Biological therapies in the treatment of anaemia associated with chronic kidney disease: a comparison of efficacy and safety of different erythropoiesis-stimulating agents. Executive summary.

2013
FARMACIA HOSPITALARIA, HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA, NEFROLOGÍA
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2013
+ Áreas de Conocimiento
FARMACIA HOSPITALARIA, HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA, NEFROLOGÍA
+ Tipo Tecnología
MEDICAMENTO
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Con el objetivo de evaluar de forma comparada la eficacia y seguridad de los diferentes agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEEs) en pacientes adultos y pediátricos con anemia asociada a Insuficiencia Renal Crónica (IRC) se realizó una revisión sistemática de la literatura existente. Los autores concluyeron que no se observan diferencias significativas entre los cuatro AEEs (eritropoyetina α, eritropoyetina β, darbepoetina y CERA) en la eficacia en términos de pacientes que logran alcanzar los niveles de Hemoglobina objetivo, transfusiones de CH y cambio en los niveles de hemoglobina, ni en la seguridad.
Introducción
La eritropoyetina humana es una hormona glicoproteica endógena que actúa como principal regulador de la eritropoyesis. La producción de eritropoyetina se lleva a cabo principalmente por el riñón y es regulada en respuesta a los cambios en la oxigenación del tejido. La producción endógena de esta hormona se ve afectada en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC), constituyendo la principal causa de anemia en estos pacientes.
Actualmente existen siete especialidades farmacéuticas de agentes estimuladores de la eritropoyesis (AEEs) comercializadas en España. Hay cuatro medicamentos biológicos, dos eritropoyetinas recombinantes humanas (rHuEPO) de primera generación (eritropoyetina α y eritropoyetina β) y dos eritropoyetinas de segunda generación [darbepoetina alfa y metoxipolietilengliocol-epoetina beta (CERA)]. También hay comercializados tres medicamentos biosimilares: eritropoyetina α, eritropoyetina zeta y eritropoyetina thetas.

Objetivos
Evaluar de forma comparada la eficacia y seguridad de los diferentes AEEs en pacientes adultos y pediátricos con anemia asociada a IRC.

Metodología
Para responder a los objetivos de evaluación de la eficacia y seguridad se realizó una primera búsqueda bibliográfica enfocada a la identificación de revisiones sistemáticas, metanálisis e informes de evaluación de tecnologías sanitarias. Posteriormente, se realizó una búsqueda exhaustiva de ECAs que comparasen de forma directa los distintos AEEs, existiendo cuatro posibles comparaciones: darbepoetina vs. rHuEPO, CERA vs. rHuEPO, darbepoetina vs. CERA y rHuEPO α vs. rHuEPO β. Los tres medicamentos biosimilares no se incluyeron en la revisión sistemática ya que, por definición, han demostrado no presentar diferencias significativas en términos de eficacia, seguridad y calidad, con respecto a sus medicamentos biológicos de referencia.
Los criterios de selección de los estudios fueron pacientes adultos y/o pediátricos con anemia asociada a IRC, tratados con darbepoetina, eritropoyetina α, eritropoyetina β o CERA en los que se evaluó la eficacia y seguridad, en términos de necesidad de transfusiones (CH), cambio en los niveles de hemoglobina (Hb), pacientes que logran alcanzar los niveles de Hb objetivo o eventos adversos (EAs).
La evaluación de la calidad de los ECAs se realizó empleando la escala específica de evaluación de CASPe.

