Analysis of APC mutations to perform prophylactic colectomy in subjects at risk for colorectal cancer.
2008
APARATO DIGESTIVO, MEDICINA PREVENTIVA Y SALUD PÚBLICA, ONCOLOGÍA MÉDICA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
- + Año
-
2008
- + Áreas de Conocimiento
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APARATO DIGESTIVO, MEDICINA PREVENTIVA Y SALUD PÚBLICA, ONCOLOGÍA MÉDICA
- + Tipo Tecnología
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TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
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INFORMES DE EVALUACIÓN
Con el objetivo de evaluar si en las familias afectadas por el síndrome hereditario de poliposis adenomatosa familiar, la realización de colectomías preventivas en individuos asintomáticos identificados mediante diagnóstico genético puede contribuir a reducir la mortalidad debida a Cáncer Colorrectal (CCR) en este colectivo, se realizó una revisión sistemática. Los autores concluyeron que no se dispone de suficiente evidencia que permita deducir si este procedimiento quirugico puede ayudar a reducir la mortalidad por CCR. El análisis genético permite la identificación de los individuos portadores de mutaciones en el gen APC y su incorporación precoz a los programas de seguimiento previstos y se evita el coste preventivo de los familiares no afectados por la mutación. Los análisis coste-utilidad y de sensibilidad realizados mostraron que la realización de la prueba genética es la alternativa dominante frente a la no realización de la misma.
Antecedentes y justificación:
El cáncer es uno de los grandes problemas de salud pública en los países desarrollados. El establecimiento de estrategias para el control y la prevención del cáncer se han convertido en un objetivo clave en los sistemas sanitarios actuales.
En España el cáncer colorrectal (CCR), es el segundo tumor maligno más frecuente, siendo la causa del 11,5% de las defunciones por cáncer en hombres y el 14,9% en mujeres según los datos de 2001 [1].
Aproximadamente el 10% de los CCR presentan una predisposición genética; y dentro de este grupo se encuentran dos grandes síndromes hereditarios [2]: El cáncer de colon no asociado a poliposis (HNPCC) y la poliposis adenomatosa familiar (FAP).
La FAP es una enfermedad hereditaria autosómica dominante asociada a mutaciones en el gen APC que codifica una proteína supresora de tumores. La inactivación de esta proteína es el primer paso en el desarrollo del CCR. La FAP se caracteriza por la presencia de más de 100 pólipos adenomatosos en colon y recto. La aparición de adenomas se presenta a una edad media de 16 años, y sin tratamiento quirúrgico (colectomía), prácticamente el 100% de los pacientes desarrollan CCR en la cuarta o quinta década de su vida. La FAP se caracteriza además, por la aparición de otras manifestaciones extracolónicas como: la aparición de pólipos en el fondo gástrico y en el duodeno, el desarrollo de tumores desmoides, la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, los osteomas, las anomalías dentales y otras neoplasias de tejidos blandos [4].
Objetivos:
El objetivo principal de este trabajo es evaluar si en las familias afectadas por el síndrome hereditario de poliposis adenomatosa familiar, la realización de colectomías preventivas en individuos asintomáticos identificados mediante diagnóstico genético puede contribuir a reducir la mortalidad debida a CCR en este colectivo.
Metodología:
Con el fin de responder al objetivo principal del presente informe se realizó una búsqueda en la bases de referencias MEDLINE, PREMEDLINE y EMBASE desde el año 1996 hasta noviembre del 2006, y en las bibliotecas Cochrane (The Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracs of Reviews of Effectiveness), Lilacs, así como una búsqueda libre en Internet. Los criterios de inclusión establecidos para la selección de estudios fueron, cualquier tipo de trabajo desde ensayo clínico aleatorizado hasta estudios observacionales con seguimiento que aportaran resultados de mortalidad-morbilidad de individuos asintomáticos pertenecientes a familias con FAP y que hubieran sufrido una colectomía profiláctica basada en un diagnóstico genético, en comparación con el mismo tipo de resultado en individuos con síntomas.
