Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy. Efficacy and Safety in the Treatment of Ovarian Cancer Peritoneal Carcinomatosis.

2013
CIRUGÍA GRAL. Y DEL A. DIGESTIVO, OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA, ONCOLOGÍA MÉDICA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2013
+ Áreas de Conocimiento
CIRUGÍA GRAL. Y DEL A. DIGESTIVO, OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA, ONCOLOGÍA MÉDICA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
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INFORMES DE EVALUACIÓN
El objetivo del presente estudio es evaluar la eficacia y seguridad de la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica asociada a cirugía en pacientes con carcinomatosis peritoneal derivada del cáncer de ovario. Tras la realización de una revisión sistemática de la literatura los autores concluyeron que no se pueden extraer conclusiones sólidas sobre la eficacia y seguridad de este tipo de cirugía en pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen ovárico debido a que, a pesar de que la evidencia científica es de calidad moderada, los estudios presentan gran heterogeneidad en aspectos como el momento evolutivo de la historia de la enfermedad evaluado o los criterios de citorreducción.
Introducción
En la carcinomatosis peritoneal se ha propuesto un tratamiento de intensificación terapéutico regional basado en una cirugía de carácter radical seguida de la aplicación inmediata de quimioterapia intraperitoneal asociada a hipertermia (HIPEC). El cáncer de ovario tiende a ser quimiosensible y a limitarse a la superficie de la cavidad peritoneal en gran parte de su evolución natural. Estas características lo convierten en un claro objetivo para la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica.

Objetivos
Evaluar la eficacia y seguridad de la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica asociada a cirugía en pacientes con carcinomatosis peritoneal derivada del cáncer de ovario.

Metodología
Para responder a los objetivos de eficacia y seguridad se realizaron búsquedas exhaustivas de la literatura publicada en las principales bases de datos referenciales MEDLINE, EMBASE, CRD (Centre for Reviews and Dissemination), SCI (Science Citation Index) y Cochrane Database of Systematic Reviews, hasta el 4 de febrero de 2013. Los criterios de selección de la revisión sistemática fueron: estudios realizados en pacientes con carcinomatosis peritoneal derivada del cáncer de ovario, en tratamiento con HIPEC asociado a cirugía, en comparación con el tratamiento estándar (cirugía y/o quimioterapia intravenosa y/o quimioterapia intraperitoneal postoperatoria) o en ausencia de comparador, en los que se evaluó la eficacia (supervivencia global -SG- y supervivencia libre de progresión -SLP-), calidad de vida y seguridad derivada del tratamiento (mortalidad asociada al tratamiento y eventos adversos mayores quirúrgicos y sistémicos). Los diseños de los estudios a incluir fueron: informes de evaluación de tecnologías sanitarias, metanálisis, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados (ECAs), estudios de intervención no aleatorizados y estudios observacionales (casos y controles y series de casos). Se realizó una síntesis cualitativa de los resultados.

