Prognostic genomic tests in early breast: MammaPrint® and Oncotype DX®.

2014
ONCOLOGÍA MÉDICA, ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2014
+ Áreas de Conocimiento
ONCOLOGÍA MÉDICA, ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Se valora la eficacia, la utilidad clínica y la eficiencia de estas pruebas genómicas como pruebas pronóstico del cáncer de mama frente a los índices pronósticos convencionales mediante revisión sistemática. Podría considerarse Oncotype DX® en la ayuda a la decisión terapéutica en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos, ER-positivo, HER2-negativo, sin afectación ganglionar y con riesgo inter­medio de recurrencia. No se recomendaría MammaPrint® para su uso genera­lizado, puesto que su utilidad clínica se encuentra aún en periodo de investigación, aunque los pocos estudios de evaluación económica muestran que podría ahorrar costes.
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

El cáncer de mama es una patología muy heterogénea tanto en el aspecto biológico como en el clínico. La valoración de la evolución de la enfermedad (prognosis) y de la probable respuesta del paciente al tratamiento (predicción) se ha convertido en aspectos de gran importancia para la estratificación o clasificación de los pacientes, con el fin de facilitar la toma de decisiones sobre el tratamiento adyuvante más adecuado. Las pruebas de la expresión génica Oncotype DX® y MammaPrint® están diseñadas para estimar el riesgo de recurrencia de la enfermedad y/o predecir la respuesta a la terapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama precoz. De esta manera, las pruebas genómicas permitirían la clasificación de los pacientes en diferentes subtipos genéticos facilitando una atención más personalizada al identificar de manera más precisa los pacientes con alto riesgo de recurrencia, es decir a los pacientes en los que la quimioterapia aportaría mayor beneficio. Todo ello, con el objetivo último de aumentar la supervivencia de cáncer de mama.

OBJETIVO

Valorar la eficacia, la utilidad clínica y la eficiencia de las pruebas genómicas Mammaprint® y OncotypeDX® como pruebas pronóstico y/o predictivas del cáncer de mama frente a los índices pronósticos convencionales de carácter clínico-patológico.

METODOLOGÍA
Se ha realizado una revisión sistemática de la literatura, siguiendo las recomendaciones recogidas por la declaración PRISMA (Urrutia y Bonfill, 2010). Para ello, se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica enfocada a identificar revisiones sistemáticas e informes de evaluación, en la base de datos del CRD (Centre for Reviews and Dissemination) y de la biblioteca Cochrane. Además, se realizaron búsquedas de estudios en las bases de referencias MEDLINE (mediante OVID), EMBASE y SCI-EXPANDED (Science citation index expanded), hasta mayo del 2013. Además, se realizaron búsquedas tanto de revisiones sistemáticas como de estudios primarios en las bases de referencias MEDLINE (mediante OVID), preMedLine mediante PubMed, EMBASE y Web of Science hasta mayo del 2013. Estas búsquedas se complementaron con la consulta en TRIPdatabase, en el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), en la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y en la plataforma de Agencias y Unidades de Evaluación de Tecnologías Sanitarias españolas (AUnETS). Además, se realizó una revisión secundaria de la bibliografía de los artículos obtenidos.

Se ha realizado una lectura crítica de los artículos seleccionados, con el fin de identificar los problemas metodológicos que pudieran influir en la validez interna y externa de los estudios. Los resultados de los estudios se han resumido en tablas de evidencia y se ha realizado una síntesis cualitativa de los datos de los estudios incluidos, ya que debido a su heterogeneidad y al riesgo de sesgos no se consideró adecuada la realización de un metanálisis.

RESULTADOS

Eficacia y utilidad clínica:
Para evaluar la eficacia y la utilidad clínica de las dos pruebas genómicas se incluyeron los datos aportados por una revisión sistemática publicada en 2011 y por 19 referencias publicadas con fecha posterior a la de la búsqueda de la revisión. A pesar de las limitaciones de los estudios seleccionados, la evidencia mostró que la prueba MammaPrint® era un factor pronóstico independiente para el cáncer de mama precoz, si bien no se encontró evidencia convincente sobre su capacidad predictiva en pacientes con cáncer ER + tratadas con tamoxifeno. Por el contrario, la evidencia sobre la prueba genómica Oncotype DX® indicó que se trataba de un factor predictivo y pronóstico en pacientes con cáncer de mama ER+ tratados con tamoxifeno.

En general, las dos pruebas han clasificado menos pacientes de alto riesgo de recurrencia que de bajo riesgo en comparación con los criterios clínico-patológicos; lo que ponía de manifiesto las discrepancias entre las pruebas genómicas y los criterios clínico-patológicos convencionales. La prueba MammaPrint® reducía entre el 8% y el 20% el número de pacientes considerados de alto riesgo según el índice clínico-patológico Adyuvant! OnLine. La clasificación de un menor número de pacientes de alto riesgo se ha traducido en una reducción del uso de la quimioterapia; así, Oncotype DX® demostró una reducción neta de la recomendación de la quimioterapia en el 10-19 % de los casos. Ambas pruebas genómicas mostraron un impacto en la toma de decisiones clínicas sobre la terapia adyuvante, así se encontró que la realización de las pruebas Oncotype DX® y MammaPrint® producía un cambio en las recomendaciones de terapia adyuvante, dicho cambio se cuantificó en el 30-32% y el 18-29% de pacientes ER-positivo y HER2negativos, respectivamente.