Resultados
No se localizó ninguna revisión sistemática, metanálisis, ni informe de evaluación de tecnologías sanitarias que cumpliera los criterios de inclusión.
En la evaluación de la eficacia y seguridad del tratamiento de la anemia asociada a IRC con darbepoetina vs. rHuEPO α o β se incluyeron siete ECAs. En seis de los estudios, se analizaron pacientes adultos y en uno pediátricos. En relación a la calidad, dos de los estudios fueron de calidad media-alta, otros dos fueron de calidad media y tres fueron de calidad baja. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre darbepoetina y rHuEPO en la media de cambio de los niveles de Hb, la proporción de pacientes que alcanzaron el objetivo establecido en los niveles de Hb, ni en el porcentaje de pacientes que precisaron transfusiones de CH. El perfil de seguridad de los pacientes fue similar en ambos grupos de tratamiento.
En la evaluación de la eficacia y seguridad del tratamiento de la anemia asociada a IRC con CERA vs. rHuEPO α o β se incluyeron cuatro ECAs. Tres de los estudios fueron de calidad media y uno fue de calidad baja. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre CERA y rHuEPO en la media de cambio de los niveles de Hb (desde el momento basal hasta la evaluación), la proporción de pacientes que consiguen un aumento de los niveles de Hb≥1,0 g/dL, o una concentración de Hb≥11,0 g/dL, ni en la proporción de pacientes que precisan la transfusión de, al menos, un CH. La incidencia global de EAs fue similar en ambos grupos de tratamiento en los estudios evaluados.
En la evaluación de la eficacia y seguridad del tratamiento de la anemia asociada a IRC con CERA vs. darbepoetina se incluyeron cuatro ECAs. Dos de los estudios fueron de calidad media-alta y los otros dos de calidad media. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre CERA y darbepoetina en la media de cambio de los niveles de Hb, porcentaje de pacientes que precisaron transfusiones de CH, ni en el porcentaje de pacientes que alcanzaron en objetivo en los niveles de Hb. En uno de los estudios para esta última variable se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos fármacos. El perfil de seguridad de los pacientes tratados con CERA y darbepoetina fue similar en los estudios evaluados.
En la evaluación de la eficacia y seguridad del tratamiento de la anemia asociada a IRC con eritropoyetina α vs. eritropoyetina β se localizó un ECA de calidad baja. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir eritropoyetina α intravenosa, eritropoyetina β intravenosa o eritropoyetina β subcutánea. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento en el nivel medio de Hb, ni en la proporción de pacientes que consiguieron el objetivo terapéutico de Hb. No se evaluaron los EAs relacionados con el tratamiento.
Se incluyó un ECA en el que se evaluó la eficacia de los 4 AEEs (rHuEPO α, rHuEPO β, darbepoetina y CERA) en 30 pacientes con IRC. La calidad del ECA fue media-alta. El ECA tuvo un diseño cruzado, todos los pacientes fueron tratados durante tres meses con cada uno de los cuatro medicamentos. La eficacia de la administración de los diferentes AEEs fue similar en todos los pacientes en relación a la obtención de niveles de Hb dentro del rango deseado. No se evaluaron aspectos relacionados con la seguridad.

Conclusiones
En pacientes adultos con anemia asociada a IRC, no se observan diferencias significativas entre los cuatro AEEs (eritropoyetina α, eritropoyetina β, darbepoetina y CERA) en la eficacia en términos de pacientes que logran alcanzar los niveles de Hb objetivo, transfusiones de CH y cambio en los niveles de hemoglobina, ni en la seguridad.
Introduction
Human erythropoietin is an endogenous glycoprotein hormone that acts as the primary regulator of erythropoiesis. Erythropoietin is produced primarily in the kidneys, and this process is regulated in response to changes in tissue oxygenation. Endogenous production of this hormone is hindered in patients with chronic kidney disease (CKD), thus constituting the primary cause of anaemia in these patients.
Currently, seven different pharmacological agents of erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) are commercially available in Spain. These include four different biological drugs, two types of first-generation recombinant human erythropoietin (RhEpo) (erythropoietin α and erythropoietin β), and two types of second-generation erythropoietin (darbepoetin alpha and methoxy polyethylene glycol-epoetin beta [CERA]). There are also three commercially available biosimilar drugs: erythropoietin α, erythropoietin zeta, and erythropoietin theta.

Objectives
To comparatively evaluate the efficacy and safety of the different available ESAs in adult and paediatric patients with anaemia associated with CKD.

