Incompatible living donor kidney transplantation.

2014
MEDICINA INTERNA, UROLOGÍA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2014
+ Áreas de Conocimiento
MEDICINA INTERNA, UROLOGÍA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Se recopila información sobre la mortalidad y la supervivencia del injerto en los pacientes sometidos a un trasplante renal de donante vivo incompatible, a través de una revisión sistemática. Con tiempos de seguimiento muy diferentes (10-60 meses), la supervivencia de los pacientes está en torno al 90-95 % y la del injerto en torno al 90 %.
Justificación

El tratamiento renal sustitutivo con diálisis o con trasplante es el tratamiento de los pacientes con enfermedad renal crónica en fase terminal. El avance en el conocimiento de los mecanismos implicados en el rechazo humoral de los aloinjertos y el desarrollo de nuevas fármacos, ha permitido que el trasplante renal de donante vivo, compatible e incompatible, sea una alternativa plausible.
Según datos de la WHO, en el año 2012 había en España 25.200 enfermos renales en un programa de diálisis, de ellos 4.373 esperando un trasplante. Ese mismo año se realizaron 2.190 trasplantes renales de donante cadáver (559 en Cataluña, 432 en Madrid, 457 en Andalucía, 232 en Valencia, 138 en Galicia, el resto en las demás comunidades autónomas) y 361 trasplantes renales de donantes vivos (14,2 %del total de la actividad renal) de ellos se realizaron 147 en Cataluña, 70 en Andalucía, 35 en Madrid y 24 en Galicia.
Sin embargo, hasta un 36 % de los pacientes candidatos a trasplante presenta algún tipo de incompatibilidad sanguínea (ABO y/o HLA) con el receptor. Sólo en la fundación Puigvert, entre los años 2000-2008 se desestimó el 28% de los donantes por este motivo
Lo expuesto, justifica la necesidad de este informe, teniendo como objetivos conocer el estado de situación del trasplante renal de donante vivo incompatible, analizar la eficiencia relativa a esta técnica y establecer el coste y el impacto económico que pueda suponer en nuestro sistema nacional de salud.

Parte 1: Estado de situación del trasplante renal de donante vivo incompatible
Objetivos: Conocer la supervivencia del injerto y la supervivencia y mortalidad de los pacientes sometidos a trasplante renal de donante vivo incompatible.

Material y métodos

Revisión sistemática de la literatura. Para su elaboración se consideró como población a pacientes adultos con una enfermedad renal terminal sometidos a un trasplante renal de donante vivo incompatible, comparados con cualquier alternativa terapéutica. Se analizaron como resultados principales la función renal, la supervivencia del injerto, la supervivencia del paciente, las complicaciones asociadas y la mortalidad.

Resultados

Se obtuvieron un total de 297 referencias bibliográficas, de las cuales, y tras aplicar los criterios de selección, fueron elegidas 15 para su evaluación crítica (un estudio de cohorte y catorce series de casos).

Estudio de cohortes
En el estudio de cohortes, se compararon los resultados obtenidos en 40 pacientes con un trasplante de donante vivo incompatible y en 43 pacientes con un trasplante de donante vivo compatible.
La edad media de los pacientes fue de 46±11 años, de ellos un 70% varones y con una permanencia media en un programa de diálisis de 32 meses.
Como tratamiento de desensibilización se utilizó rituximab, (375mgm2) asociado a plasmaféresis y columnas de inmunoadsorción (media de 5,9±3,4 sesiones) hasta conseguir un título de isoaglutininas 1:4.
Los resultados fueron equiparables en las dos cohortes. La función renal fue buena durante todo el seguimiento (creatinina 1,55 mg/dL± 0,5 p= 0,9). La supervivencia del injerto fue del 100% a los 39 meses (p=0,24). El rechazo mediado por anticuerpos se produjo en un 5% (p=1,00) y el mediado por células T en un 23% (p=1,00). La supervivencia de los pacientes fue del 98% (p=1). Se describió una mayor tendencia a sufrir complicaciones quirúrgicas (43%, p=0,11) y complicaciones hemorrágicas 25% (p=0,1) en los trasplantes incompatibles. El tiempo medio de hospitalización fue de 21±7 (12-45) días en los trasplantes incompatibles frente a los 16±9 (8-70) días en los compatibles.