No se han identificado estudios con un diseño adecuado que aportaran datos determinantes de la utilidad clínica de las pruebas.

Eficiencia:
La revisión sistemática localizada de mayo de 2013 incluyó 29 trabajos (17 artículos y 12 resúmenes): 18 análisis coste-efectividad y 4 análisis de impacto presupuestario sobre Oncotype DX® frente a cuidado habitual; 4 análisis coste-efectividad y un análisis de impacto presupuestario de MammaPrint® frente a tratamiento habitual y dos estudios que comparaban ambas plataformas entre sí.

Los resultados globales fueron que ambas pruebas génicas son alternativas eficientes comparadas con los criterios usados habitualmente (criterios St. Gallen, guías NCCN), especialmente si se consideran las quimioterapias evitadas debidas a una mejor clasificación de riesgo de las pacientes.

Las tres evaluaciones económicas localizadas posteriores a la revisión de Rouzier et al. 2013 mantienen los resultados. Los datos de Rafia et al. 2013 presenta un ICER inferior a 20.000 libras por AVAC, en el trabajo de Crespo et al. 2012 para España MammaPrint® dominaba a Oncotype DX® y frente a Adyuvant! Online ofreció ratios entre 287,48 y 43.912€ por AVAC en función del horizonte temporal escogido (vida del paciente o cinco años, respectivamente) y en el trabajo de Paulden et al. 2013 Mammaprint® resultó una alternativa que dominaba a Adyuvant! Online.
CONCLUSIONES MAMMAPRINT®
• El MammaPrint® es un factor pronóstico independiente en cáncer de mama precoz. No hay evidencia de su capacidad predictiva en pacientes con cáncer ER positivo tratados con tamoxifeno.
• La clasificación del riesgo de los pacientes según MammaPrint® y los índices clínico-patológicos han mostrado entre un 27%-48% de discrepancias.
• La prueba genómica ha reducido entre el 8% y el 20% el número de pacientes considerados de alto riesgo en comparación con el índice clínicopatológico Adjuvant! OnLine.
• MammaPrint® modificaba la decisión del tratamiento adyuvante en pacientes ER-positivo, HER2-negativo en el 18-29% de los casos, dependiendo de los índices clínico-patológicos utilizados.
• Las evaluaciones económicas incluidas, aunque son pocas y con limitaciones, indicaron que es una alternativa eficiente frente a otras alternativas y frente a Oncotype DX®, especialmente por la quimioterapia evitada.

ONCOTYPE DX®
• Oncotype DX® es un factor pronóstico y predictivo en cáncer de mama ER-positivo tratados con tamoxifeno.
• Se ha incrementado la utilización en los últimos años de Oncotype DX® en la práctica clínica para la categorización de los pacientes por riesgo de recaída.
• Oncotype DX® modificaba la decisión de tratamiento adyuvante en el 3032% de los casos. El cambio es mayoritariamente de tratamiento combinado hormonoquimioterápico a hormonoterápico por lo que la prueba suponía una reducción del uso de la quimioterapia adyuvante.
• El impacto de la prueba sobre la decisión del tratamiento adyuvante parece ser mayor en pacientes con afectación nodular que en pacientes sin nódulos afectados.
• Las evaluaciones económicas incluidas, mostraron también que este test puede considerarse eficiente frente a las técnicas habituales.
• Es necesario esperar los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados, MINDACT y TAYLORx, que actualmente se están llevando a cabo para poder establecer la utilidad clínica de las dos pruebas genómicas, aunque dichas pruebas, MammaPrint® y Oncotype DX®, se están ya utilizando en la práctica clínica modificando la decisión sobre el tratamiento adyuvante.

RECOMENDACIONES
Hasta conocer la evidencia que puedan aportar los ensayos clínicos aleatorizados MINDACT y TAYLORx sobre la utilidad clínica del MammaPrint® y del Oncotype DX®, respectivamente.

Podría considerarse la recomendación de la prueba Oncotype DX® en la ayuda a la decisión terapéutica cuando existan dudas sobre la prescripción de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos, ER-positivo, HER2-negativo, sin afectación ganglionar y con un riesgo intermedio de recurrencia según los índices clínico-patológicos convencionales. Se recomendaría la elaboración de un registro que recoja la información de la utilización del Oncotype DX® en dicha población con el fin de aportar evidencia sobre su utilidad concreta en el Sistema Nacional de Salud (SNS).