Methodology
In order to evaluate the efficacy and safety of these drugs, we first carried out a literature review focused on identifying systematic reviews, meta-analyses, and health technology assessment reports. We also performed an exhaustive search of RCTs that directly compare different ESAs, with four possible pairwise comparisons: darbepoetin vs. RhEpo, CERA vs. RhEpo, darbepoetin vs. CERA, and RhEpo α vs. RhEpo β. The three biosimilar drugs were not included in the systematic review, since, by definition, these present no significant differences in terms of efficacy, safety, or quality as compared to their corresponding biological drugs.
The selection criteria for these studies included adult and/or paediatric patients with anaemia associated with CKD, under treatment with darbepoetin, erythropoietin α, erythropoietin β, or CERA, who were evaluated for safety and efficacy in terms of need for packed red blood cell (PRBC) transfusions, changes in haemoglobin (Hb) levels, reaching target Hb levels, and adverse events (AEs).
We evaluated RCT quality using the CASPe evaluation scale.

Results
We did not find any systematic reviews, meta-analyses, or health technology assessment reports that met the inclusion criteria.
Seven RCTs were included in the evaluation of efficacy and safety of treatment for anaemia associated with CKD comparing darbepoetin with RhEpo α or β. Six of these studies involved adult patients, and one evaluated paediatric patients. In terms of quality, two of the studies were of medium-high quality, another two were of medium quality, and three were of low quality. We did not observe statistically significant differences between darbepoetin and RhEpo in terms of mean change in Hb levels, the proportion of patients that reached target Hb levels, or in the percentage of patients that required PRBC transfusions. Safety profiles were similar between both treatment groups.
Four RCTs were included in the evaluation of the efficacy and safety of the treatment of anaemia associated with CKD in comparing CERA with RhEpo α or β. Three of these studies were of medium quality and one was of low quality. We did not observe statistically significant differences between patients treated with CERA and those treated with RhEpo in terms of mean changes in Hb levels (between baseline and final evaluations), proportion of patients that experienced an increase in Hb levels of ≥1.0g/dl or reached an Hb concentration of ≥11.0g/dl, or in the proportion of patients who required at least one PRBC transfusion. The global incidence of AEs was similar between the two treatment groups in all studies evaluated.
Four RCTs were included in the evaluation of safety and efficacy of treatment for anaemia associated with CKD comparing CERA vs. darbepoetin. Two of these were of mediumhigh quality, and the other two were of medium quality. We did not observe statistically significant differences between CERA and darbepoetin in terms of mean changes in Hb produced, percentage of patients who required PRBC transfusions, or percentage of patients who reached target Hb levels. In one of these studies, statistically significant differences were observed between the two drugs for this last end-point. Safety profiles for patients treated with CERA and those treated with darbepoetin were similar among the studies evaluated.
One low-quality RCT was located in the evaluation of efficacy and safety of treatment for anaemia associated with CKD comparing erythropoietin α and erythropoietin β. Patients in this study were randomised to receive intravenous erythropoietin α, intravenous erythropoietin β, or subcutaneous erythropoietin β. No statistically significant differences were observed between the two treatment groups in terms of mean Hb levels or the proportion of patients who reached target Hb levels. This study did not evaluate AEs related to treatment.
One RCT was included which evaluated the efficacy of all four ESAs (RhEpo α, RhEpo β, darbepoetin, and CERA) in 30 patients with CKD. The quality of this RCT was medium-high. The RCT used a crossed design in which all patients were treated for a period of three months with each of the four drugs. The efficacy of administration was similar among all ESAs for all patients evaluated in terms of reaching target Hb levels. This study did not evaluate safety aspects.

Conclusions
In adult patients with anaemia associated with CKD, no significant differences were observed in efficacy between the four ESAs (erythropoietin α, erythropoietin, darbepoetin, and CERA) in terms of patients who reach target Hb levels, require PRBC transfusions, or changes in haemoglobin levels, or safety.
AETSA 3 2013 TerBiol IR Def (1.1 MiB, 31 downloads)