Series de casos
Se recuperaron 14 series de casos, seis de ellas describieron un grupo control.
El número de pacientes incluidos en los estudios fue variable. Las series japonesas fueron las que reclutaron un mayor número de pacientes (441y 408), mientras que en el resto de trabajos el tamaño muestral fue pequeño (entre 10 y 40 pacientes). El tiempo de seguimiento osciló entre 3 meses el más corto y 60 el más largo.
Los pacientes tuvieron edades comprendidas entre los 34 ±14 y los 54,6±12 años. Únicamente en un trabajo se dio información sobre el tiempo medio que los pacientes permanecieron en un programa de diálisis (media de 31,2 meses).
La mayoría de los autores determinaron la titulación de isoaglutininas de 1:8 como la óptima previa al trasplante y por debajo de1:16 en el posttrasplante.
Existió una gran variabilidad en protocolos de desensibilización utilizados, siendo el rituximab la variable más heterogénea, tanto en la dosis, como el momento de su administración.
En todos los trabajos se describió una función renal adecuada desde los primeros días del trasplante y se mantuvo así durante todo el periodo de seguimiento.
En el trasplante incompatible fueron más frecuentes el rechazo mediado por anticuerpos, las complicaciones infecciosas, las complicaciones relacionadas con la cirugía y la estancia hospitalaria, con una tendencia significativa en los tres primeros meses (15,3±17,8 p= 0,121).
Aunque los periodos de seguimiento fueron muy diferentes (desde 10,2±10,2 meses hasta 60 meses) la supervivencia del injerto fue alrededor del 90% (p=1). La supervivencia del paciente fue del 90-95% (p=1).

Parte 2: Evaluación económica

Objetivos: Recopilar la evidencia relativa a la eficiencia del trasplante renal de riñón de donante vivo incompatible, y estimar el coste del trasplante renal de riñón de donante vivo incompatible y el impacto económico de utilizar esta técnica en el SNS.

Material y métodos

Evidencia relativa a la eficiencia del trasplante renal de riñón incompatible: Revisión sistemática de la literatura. Para su elaboración se consideró como población a pacientes adultos con una enfermedad renal terminal sometidos a un trasplante renal de donante vivo incompatible, comparados con cualquier alternativa terapéutica. Se analizaron como resultados principales los costes directos e indirectos, ratio coste-eficacia, ratio coste-efectividad, ratio coste-utilidad, ratio o valores de coste-beneficio, Años de Vida Ganados (AVG) o Años de vida Ajustados por Calidad (AVAC).

Evaluación económica propia: Se planteó la elaboración de una evaluación económica propia, adaptada al SNS, para evaluar el coste del trasplante renal de donante vivo incompatible para pacientes con insuficiencia renal crónica que, teniendo la posibilidad de un trasplante de riñón de vivo, no existe compatibilidad entre donante y receptor, por grupo sanguíneo ABO incompatible o por haber resultado la prueba cruzada positiva, y estimar el impacto económico de incorporar esta técnica en el SNS.
Para la estimación del coste del trasplante renal de donante vivo incompatible, se han tenido en cuenta los costes farmacológicos del tratamiento de desensibilización y los costes adicionales asociados a las mayores complicaciones que pudiera haber en comparación con el trasplante compatible, representados por el aumento en el número de días de hospitalización, consumible extra y titulaciones Ac. Anti-A y anti-B. Se han considerado tres esquemas de tratamiento de desensibilización diferentes, rituximab, IVIG e IADS, rituximab, IVIG y plasmaféresis y rituximab e IVIG a dosis más altas (2g/kg, 2 dosis de IVIG y 1g de rituximab).

Para estimar el impacto presupuestario de esta técnica en el SNS, se ha considerado que los pacientes susceptibles de trasplante renal de donante vivo incompatible son aquellos que han estado previamente en la lista de trasplante cruzado. Transcurrido este tiempo, fijado en 6 meses, los pacientes tienen la opción o de someterse a un trasplante incompatible o permanecer en diálisis.