Resultados
En la revisión sistemática de eficacia y seguridad se incluyeron 20 documentos.
En primer lugar se localizó una revisión sistemática (Chua, et al., 2009) que evaluó la eficacia y seguridad de HIPEC asociada a cirugía en pacientes con carcinomatosis peritoneal de cáncer de ovario. Los 19 estudios incluidos en la revisión fueron estudios de intervención no aleatorizados y estudios observacionales. Posteriormente, y para su actualización, se localizaron 19 estudios primarios adicionales, publicados desde 2009 hasta 2012. Hubo cuatro estudios de intervención no aleatorizados, cuatro estudios de casos y controles y 11 estudios de series de casos.
En todos los estudios evaluados se empleó HIPEC como parte del tratamiento combinado junto con cirugía de citorreducción (CRS). La mayoría de ellos incluyeron pacientes con características heterogéneas; tratados para distintos momentos de la historia natural del cáncer de ovario, con quimiorresistencia documentada entre 0-62 %, criterio de citorreducción óptimo considerado entre 0 y 1 cm residual y porcentaje de pacientes citorreducidos óptimamente entre el 40 y 100 %.
El protocolo de HIPEC varió según el centro. El quimioterápico más empleado fue el cisplatino solo o en combinación. La temperatura mediana intraabdominal se encontró entre 38 y 48 ºC. La mediana de la duración de la infusión osciló entre 30 y 120 minutos. En los estudios, HIPEC se empleó en distintos momentos de evolución del cáncer de ovario (tratamiento primario, cirugía de intervalo, tratamiento de consolidación, tratamiento secundario tras cirugía primaria incompleta y tratamiento de rescate para cáncer recurrente).
Se clasificaron los estudios en función de que se proporcionaron resultados diferenciados para los distintos momentos de la enfermedad en que se empleó HIPEC:
Ocho documentos (n=197) proporcionaron resultados del tratamiento primario con cirugía e HIPEC de pacientes con cáncer de ovario estadio III, principalmente. El nivel de evidencia correspondía a estudios fase II y series de casos. Los porcentajes de citorreducción óptima descritos se encontraron entre R0-1=40 % y CC0-1=90,9 %. La mediana de SG se localizó entre 27-41,7 meses y la mediana de SLP, entre 24,8-30 meses.
En cuatro documentos (n=63) se evaluaron pacientes con cáncer de ovario en estadio III, tratados con cirugía de intervalo e HIPEC tras quimioterapia neoadyuvante, sin resección previa. El nivel de evidencia correspondía a series de casos. Los porcentajes de citorreducción óptima descritos se encontraron entre CC0=64 % y R0=78 %. La mediana de SG, proveniente de un solo estudio, fue 68,6 meses (Helm et al., 2010). La mediana de SLP varió entre 8,4 y 16,8 meses.
Tres estudios (n=60) proporcionaron resultados del tratamiento de consolidación con HIPEC en pacientes con cáncer de ovario estadio III, con respuesta completa tras cirugía y quimioterapia adyuvante. Dos de los estudios eran comparativos (casos y controles; Kim et al., 2010 y Gori et al., 2005) en los que se evaluaron como casos pacientes tras laparotomía second look negativa a los que se administró HIPEC y, como controles, pacientes sin posterior tratamiento. Únicamente hubo diferencias estadísticamente significativas para SG y SLP entre grupos en el estudio con diseño retrospectivo (Kim et al., 2010) (tasa de SG a los 5 años: 84,2 % vs. 41,7 %, y tasa SLP a los 5 años: 63,2 % vs. 29,2 %, para casos y controles, respectivamente).
Seis documentos (n=198) mostraban los resultados de pacientes con cáncer de ovario estadio III que se sometieron a CRS e HIPEC secundarios tras cirugía primaria incompleta y quimioterapia, con respuesta parcial o enfermedad estable. Dos de los estudios eran comparativos, de casos y controles, ambos con diseño retrospectivo (Bae et al., 2007 y Ruy et al., 2004). El grado de citorreducción óptima (R0-1) conseguida para los pacientes fue, en todos los grupos, superior al 60 %. En ambos estudios se observaron diferencias estadísticamente significativas en SG y SLP para los grupos tratados con HIPEC con respecto a los grupos control (tasa de SG a los 5 años: 66,1 % vs. 32,8 %, estudio Bae et al., y 53,8 % vs. 33,3 %, estudio Ruy et al., para casos y controles, respectivamente).
Dieciocho documentos (n=671) describieron el tratamiento de rescate con cirugía e HIPEC de pacientes con cáncer de ovario estadio III, para la enfermedad recurrente tras respuesta inicial completa. Tres de los estudios eran comparativos, de casos y controles (Fagotti et al., 2012, Spiliotis et al., 2011 y Muñoz et al., 2009). El grado de citorreducción óptima conseguida para los pacientes fue, en todos los grupos, superior al 65 %. No se documentaron pacientes quimiorresistentes. En los tres estudios se observaron diferencias estadísticamente significativas para SG a favor de los grupos de tratamiento con HIPEC (tasa de SG a los 5 años: 68,4% vs. 42,7 %, estudio Fagotti et al., 57 % vs. 17 %, estudio Muñoz et al., y tasa SG a los 3 años: 50 % vs. 18 %, estudio Spiliotis et al., para casos y controles, respectivamente).
No se localizaron resultados relativos a la calidad de vida de los pacientes tratados.
Para la totalidad de los estudios incluidos, la tasa de mortalidad asociada al tratamiento varió entre 0-11 %. La morbilidad grado III-IV, entre 0-55,6 %. Las complicaciones postoperatorias más comunes incluyeron íleo paralítico, fuga de la anastomosis, fístulas, sangrado, infección de la herida, efusión pleural y neumonía, y la toxicidad sistémica descrita fue anemia, neutropenia, trombocitopenia, hipokalemia y fracaso renal. En los estudios comparativos de casos y controles, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en relación a la morbilidad postoperatoria, entre los pacientes tratados con cirugía asociada HIPEC y los pacientes sin HIPEC, en tres de los cuatro estudios en los que se indicaron estos resultados.

