Utility of exome sequencing for diagnosed dismorphic syndromes, with or without intellectual disabilities. Literature review
2017
ANÁLISIS CLÍNICOS, BIOQUÍMICA CLÍNICA, MEDICINA INTERNA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2017
+ Áreas de Conocimiento
ANÁLISIS CLÍNICOS, BIOQUÍMICA CLÍNICA, MEDICINA INTERNA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
Con el objetivo principal de establecer la utilidad clínica de la secuenciación del exoma en términos de rendimiento diagnóstico, en pacientes menores de 18 años con dismorfias (con o sin discapacidad intelectual) se ha elaborado este informe de evaluación de tecnologías sanitarias, en el que, a través de una revisión estructurada de la literatura siguiendo las recomendaciones de la declaración PRISMA, los autores concluyen que debido al bajo nivel de evidencia al respecto se desconoce el rendimiento diagnóstico exacto de la secuenciación de exomas oscilando en torno al 30% descendiendo al 21% en los estudios que presentaron mejor calidad.
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN
La dismorfia, o dismorfismo es una anomalía morfológica en el desarrollo
embrionario que obedece a un origen genético o ambiental. Buena parte
de las dismorfias ocurren dentro de síndromes identificados con una causa
genética conocida o con un reconocible patrón mendeliano, pero en otras, es
difícil establecer el diagnóstico genético.
La aparición de las técnicas de secuenciación masiva (NGS) que
permiten la secuenciación simultánea de enormes cantidades de DNA, y la
secuenciación del exoma en particular, se han revelado como una herramienta
diagnóstica de alto interés. La secuenciación del exoma completo aplicada
al diagnóstico de las dismorfias pediátricas, ha suscitado un gran interés. Sin
embargo, su incorporación al diagnóstico de rutina es controvertida por el
significado y manejo de la información a nivel individual.
Debido a la ausencia de evidencia suficiente sobre los escenarios
clínicos en los que resultaría de utilidad, su evaluación fue priorizada por
la Comisión de prestaciones, aseguramiento y financiación del Sistema
Nacional de Salud, e incluida en el Plan Nacional de Agencias de Evaluación
de Tecnologías Sanitarias de 2016.
OBJETIVO
Establecer la utilidad clínica de la secuenciación del exoma en términos de
rendimiento diagnóstico, en pacientes menores de 18 años con dismorfias
(con o sin discapacidad intelectual). De una forma específica se plantea la
elaboración de un mapa de evidencia, cálculo del rendimiento diagnóstico
de la prueba e identificación de los aspectos éticos y organizativos más
relevantes.
METODOLOGÍA
Se ha realizado una revisión estructurada de la literatura siguiendo las
recomendaciones de la declaración PRISMA. Para ello se han consultado
las bases de datos Medline (OVID, PubMed), Embase, y Web of Sciencey
hasta marzo de 2016. La selección, evaluación y extracción de datos se
realizó por dos investigadores independientes. Se evaluó el riesgo de sesgo para determinado tipo de estudios utilizándose los criterios de OSTEBA
para series de casos. Se utilizó el programa EpiInfo v7.2 para la tabulación
de datos y cálculos estadísticos.
RESULTADOS
Tras el planteamiento de los criterios de la búsqueda bibliográfica se
localizaron 423 estudios de los que, tras aplicar los criterios de selección, se
analizaron 124.
La mayor parte de los estudios (66 %) se realizó a partir de un caso
aislado, el 31 % correspondió a estudios de pacientes afectos independientes
(sin vínculo genético entre ellos) y, en el 3 % restante, se estudiaron familias
con alguna característica común. Se analizó el riesgo de sesgo en 30 estudios
realizados con familias y pacientes afectos independientes.
Los estudios incorporaron información sobre la secuenciación del
exoma completo en un total de 3.091 pacientes pertenecientes a 1.976
familias. El 94 % de los pacientes (2.906) fue analizado en el marco de
estudios sobre pacientes afectos independientes. La mayoría de los estudios
inclyó menos de 5 pacientes, representando un 5,21 % del total.
El 74,8 % de los pacientes no disponía de diagnóstico previo. Las
características dismórficas más frecuentes se localizaron en cabeza y cuello
(93,18 %) y se identificó trastorno del desarrollo intelectual en el 44 % de
los pacientes. Con respecto al patrón hereditario, fueron predominantes las
mutaciones de novo (77,49 %).