Se realizó además, una segunda búsqueda, esta vez, de Guías de Práctica Clínica y Recomendaciones de expertos sobre del manejo en la actualidad de los individuos de familias afectadas por la FAP. Las bases de datos consultadas fueron: NICE, SIGN, National Guideline Clearinghouse, Guideline International Network, Cochrane, NCCN, y los sitios web de las Agencias de Evaluación de Tecnologías.
Resultados:
La búsqueda sistemática para responder al objetivo planteado en el informe no permitió identificar estudios que cumplieran los criterios de inclusión establecidos.
En la segunda búsqueda, centrada en Guías de Práctica Clínica y Recomendaciones de Expertos, se encontraron 17 documentos que recomiendan de forma generalizada, la realización de pruebas genéticas a los miembros en riesgo de familias afectadas por FAP. Estas pruebas deben ir acompañadas del consejo genético y de un consentimiento informado previo. El diagnóstico genético en este grupo de individuos permite la inclusión de los portadores de mutaciones en un programa de seguimiento y la exclusión de dicho programa de los individuos no portadores, con la consiguiente reducción de los costes asociados al manejo de esta población, así como los inconvenientes y molestias de unas pruebas innecesarias. El seguimiento de los individuos identificados con riesgo de CCR consiste básicamente en un control endoscópico desde la pubertad, y ofrece la posibilidad de realizar el tratamiento quirúrgico (colectomía o proctocolectomía) de forma profiláctica, es decir en el momento de aparición de adenomas y antes de se desarrolle el cáncer. En el caso de FAP clásica el tipo de endoscopia recomendada es la sigmoidoscopia y en el caso de FAP atenuada es la colonoscopia. Todas las guías indican que una vez desarrollados los adenomas se debe proceder a la realización de una colectomía o proctocolectomía profiláctica, si bien el tipo de intervención a realizar va a depender del fenotipo concreto del paciente y de su historia familiar.
Conclusiones:
• No se dispone de suficiente evidencia que permita deducir si la realización de colectomías preventivas en pacientes asintomáticos portadores de mutaciones en el gen APC basadas en el diagnóstico genético puede ayudar a reducir la mortalidad por CCR.
• La ausencia de estudios científicos de alta calidad metodológica necesarios para responder a los objetivos del informe refleja los problemas éticos que conlleva la realización de este tipo de estudios.
• El análisis genético permite la identificación de los individuos portadores de mutaciones en el gen APC y su incorporación precoz a los programas de seguimiento previstos para estos individuos con el objeto de prevenir el desarrollo del CCR.
• Actualmente el diagnóstico genético no determina el momento adecuado para realizar la intervención quirúrgica profiláctica, ese momento viene determinado por la aparición de síntomas benignos previos al desarrollo del CCR (adenomas).
• El análisis genético permite asimismo evitar la entrada en los planes de seguimiento de los individuos pertenecientes a familias afectadas con FAP pero que no son portadores de la mutación familiar, con la reducción correspondiente de los costes sanitarios.
• El análisis coste-utilidad realizado mostró que la realización de la prueba genética para la detección de mutaciones de gen APC causante del cáncer de colon es la alternativa dominante frente a la no realización de la misma.
• Los análisis de sensibilidad realizados modificando el coste de la realización del test genético, la probabilidad de desarrollar adenocarcinomas y la variación de la prevalencia de la enfermedad, mostraron que la realización de la prueba genética sigue siendo la opción dominante frente a la no realización de la misma.
Recomendaciones:
• No se puede recomendar la realización de colectomías profilácticas basadas en el diagnóstico genético en individuos afectados por FAP por falta de evidencia científica.
• Se recomienda la integración del diagnóstico genético en un programa de cribado para la prevención del desarrollo de CCR en individuos pertenecientes a familias afectadas por FAP. Este diagnóstico debe ir precedido de consejo genético.
El cáncer es uno de los grandes problemas de salud pública en los países desarrollados. El establecimiento de estrategias para el control y la prevención del cáncer se han convertido en un objetivo clave en los sistemas sanitarios actuales.