No se recomendaría el MammaPrint® para su uso de forma generalizada en el SNS al considerar que su utilidad clínica y su uso adecuado se encuentran aún en periodo de investigación, si bien los pocos estudios de evaluación económica muestran que podría ahorrar costes. Se recomendaría su utilización siempre y cuando se realice dentro de un estudio de investigación.
BACKGROUND AND JUSTIFICATION

Breast cancer is a heterogeneous disease both the biological and clinicial aspect. The assessment of disease progression (prognosis), and the likely response to therapy (prediction) has become important aspects for stratification or classification of breast cancer patients. These aspects facilitate decisionmaking on the most appropriate adjuvant treatment with the ultimate goal of increasing breast cancer survival. Gene expression tests, 21-gene recurrence score assay (Oncotype DX®) and 70-gene prognosis-signature (MammaPrint®), are designed to estimate the recurrence risk of disease, and/or predict the response to adjuvant therapy in early breast cancer (EBC). They would allow the classification of patients into different genetic subtypes that could be treated individually, providing a more personalized care and improving the chemotherapy targeting.
OBJECTIVE The aim of this study was to assess the efficacy and clinical utility of Oncotype DX® and MammaPrint®, as prognostic and/or predictive tests of breast cancer, and their efficiency and impact on adjuvant therapy recommendations.

METHODOLOGY

A systematic review of the literature, following the recommendations made by the PRISMA statement (Urrutia and Bonfill, 2010) was carried out. A literature search focused on identifying both systematic reviews and evaluation reports on the CRD database (Centre for Reviews and Dissemination) and the Cochrane Library was conducted. In addition, the following databases were consulted: MEDLINE (via OVID), EMBASE and SCI-EXPANDED (Science citation index expanded), PREMEDLINE using PubMed and Web of Science until May 2013. Others consulted sources were Tripdatabase, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) and the network of Spanish Agencies of Health Technology Assessment (AUnETS). The literature search was completed with a secondary review of the bibliographies of retrieved articles. A critical reading of studies was carried out to estimate the quality of their evidence. A qualitative synthesis of the data was performed, due to the heterogeneity of the studies and the risk of bias was not adequate performing a meta-analysis.

RESULTS

To evaluate the efficacy and clinical utility of the two genomic testing, a systematic review released in 2011 and 19 references published later were included. Notwithstanding the limitations of selected studies, the evidence showed that the MammaPrint® was an independent prognostic factor for early breast cancer, however convincing evidence for its predictive ability in ER-positive cancer patients treated with tamoxifen was not found. Whereas, the evidence on the Oncotype DX® genomic test indicated that it was a predictive and prognostic factor in patients with ER-positive breast cancer treated with tamoxifen. In general, both tests have classified fewer patients at high risk of recurrence than at low risk compared with clinicopathological parameters; which highlighted discrepancies between genomic tests and conventional clinicopathological criteria. The MammaPrint® reduced from 8 % to 20 % the number of patients considered at high risk according to Adjuvant! OnLine, the classification of a smaller number of high-risk patients has resulted in a reduction of chemotherapy. Oncotype DX® showed a net reduction from 10% to 19% of chemotherapy recommendation. Both genomic tests showed an impact on clinical decision making for adjuvant therapy and the 30-32% and 18-29% of ER-positive, HER2-negative breast cancer patients had a change in the adjuvant therapy recommendations after the Oncotype DX® and MammaPrint® test, respectively. No well-designed studies were identified that will provide conclusive data for the clinical utility of the tests.

To evaluate efficiency, a systematic review published in May 2013 and 4 recent studies were included. The evidence showed that both genetic tests were cost saving or cost effective versus conventional approaches (under the common thresholds of cost per QALY), and MammaPrint® was dominant versus Oncotype DX® in the three studies with a direct comparison.

CONCLUSIONS

• The MammaPrint® is an independent prognosis factor in EBC, but there is insufficient evidence of its predictive ability in patients with ER-positive cancer treated with tamoxifen.
• The discordance rate between MammaPrint® and clinicopathological parameters was 27%-48%. The use of MammaPrint® reduced the proportion of high risk patients as classified by AOL by 8%-20%
• In ER positive patients, HER2 negative MammaPrint® would change the decision of adjuvant therapy in 18-29% of cases.
• Oncotype DX® is a prognostic and predictive factor in ER-positive breast cancer treated with tamoxifen and the use of Oncotype® has been increased during the last years.
• The Oncotype DX® modified the decision of adjuvant therapy in 30-32% of cases. The predominant change was from a combined adjuvant chemohormonal therapy to a hormonal therapy alone; so Oncotype DX® meant a reduction of adjuvant chemotherapy. The test impact on decision-making could be greater in patients with node-positive than in patients with node-negative.

RECOMMENDATIONS

Although their clinical utility and so their potential benefits in breast cancer remain unclear:

- Oncotype DX® could help on therapeutic decision making when there are doubts about prescribing chemotherapy in patients with EBC, ER+, HER2-, LN- and clinical intermediate risk of recurrence.

- MammaPrint® is still considered under research.

- The majority of the economic evaluations found that using gene expression profiling to guide adjuvant therapy was cost saving or cost effectiveness.
AETSA 2013 3 Mammaprint (2.1 MiB, 14 downloads)