La secuenciación del exoma completo identificó un gen considerado
responsable del síndrome clínico o dismorfia específica, en 947 de los 3.091
pacientes estudiados. En 92 de ellos (9,7 %) se estableció un diagnóstico
clínico por primera vez o se modificó el diagnóstico de sospecha. Este
porcentaje fue del 23 % en los pacientes pertenecientes a estudios de un
caso aislado y del 5,65 % para los pacientes afectos independientes. La
estimación de la utilidad clínica fue del 2,97 % para el total de pacientes
testados, del 21,54 % para los estudios de un caso aislado y del 1,46 % para
los afectos independientes.
Los resultados han presentado pocas agrupaciones en cuanto a genes
o diagnósticos, lo cual ha supuesto una dificultad para su representación
gráfica en un mapa de evidencia. No obstante se ha podido establecer una
relación entre los genes, cuadro sindrómico y dismorfia, aunque con una
importante dispersión.
El rendimiento diagnóstico global de la secuenciación del exoma
completo fue del 30,63 %. El mejor rendimiento diagnóstico se alcanzó en
los estudios que incluyeron casos aislados, con un rendimiento del 92,59 %
(200 de 216 pacientes), mientras que en los estudios de pacientes afectos
independientes el rendimiento fue del 25,87 % (743 de 2.871 pacientes).
Los aspectos éticos fueron abordados en 93 artículos, de los que se
analizaron 66. En todos ellos se abordó el tema de la comunicación de los
resultados. Sobre aspectos organizativos relacionados con la secuenciación
del exoma completo se analizaron 43 trabajos, siendo la organización del
consejo genético el tema tratado con más frecuencia (57,44 %).
CONCLUSIONES
La literatura recuperada para esta revisión ha sido mayoritariamente
compuesta por estudios de series de casos de un solo paciente, que tienen
asignado un bajo nivel de evidencia. La calidad de los estudios se relaciona
directamente con el tamaño muestral estudiado.
Se desconoce el rendimiento diagnóstico exacto de la secuenciación
del exoma en menores con dismorfias, que en nuestra revisión ha estado en
torno al 30 %, descendiendo al 21 % en los trabajos considerados de mejor
calidad.
Los mejores resultados se obtuvieron en pacientes que presentaban
alguna de las siguientes condiciones: pertenecían a familias consanguíneas,
presentaban trastornos en el desarrollo intelectual, tenían algún progenitor
con un fenotipo similar y la herencia mostraba un patrón dominante o
ligado al cromosoma X. No hay comparaciones rigurosas de la efectividad
de la secuenciación completa del exoma con respecto a los métodos
diagnósticos tradicionales. Aproximadamente en el 10 % de los pacientes
que presentaron resultados positivos se estableció un diagnóstico genético
distinto al inicial o se modificó el diagnóstico de sospecha. La prueba ha
mostrado su utilidad para establecer nuevas asociaciones entre genes y
fenotipos o para aumentar el espectro fenotípico de entidades clínicas ya
definidas. La literatura revisada no nos permite conocer aspectos relevantes
de la validez clínica; tampoco nos permite extraer conclusiones sobre su
impacto en la atención al paciente.
La técnica puede tener su utilidad en pacientes con enfermedades raras,
clínica y genéticamente heterogéneas, de presentación atípica o inespecífica.
En un ámbito de investigación clínica, puede contribuir al conocimiento
del origen genético de determinadas enfermedades y a la ampliación de su
espectro genético.
Desde el punto de vista ético, la mayor preocupación se refiere a la
comunicación de los resultados principales y al manejo de los hallazgos
secundarios; se observan igualmente especificidades en cuanto al
consentimiento informado.
BACKGROUND
Dysmorphism is a morphological anomaly in embryonic development wich
has a genetic or environmental origin. A significant part of the dysmorphism
occurs within syndromes identified with a known genetic cause or with a
recognizable Mendelian pattern, but in others, it is difficult to establish the
genetic diagnosis.
The introduction of mass sequencing techniques (NGS) that allow the
simultaneous sequencing of huge amounts of DNA, and specifically,exome
sequencing has shown itself to be a diagnostic tool of much interest.The
sequencing of the complete exome applied to the diagnosis of pediatric
dysmorphia has aroused great interest.
However, its incorporation into routine diagnosis is controversial
because of the significance and management of information in particular
cases.
Due to the lack of sufficient evidence on the clinical scenarios in which
it would be useful, its evaluation was prioritized by the Portfolio Comittee of
the National Health Service and included in the Spanish Network for HTA
Plan in 2016
OBJECTIVE
Our scope was to establish the clinical utility of exome sequencing in terms
of diagnostic performance in patients under 18 with dismorphic syndromes,
with or without intellectual disabilities.
Specifically, we proposed the creation of a map of evidence, the
calculation of the diagnostic performance of the test as well as the
identification of the most relevant ethical and organizational implications.