En España el cáncer colorrectal (CCR), es el segundo tumor maligno más frecuente, siendo la causa del 11,5% de las defunciones por cáncer en hombres y el 14,9% en mujeres según los datos de 2001 [1].
Aproximadamente el 10% de los CCR presentan una predisposición genética; y dentro de este grupo se encuentran dos grandes síndromes hereditarios [2]: El cáncer de colon no asociado a poliposis (HNPCC) y la poliposis adenomatosa familiar (FAP).
La FAP es una enfermedad hereditaria autosómica dominante asociada a mutaciones en el gen APC que codifica una proteína supresora de tumores. La inactivación de esta proteína es el primer paso en el desarrollo del CCR. La FAP se caracteriza por la presencia de más de 100 pólipos adenomatosos en colon y recto. La aparición de adenomas se presenta a una edad media de 16 años, y sin tratamiento quirúrgico (colectomía), prácticamente el 100% de los pacientes desarrollan CCR en la cuarta o quinta década de su vida. La FAP se caracteriza además, por la aparición de otras manifestaciones extracolónicas como: la aparición de pólipos en el fondo gástrico y en el duodeno, el desarrollo de tumores desmoides, la hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina, los osteomas, las anomalías dentales y otras neoplasias de tejidos blandos [4].
Objetivos:
El objetivo principal de este trabajo es evaluar si en las familias afectadas por el síndrome hereditario de poliposis adenomatosa familiar, la realización de colectomías preventivas en individuos asintomáticos identificados mediante diagnóstico genético puede contribuir a reducir la mortalidad debida a CCR en este colectivo.
Metodología:
Con el fin de responder al objetivo principal del presente informe se realizó una búsqueda en la bases de referencias MEDLINE, PREMEDLINE y EMBASE desde el año 1996 hasta noviembre del 2006, y en las bibliotecas Cochrane (The Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracs of Reviews of Effectiveness), Lilacs, así como una búsqueda libre en Internet. Los criterios de inclusión establecidos para la selección de estudios fueron, cualquier tipo de trabajo desde ensayo clínico aleatorizado hasta estudios observacionales con seguimiento que aportaran resultados de mortalidad-morbilidad de individuos asintomáticos pertenecientes a familias con FAP y que hubieran sufrido una colectomía profiláctica basada en un diagnóstico genético, en comparación con el mismo tipo de resultado en individuos con síntomas.
Se realizó además, una segunda búsqueda, esta vez, de Guías de Práctica Clínica y Recomendaciones de expertos sobre del manejo en la actualidad de los individuos de familias afectadas por la FAP. Las bases de datos consultadas fueron: NICE, SIGN, National Guideline Clearinghouse, Guideline International Network, Cochrane, NCCN, y los sitios web de las Agencias de Evaluación de Tecnologías.
Resultados:
La búsqueda sistemática para responder al objetivo planteado en el informe no permitió identificar estudios que cumplieran los criterios de inclusión establecidos.
En la segunda búsqueda, centrada en Guías de Práctica Clínica y Recomendaciones de Expertos, se encontraron 17 documentos que recomiendan de forma generalizada, la realización de pruebas genéticas a los miembros en riesgo de familias afectadas por FAP. Estas pruebas deben ir acompañadas del consejo genético y de un consentimiento informado previo. El diagnóstico genético en este grupo de individuos permite la inclusión de los portadores de mutaciones en un programa de seguimiento y la exclusión de dicho programa de los individuos no portadores, con la consiguiente reducción de los costes asociados al manejo de esta población, así como los inconvenientes y molestias de unas pruebas innecesarias. El seguimiento de los individuos identificados con riesgo de CCR consiste básicamente en un control endoscópico desde la pubertad, y ofrece la posibilidad de realizar el tratamiento quirúrgico (colectomía o proctocolectomía) de forma profiláctica, es decir en el momento de aparición de adenomas y antes de se desarrolle el cáncer. En el caso de FAP clásica el tipo de endoscopia recomendada es la sigmoidoscopia y en el caso de FAP atenuada es la colonoscopia. Todas las guías indican que una vez desarrollados los adenomas se debe proceder a la realización de una colectomía o proctocolectomía profiláctica, si bien el tipo de intervención a realizar va a depender del fenotipo concreto del paciente y de su historia familiar.