Se ha supuesto que en el año 2014 van a empezar en el programa de trasplantes cruzados de 130 a 250 pacientes. De éstos, el 30 % de ellos se trasplantará, y al 70% restante se le realizará un trasplante incompatible. Esta opción la hemos comparado con la opción alternativa de que el 70% de pacientes continúe en diálisis.

Resultados

Evidencia relativa a la eficiencia del trasplante renal de riñón incompatible: de un total de 122 referencias bibliográficas, fueron analizados a texto completo 11 trabajos, de los que se seleccionaron para su evaluación 5 artículos, 4 análisis de costes y un análisis de coste-efectividad. Los cinco artículos seleccionados coinciden en considerar la opción de trasplante renal incompatible una opción económicamente eficiente si se compara con mantener a los pacientes en diálisis.
Evaluación económica propia: el coste del trasplante renal de donante vivo incompatible se ha estimado en un rango que oscila entre los 50.000 a 90.000 €, aproximadamente. El coste más alto se produce al utilizar el tratamiento de desensibilización de rituximab, IVIG e IADS que, teniendo en cuenta los costes adicionales (7.477,64 €), aumentaría el coste de un trasplante compatible en aproximadamente 57.682,99 € sin optimización de rituximab, y 57.622,67 € con optimización. Considerando que el coste de un trasplante renal es de 35.913 € (BOE, Orden SSI/2687/2012, de 17 de diciembre), el coste total del trasplante renal de donante vivo incompatible utilizando este tratamiento de desensibilización sería de 93.500 €, aproximadamente. Si se utilizan recambios plasmáticos en lugar de IADS, el coste del trasplante renal de donante vivo incompatible es menor, estimándose en torno a los 52.000 €. Por último, si el tratamiento utilizados es IVIG y rituximab a dosis más altas, el coste del trasplante incompatible estaría en torno a los 61.000 €.
Analizando los costes durante un año, la opción de realizar un trasplante renal de donante vivo incompatible es la opción menos eficiente, con un coste superior a la permanencia en diálisis de 30.000 a 70.000 € por paciente. Con los supuestos establecidos, en un año, dar a estos pacientes la opción terapéutica de un trasplante incompatible, supondría un gasto para el SNS de 3 a 6 millones de euros (considerando que son 130 los pacientes receptores en el programa de cruzados) o de 5 a 13 millones de euros (considerando que son 250 los pacientes receptores) más que esperar en diálisis 6 meses adicionales. Sin embargo, la permanencia en diálisis, sin ofrecer otra alternativa terapéutica, aumenta los costes para el SNS progresivamente, con lo que a partir del 2ª año de espera, esta opción deja de ser eficiente en comparación con la realización de un trasplante incompatible con tratamientos de desensibilización menos costosos, y a partir del segundo año y medio, esta técnica (el trasplante renal incompatible) ahorraría costes al SNS con cualquier tratamiento de desensibilización utilizado.

Conclusiones

El trasplante renal de donante vivo incompatible se perfila como una buena opción terapéutica cuando no existe otra opción terapéutica. Permite una supervivencia, tanto del injerto como del paciente, adecuadas y similares a las obtenidas con el trasplante renal de donante vivo compatible. Es necesario consensuar el tratamiento de desensibilización más adecuado, ya que, es el responsable directo de algunas de las complicaciones observadas y del coste económico del procedimiento.

La evaluación económica propia ha estado condicionada por la escasez de información relativa a esta técnica en nuestro país. Se ha estimado que el coste del trasplante renal de donante vivo incompatible podría aumentar el coste de un trasplante renal compatible de 19.000 a 59.000 € por paciente, dependiendo del tratamiento de desensibilización utilizado. El análisis de costes e impacto presupuestario, desarrollado para sólo un año de duración, ha establecido que esta técnica es poco eficiente si la comparas con la permanencia de ese tiempo en diálisis. Sin embargo, si no se oferta esta opción terapéutica, la permanencia de estos pacientes en diálisis puede ser mayor, y por tanto, a partir del segundo año, el trasplante renal de donante vivo incompatible puede convertirse en una estrategia eficiente y que ahorraría costes para el SNS en el tratamiento de la enfermedad renal.
No obstante, el impacto económico del trasplante renal de donante vivo incompatible va a estar condicionado por cómo avance el resto de iniciativas que hacen posible aumentar el número de trasplantes compatibles, disminuyendo la aplicación de esta técnica y, por tanto, el coste sanitario del tratamiento de la enfermedad.