Conclusiones
• El nivel de evidencia científica sobre el tratamiento con HIPEC en pacientes con carcinomatosis peritoneal del cáncer de ovario es moderado si bien la producción científica es cuantiosa. Los estudios primarios localizados son series de casos, estudios de intervención no aleatorizados y estudios de casos y controles.
• Se observa heterogeneidad entre los estudios localizados en relación al momento evolutivo de la historia de la enfermedad evaluado: tratamiento primario, tratamiento de intervalo tras quimioterapia neoadyuvante, tratamiento de consolidación, tratamiento secundario tras cirugía primaria incompleta y tratamiento del cáncer recurrente (para primera o posteriores recurrencias, pacientes con distinta intensidad en su recaída, pacientes con enfermedad quimiorresistente y quimiosensible).
• También hay heterogeneidad en los estudios en relación a la definición de citorreducción óptima considerada, el porcentaje de pacientes en el que se consigue, en la técnica de HIPEC empleada y, por lo tanto, en los resultados de eficacia globales descritos.
• Los resultados obtenidos tras analizar los estudios según el momento de la enfermedad en el que se emplea la técnica, sugieren que hay mayor evidencia sobre el potencial beneficio de HIPEC asociado a CRS en el tratamiento de la enfermedad recurrente (principalmente en pacientes quimiosensibles, con citorreducción óptima previa a HIPEC), en base al mayor número de pacientes evaluadas y a la existencia de estudios comparativos (aunque de bajo nivel de evidencia y calidad moderada) con resultados en la misma dirección, a favor del grupo tratado con cirugía e HIPEC en relación al tratamiento sólo con cirugía.
• La morbilidad de la técnica se relaciona principalmente con complicaciones quirúrgicas (íleo paralítico, fuga de la anastomosis, sangrado, infección de la herida, efusión pleural, neumonía y fístulas). En los estudios en los que se recoge la morbilidad o toxicidad sistémica los eventos mayoritariamente descritos son: anemia, neutropenia, trombocitopenia, fracaso renal e hipokalemia.
• Se han localizado ensayos clínicos aleatorizados en desarrollo que ayudarán a establecer el papel de HIPEC en el tratamiento de pacientes en recaída sensibles a platino (CHIPOR, NCT01767675, HORSE), tras quimioterapia neoadyuvante (OVHIPEC y CHORINE), y pacientes tratadas tras cirugía primaria incompleta (OVHIPEC).
• Hasta la fecha no se han localizado ensayos clínicos aleatorizados finalizados que evalúen el tratamiento de pacientes con carcinomatosis peritoneal derivada del cáncer de ovario, tratadas con cirugía asociada a quimioterapia intraperitoneal hipertérmica, con respecto a otras alternativas terapéuticas.
• Actualmente no se pueden extraer conclusiones sólidas sobre la eficacia y seguridad de la cirugía de citorreducción con HIPEC para el tratamiento de CP de origen ovárico.
Introduction
A local intensification therapy based on radical surgery followed by the immediate administration of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) has been proposed for the treatment of peritoneal carcinomatosis. Ovarian cancer tends to be chemosensitive and to spread on the peritoneal surfaces of the abdomen during its natural history. Given its characteristics, ovarian cancer is a clear target of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy.