Conclusiones:
• No se dispone de suficiente evidencia que permita deducir si la realización de colectomías preventivas en pacientes asintomáticos portadores de mutaciones en el gen APC basadas en el diagnóstico genético puede ayudar a reducir la mortalidad por CCR.
• La ausencia de estudios científicos de alta calidad metodológica necesarios para responder a los objetivos del informe refleja los problemas éticos que conlleva la realización de este tipo de estudios.
• El análisis genético permite la identificación de los individuos portadores de mutaciones en el gen APC y su incorporación precoz a los programas de seguimiento previstos para estos individuos con el objeto de prevenir el desarrollo del CCR.
• Actualmente el diagnóstico genético no determina el momento adecuado para realizar la intervención quirúrgica profiláctica, ese momento viene determinado por la aparición de síntomas benignos previos al desarrollo del CCR (adenomas).
• El análisis genético permite asimismo evitar la entrada en los planes de seguimiento de los individuos pertenecientes a familias afectadas con FAP pero que no son portadores de la mutación familiar, con la reducción correspondiente de los costes sanitarios.
• El análisis coste-utilidad realizado mostró que la realización de la prueba genética para la detección de mutaciones de gen APC causante del cáncer de colon es la alternativa dominante frente a la no realización de la misma.
• Los análisis de sensibilidad realizados modificando el coste de la realización del test genético, la probabilidad de desarrollar adenocarcinomas y la variación de la prevalencia de la enfermedad, mostraron que la realización de la prueba genética sigue siendo la opción dominante frente a la no realización de la misma.
Recomendaciones:
• No se puede recomendar la realización de colectomías profilácticas basadas en el diagnóstico genético en individuos afectados por FAP por falta de evidencia científica.
• Se recomienda la integración del diagnóstico genético en un programa de cribado para la prevención del desarrollo de CCR en individuos pertenecientes a familias afectadas por FAP. Este diagnóstico debe ir precedido de consejo genético.
Background and rationale:
Cancer is one of the greatest public health problems in developed countries. Setting strategies for controlling and preventing cancer has become the key aim in the current health systems.
Colorectal cancer is the second most frequent malignant tumour in Spain. It causes 11.5% of total cancer-related deaths in men and 14% of total cancer-related deaths in women according to data from 2001[1].
Roughly 10% of CRC present genetic predisposition. There are two main hereditary syndromes [2]: hereditary non polyposis colorectal cancer (HNPCC), and familial adenomatous polyposis (FAP). FAP is an autosomal dominant inherited disorder caused by a mutation in the APC gene, which encodes a tumour suppressing protein. This protein’s inactivation is the fi rst step in the development of CRC.
FAP is characterised by more than 100 adenomatous polyps located in colon and rectum. Adenomas’ appearance present by the mean age of 16; and with no surgery (colectomy), almost 100% of patients develop CRC in their fourth or fi fth decade. FAP is characterised by other extra-colonic manifestations’ appearance, such as: gastro-duodenal polyps, desmoid tumours, congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, osteomas, dental anomalies, and other soft tissue neoplasm [4].
Objetives:
The main objective of this work is to assess if preventive colectomies, performed in asymptomatic subjects who had been identifi ed by genetic diagnosis, can contribute to reduce mortality caused by CRC in families affected by familial familial adenomatous polyposis (FAP).
Methods:
With the purpose of responding the main objective addressed in the present report, a search was run on: the references of bases such as MEDLINE, PREMEDLINE and EMBASE from 1996 to November 2006; on the libraries: Cochrane (The Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness), Lilacs; as well as browsing on internet. The inclusion criteria established to select the papers were any kind of work, from randomised clinical trials to observational studies with follow-up, that provided results on mortality-morbidity of asymptomatic subjects from FAP families who had undergone prophylactic colectomy according to genetic diagnosis, as compared to the same kind of result in individuals with symptoms.