Background

Renal replacement therapy with dialysis or kidney transplantation is the treatment of patients with chronic end-stage renal disease. Advances in the understanding of the mechanisms involved in the humoral allograft rejection and development of new drugs has allowed that living donor kidney transplantation, compatible and incompatible, becomes a plausible alternative.
According to the WHO, in 2012 there were in Spain 25,200 kidney patients on dialysis program, of which 4,373 were waiting for transplant. That same year, 2,190 kidney transplantations come from deceased kidney donors were carried out (559 in Catalonia, 432 in Madrid, 457 in Andalusia, 232 in Valencia, 138 in Galicia and the rest in the other autonomous communities) and 361 living donor kidney transplants (ie, 14.2% of all kidney transplantation), 147 in Catalonia, 70 in Andalusia, 35 in Madrid and 24 in Galicia.
However, up to 36% of candidates for kidney transplant have some type of blood incompatibility (ABO and / or HLA) with the receptor. Only between 2000 and 2008 in the Puigvert Fundation, 28% of the donors were dismissed for this reason.
Reasonable grounds justify the need for this report, with the objective to know the current status of incompatible living donor kidney transplantation, assess the efficiency of this therapy and establish the cost and economic impact in our national health system.

Part 1: Incompatible living donor kidney transplantation evidence

Objectives: To assess graft survival, patient’s survival and mortality of patients with a living donor transplantation done.

Metholodogy: Systematic review of the literature. To accomplish response to this objective, patients with end-stage renal disease and with incompatible living donor kidney transplantation were considered, in compare with other therapies. Renal function, graft survival, patient survival, associated complications and mortality were evaluated as main results.

Results: 297 references were identified. We screened titles and abstracts and 15 studies were found eligible for inclusion according to criteria for considering studies for this review (a cohort study and 14 case series studies).

Cohort study
In this study, 40 incompatible and 43 compatible living donor kidney transplants were compared with respect to different results.
The mean age of patients was 46 ± 11 years, 70% were male, with an average stay on a dialysis program 32 months.
As desensitization treatment, rituximab (375mgm2) combined with plasmapheresis and antigen-specific immunoadsorption (5.9±3,4 sessions) were used until obtaining an isoaglutinine titer 1:4.
Results were comparable in the two cohorts. Renal graft function was good throughout the study period (creatinina 1.55 mg/dL± 0,5 p= 0.9). Graft survival was 100% at 39 months (p=0.24). Antibody mediated rejection was caused only 5% (p=1.00) and humoral rejection due to T cells was 23% (p=1.00). Patient survival was 98% (p=1). Surgical (43%, p=0.11) and hematologic complications were most increased in the incompatible transplant. Hospital days in the incompatible group were 21±7 (12-45), whereas the compatible group stayed 16±9 (8-70) in hospital.


Case series studies

14 studies were included, six of them described a control group. The number of patients in each study was variable. Japanese studies recruited the major number of patients (441 and 408), while the rest of the studies included a small number of patients (between 10 and 40 patients). Follow-up time was ranged between 3 to 60 months. Patients were aged between 34 ± 14 and 54.6 ± 12 years. Time on dialysis was given only in one study (31.2 months).
Isoaglutinine titer 1:8 pretransplant and below 1:16 post transplants were the optimal conditions by the majority of the authors.
The desensitization protocols used displayed high variability. Rituximab, both doses and time of administration, was the treatment more heterogenous
Renal graft function was suitable since the first days pretransplant to the rest of the follow-up in all studies.
Antibody mediated rejection, infectious complications, surgery complications and stay in hospital were increased in incompatible transplant, with a significant tendency at the 3 first months (15.3±17.8 p= 0.121).
Although the time of follow-up was different (since 10.2±10.2 months to 60 months), graft survival was around 90% (p=1). Patient survival was 90-95% (p=1).


Part 2: Economic evaluation

Objectives: To assess the efficiency of incompatible living donor kidney transplantation and to estimate the cost and the economic impact for the Spanish National Health System (SNS).

