follow-up MammaPrint identifies those patients with breast cancer in early stages with and without lymph node involvement who present low risk of recurrence and who could avoid chemotherapy. These results are promising, but a longer follow-up time is necessary for confirmation, the possible long-term chemotherapy benefit in
these patients is unknown.
· Oncotype seems to identify early breast cancer patients ER+, HER2- and negative-nodes with low risk that could avoid chemotherapy, although the definitive results of the clinical trial on its usefulness are not yet available.
· Gene expression tests impact on decision making by modifying the therapeutic recommendation and generally reducing the adjuvant chemotherapy.
2017 AETSA Plataformas-genómicas DEF NIPOENTRAMITE (4.6 MiB, 36 downloads)