Objectives
Assessing the efficacy and safety of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in combination with surgery in patients with ovarian cancerderived peritoneal carcinomatosis.

Methods
To meet the efficacy and safety criteria established, a thorough search of all relevant studies published was performed on the reference databases MEDLINE, EMBASE, CRD (Centre for Reviews and Dissemination), SCI (Science Citation Index) and Cochrane Database of Systematic Reviews until February 4, 2013. Inclusion criteria were: studies performed on patients with ovarian cancer-derived peritoneal carcinomatosis on HIPEC treatment in combination with surgery, as compared to the standard treatment (surgery and/or IV chemotherapy and/or post-operative intraperitoneal chemotherapy) or in the absence of a comparator. We included studies assessing the efficacy (overall survival (OS) and diseasefree survival (DFS)), quality of life and treatment-derived safety (treatment-associated mortality rates and major surgical and systemic adverse events). The study designs included were: health technology assessment reports, meta-analyses, randomized trials, non-randomized intervention studies and observational studies (case-control, and case series studies). A qualitative synthesis of results was performed.

Results
A total of 20 studies were included in the systematic efficacy and safety review.
Initially, we identified a systematic review (Chua et al., 2009) assessing the efficacy and safety of HIPEC in combination with surgery in patients with ovarian-derived peritoneal carcinomatosis. The 19 studies included in the review were non-randomized studies and observational studies. Next, for updating purposes, 19 additional primary studies published between 2009 and 2012 were identified. Four were nonrandomized intervention studies, another four were case-control studies and 11 were case series studies.
In all studies HIPEC was used in combination with cytoreductive surgery. Most studies included patients with heterogeneous characteristics: patients were treated at different stages of ovarian cancer, with documented chemoresistance in 0-62 % of patients, with cut-off values of optimal residual disease of 0-1cm, and with a proportion of patients undergoing cytoreductive surgery between 40 and 100 %.
The HIPEC protocol was not homogeneous. The most commonly used chemotherapeutic agent was cisplatin alone or in combination. The median of intraabdominal temperature ranged from 38 to 48 ºC. The median of the duration of infusion ranged from 30 to 120 minutes. In the studies, HIPEC was administered at different stages of the natural history of ovarian cancer (primary treatment, interval surgery, consolidation treatment, secondary treatment following incomplete primary surgery and salvage treatement for recurrent tumor).
The studies were classified according to their providing differentiated outcomes for the different stages of the disease where HIPEC was administered:
Eight studies (n=197) provided the outcomes for primary treatment including surgery + HIPEC mainly in patients with stage III ovarian cancer. The evidence level was phase II studies and case series studies. Optimal cytorreduction results ranged from R0-1=40 % and CC0-1=90.9 %. The median OS ranged between 27 and 41.7 months.
Four studies (n=63) included patients with stage III ovarian cancer treated with interval surgery + HIPEC following neoadjuvant chemotherapy with no previous resection. The level of evidence was case series. Optimal cytorreduction results ranged from CC0=64 % and R0=78 %. The median OS, provided only in a study, was 68.6 months (Helm et al., 2010). The median DFS ranged from 8.4 and 16.8 months.
Three studies (n=60) provided the results for consolidation treatment including surgery + HIPEC in patients with stage III ovarian cancer, with complete response after surgery and adjuvant chemotherapy. Two studies were comparative (case-control: Kim et al., 2010 and Gori et al., 2005). The cases were patients receiving HIPEC after negative second look laparotomy, while controls were patients receiving no HIPEC. Statistically significant differences in OS and DFS were only reported in the retrospective study (Kim et al., 2010) (OS at five years: 84.2 % vs. 41.7 %, and DFS at five years: 63.2 % vs. 29.2 %, for case and controls, respectively).
Six studies (n=198) provided outcomes for patients with stage III ovarian cancer receiving cytorreduction surgery and secondary HIPEC after incomplete primary surgery and chemotherapy, with partial response or stable disease. Two were retrospective, comparative, case-control studies (Bae et al., 2007 y Ruy et al., 2004). The level of optimal cytoreduction (R0-1) exceeded 60 % in all groups. Statistically significant differences were observed in OS and DFS between the groups treated with HIPEC, as compared with the control groups (OS rate at five years: 66.1 % vs. 32.8 %, Bae et al. study, and 53.8 % vs. 33.3 %, Ruy et al study, for cases and controls, respectively).
Eighteen studies (n=671) provided the outcomes for salvage treatment including surgery + HIPEC in patients with stage III ovarian cancer for recurrent disease after an initial complete response. Three studies were comparative, case-control studies (Fagotti et al., 2012, Spiliotis et al., 2011 and Muñoz et al., 2009). The level of optimal cytoreduction (R0-1) exceeded 65 % in all groups. No chemoresistant patiens were reported. Statistically significant differences were observed in OS and DFS in favour of the groups treated with HIPEC (OS rate at five years: 68.4 % vs. 42.7 %, Fagotti et al. study, 57 % vs. 17 %, Muñoz et al. study, and OS at three years: 50 % vs. 18 % , Spiliotis et al. study, for cases and controls, respectively).
The quality of life of the patients treated was not assessed.
Treatment-associated mortality rates ranged from 0-11 % in all studies. Grade III-IV morbidity ranged from 0 to 55.6 %. The most common postoperative complications included paralytic ileus, anastomotic leakage, fistula, bleeding, wound infection, pneumonia, pleural effusion, and the systemic toxicity described was anemia, neutropenia, thrombocytopenia, hypokalemia and renal failure. Case-control comparative studies reported no statistically significant differences in postoperative morbidity between the patients treated with surgery + HIPEC and the patients who received no HIPEC in three of the four studies reporting this outcome.