METHODOLOGY
A structured review of the literature has been carried out following the
recommendations of the PRISMA statement. To this end, we consulted the
Medline (OVID, PubMed), Embase and Web of Science databases up until
March 2016. The selection, evaluation and extraction of data was carried
out by two independent researchers. The risk of bias for a particular type of study and evidence level was evaluated using the OSTEBA criteria for
case series.. The EpiInfo v7.2 software was used for tabulation of data and
statistical calculations.
RESULTS
A total of 423 references were found, after applying the selection criteria, 124
of them were analyzed. Most of the articles (66 %) were about a particular
case study, 31 % were studies of individual patients (with no genetic link
between them) and, in the remaining 3 %, families with some common
characteristic. The risk of bias was analyzed in 30 studies concerning families
and individual patients. The studies incorporated information on complete
exome sequencing in a total of 3,091 patients belonging to 1,976 families.
94 % of the patients (2,906) were analyzed in the framework of studies on
individual patients.
Most studies included fewer than 5 patients, accounting for 5 %
of the total. 74.8 % of the patients had no previous diagnosis. The most
frequent dysmorphic features were located in the head and neck (93 %) and
intellectual developmental disorder was identified in 44 % of the patients.
Regarding the hereditary pattern, de novo mutations were predominant
(77.49 %).
Sequencing of the complete exome identified a gene considered wich
was considered responsible for the clinical syndrome or specific dysmorphia,
in 947 of the 3,091 patients studied. In 92 of them (9.7 %) a clinical diagnosis
was established for the first time, or else the diagnosis of suspicion was
modified. This percentage was 23 % in the patients belonging to one case
study and 6 % in the individual patient.
The clinical utility estimated was 2.97 % for the total number of
patients tested, 21.54 % for one case study and 68 % for individual patients.
In 20.5 % of the 2871 individual patients, the previous clinical diagnosis was
either substantially established or it was modified.
The results have presented a lack of clusters in terms of genes or
diagnosis, which means it is difficult to make a graphical representation in
an evidence map . However, it has been possible to establish a relationship
between genes, syndromes and dysmorphias, although with an significant
dispersion. The overall diagnostic yield of complete exome sequencing was
30.63 %.
The best diagnostic performance was achieved in studies that included
isolated cases, with a yield of 91.71 % (166 of 181 patients), whereas in
the studies of individual patients the yield was 26.73 % (777 out of 2,906
patients).
Ethical aspects were addressed in 93 articles, of which 66 were analized.
The most frequently analized aspect was that affecting the communication of the results. Regarding organizational aspects related to the complete
exome sequencing, 43 papers were analyzed, with the genetic counseling
organization being the most frequently treated (57.44 %).
CONCLUSIONS
The literature retrieved for this review has been mostly composed of single
patient case series studies, which have a low level of evidence. The quality
of the studies is directly related to the sample size studied.. The exact
diagnostic yield of exoma sequencing in minors with dysmorphia, with or
without intellectual developmental disorder, is unknown. From the review, a
diagnostic yield of approximately 30 % is extracted, dropping to 21 % in the
work considered of higher quality.
The best results were obtained in patients who had some of the
following conditions: they belonged to inbred families, had disorders in
intellectual development, had a parent with a similar phenotype or showed
an inherited dominant or X-linked pattern.
There are no rigorous comparisons of the effectiveness of complete
exome sequencing with respect to traditional diagnostic methods, although
published data would indicate a slight superiority of this technology over
standard techniques. Approximately 10 % of the patients with positive results
established a genetic diagnosis that changed the initial one or modified the
diagnosis of suspicion.
The test has shown its usefulness in establishing new associations
between genes and phenotypes or in increasing the phenotypic spectrum of
previously defined clinical entities.
The reviewed literature does not allow us to know relevant aspects of
clinical validity as its sensitivity, specificity and predictive values, uncertainty
regarding its clinical utility is also maintained. Moreover, it doesn´t allow
us to draw conclusions related to the impact on patient care, effectiveness,
unwanted effects of its use, impact on the care process, or its cost-effectiveness.
Exome sequencing may be useful in patients with rare, clinically
and genetically heterogeneous diseases as well as atypical or non-specific
presentation.
Our study demonstrates the clinical utility of the complete exome
analysis in clinical research areas and contributes to knowledge of the
genetic origin of certain diseases and the extension of its genetic spectrum.
From an ethical point of view, the main concern in the reviewed
literature, is the communication of the main results and the management of
the secondary findings.
Informed consent for complete exome sequencing generally has
particularities and therefore the usual recommendations may be insufficient.
02 AETSA Exoma DEF NIPO (1.9 MiB, 5 downloads)