Methodology

Systematic review of efficiency: Patients with end-stage renal disease and with incompatible living donor kidney transplantation were considered, in compare with other therapies. Direct and indirect cost, cost-efficacy ratio, cost-effectiveness ratio, cost-benefit values, life years gained (LYG) or quality adjusted life years (QALY) were evaluated as main results.

Own economic evaluation: An own economic evaluation was carried out for the SNS to assess the cost of incompatible living donor kidney transplantation for end-stage renal disease patients whose only suitable living donor is incompatible due to ABO incompatibility or positive cross-match. The economic impact of this therapy in the SNS was also estimated.
Pharmacologic cost of different desensitization treatments and additional cost associated to the possibility of major complications compare to compatible transplant (extra days in hospital, extra consumables and A/B antibody titration) were taking into account. Three different treatments of desensitization were considered: rituximab, IVIG and specific immunoadsortion; rituximab, IVIG and plasma exchange; and high doses of rituximab and IVIG (2g/kg, 2 doses of IVIG and 1g of rituximab).
To assess the economic impact of this therapy in the SNS, we considered that patients susceptible to incompatible living donor kidney transplantation only were who previously belonged to the paired donor exchange program. After this time, established in 6 months, patients had the option or incompatible living donor kidney transplant or to maintenance dialysis while awaiting a compatible donor. It is assumed that in 2014 will start in the paired donor exchange program between 130 to 250 patients; 30% being transplanted (compatible transplant) and the rest (70%) will receive incompatible living donor transplant. This option had been compared with the option to maintenance dialysis.

Results

Systematic review of efficiency: of the 122 references identified, 11 were selected as full text. After reading, 5 articles were included: 4 analysis of cost and one cost-effectiveness analysis. Five selected papers agree in considering incompatible living transplant as a clearly efficient option when compared with maintenance dialysis.

Own economic evaluation: the cost of incompatible living donor kidney transplant was estimated in a range of 50,000 to 90,000€. Major cost was produced when rituximab, IVIG and specific immunoadsortion were used as desensitization treatment with a cost of more than 93,000€. Using as desensitization treatment plasmapheresis instead of specific immunoadsortion, the cost of incompatible transplant was estimated in 52,000€. Finally, 61.000€ was the cost of an incompatible transplant using as desensitization treatment high doses of IVIG and rituximab.
If the cost at 1 year was analysed, the option of an incompatible transplant was the most inefficient alternative, with an increased cost when compared with maintenance dialysis from 30,000 to 70,000€ per patient. Additional cost for incompatible transplant therefore correspond to a cost from 3 to 6 million of euros for the SNS (considering 130 patients as receptor) or from 5 to 13 millions of euros (considering 250 patients as receptor) increased that the option of maintenance dialysis. However, dialysis without other alternative increase cost progressively, thus from the second year of waiting, dialysis ceases to be an efficient option using desensitization protocol less costly, and from the second year and a half, incompatible living donor transplant will save cost to the SNS with any desensitization treatment.

Conclusions

Incompatible living donor kidney transplantation is a good therapeutic option compared to other therapies for these patients. Survival, both the graft and the patient, has proven to be adequate and similar to compatible living donor kidney transplantation. Should be necessary to reach an agreement about the most appropriate desensitization treatment since is directly responsible of some complications observed, and the economic cost of the therapy.
The own economic evaluation has been conditioned by the lack of information regarding this therapy in Spain. The cost of an incompatible living donor kidney transplantation has been estimated in a range of 19,000 to 59,000 € per patient, depending on the desensitization treatment used. The analysis of cost and budget impact analysis, of one year of duration, carried out, established that this option is few efficient compared with maintenance dialysis the same time. However, if no exist other therapeutic option, the stay on dialysis surely can be longer, so in the long term incompatible living donor kidney transplantation could be an efficient treatment and that save cost for the SNS in the treatment of the renal disease.

Nevertheless, incompatible living donor transplantation economic impact will be conditioned by how other initiatives that make possible to increase the number of compatible transplants go forwards, reducing the application of this technique and, therefore, the health cost of treatment disease.
AETSA 2012 13 TRVI Def (9.4 MiB, 15 downloads)