Conclusions
• The level of scientific evidence on HIPEC in patients with ovarianderived peritoneal carcinomatosis is moderate despite the abundant literature available. The primary studies identified were case-series studies, non-randomized intervention studies, and case-control studies.
• The studies included patients at various stages of their disease: primary treatment, interval treatment after neoadjuvant chemotherapy, consolidation treatment, secondary treatment after incomplete primary surgery and treatment of recurrent cancer (for first of subsequent recurrences, patients with relapses of varying intensity, patients with chemoresistant and chemosensitive cancer).
• There was also variability in the definition of the optimal cytoreduction cut-off value, as well as in the proportion of patients achieving it, the HIPEC technique employed and, therefore, in the overall efficacy outcomes obtained.
• The review revealed that there is more evidence on the potential benefit of HIPEC + Cytoreductive surgery in the treatment of recurrent cancer (mainly in chemosensitive patients receiving HIPEC after achieving optimal cytoreduction) as suggested by the higher number of patients assessed and the availability of comparative studies (despite their low level of evidence and moderate quality). Comparative studies assessing surgery + HIPEC vs. surgery alone obtained similar results. Statistically significant differences were observed in OS and DFS in favour of the groups treated with HIPEC.
• HIPEC-morbidity is mainly associated with surgical complications (paralytic ileus, anastomotic leakage, bleeding, wound infection, pleural effusion, pneumonia, and fistulas). The studies that provide outcomes for morbidity and systemic toxicity reported the following complication: anemia, neutropenia, thrombocytopenia, renal failure and hypokalemia.
• We identified ongoing randomized trials that will be useful to determine the role of HIPEC in the treatment of platinum-resistant patients with relapsed ovarian cancer (CHIPOR, NCT01767675, HORSE) after neoadjuvant chemotherapy (ECAs OVHIPEC and CHORINE), and in patients treated after incomplete primary surgery (OVHIPEC).
• To date, there are no completed randomized trials available assessing the efficacy of surgery + hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with ovarian cancer-derived peritoneal carcinomatosis, as compared to other therapeutic alternatives.
• Currently, definite conclusions cannot be drawn on the efficacy and safety of cytorreductive surgery + HIPEC for the treatment of ovarian cancer-derived peritoneal carcinomatosis.
AETSA 2012 6 HIPEC (1.0 MiB, 114 downloads)