Another search was realised, this time on Clinical Practice Guidelines and Experts’ advice on the current management of subjects from FAP families. The data bases looked-up on were: NICE, SIGN, National Guideline Clearinghouse, Guideline International Network, Cochrane, NCCN, and web sites of Agencies for Health Technology Assessment.
Results:
The systematic search realized to respond to the aim addressed in the report did not allow identifying the studies that met the established inclusion criteria. The second search, focused on Clinical Practice Guidelines and Experts’ Advices, had resulted in 17 documents which generally recommended performing genetic tests to members at risk from FAP families. These tests must go along with prior genetic advice and informed consent. The genetic diagnosis in this group of subjects allows enrolling mutation carriers in a follow-up programme and excluding no-carriers from it. The exclusion involved reduction in the costs associated to this population’s management, as well as the disadvantages and disturbances unnecessary tests entail. The follow-up of the identifi ed individuals at risk for CRC basically consists in realising endoscopic controls from puberty, and it offers the possibility to operate (colectomy or proctocolectomy) prophylactically, when adenomas appear, and before cancer develops. Sigmoidoscopy is recommended to be performed in the case of classic FAP; and colonoscopy is recommended for attenuated FAP. All guidelines state that once adenomas develop, colectomy will be performed. However, the kind of surgery to be performed will depend on patient’s concrete phenotype and his family history.
Conclusions:
• No sufficient evidence is available to infer if performing preventive colectomies can help diminish mortality caused by CRC in a-symptomatic patients who carry APC mutations based on genetic diagnosis.
• The absence of scientific studies with high methodological quality needed to respond to the aims addressed in the report show ethical problems that conducting this type of studies entail.
• Genetic analysis allows identifying APC mutation carriers and their early introduction into follow-up programmes to prevent CRC development.
• Nowadays, genetic diagnosis does not specify which the proper time to perform prophylactic surgery is. The moment depends on the appearance of benign symptoms previous to CRC development (adenomas).
• In addition, genetic analysis avoids subjects from FAP families who do not carry familiar mutation enter follow-up plans. As a result, health costs are reduced.
• The cost-utility analysis reported that the dominant alternative to detect colon-cancer-producer APC mutations is the genetic test as opposed to not performing the test.
• The sensitivity analysis conducted by changing the cost of genetic test, the probability to develop adenocarcinoma, and the disease prevalence informed that gene test keeps on being the dominant option as opposed to not performing it.
Recommendations:
• Prophylactic colectomies based on the genetic test of FAP subjects cannot be recommended due to lack of scientific evidence.
• It is advisable to include genetic diagnosis in a screening programme addressed to prevent CRC development in individuals from FAP families. Genetic advice must be prior to diagnosis.
Cancer is one of the greatest public health problems in developed countries. Setting strategies for controlling and preventing cancer has become the key aim in the current health systems.
Colorectal cancer is the second most frequent malignant tumour in Spain. It causes 11.5% of total cancer-related deaths in men and 14% of total cancer-related deaths in women according to data from 2001[1].
Roughly 10% of CRC present genetic predisposition. There are two main hereditary syndromes [2]: hereditary non polyposis colorectal cancer (HNPCC), and familial adenomatous polyposis (FAP). FAP is an autosomal dominant inherited disorder caused by a mutation in the APC gene, which encodes a tumour suppressing protein. This protein’s inactivation is the fi rst step in the development of CRC.
FAP is characterised by more than 100 adenomatous polyps located in colon and rectum. Adenomas’ appearance present by the mean age of 16; and with no surgery (colectomy), almost 100% of patients develop CRC in their fourth or fi fth decade. FAP is characterised by other extra-colonic manifestations’ appearance, such as: gastro-duodenal polyps, desmoid tumours, congenital hypertrophy of the retinal pigment epithelium, osteomas, dental anomalies, and other soft tissue neoplasm [4].
Objetives:
The main objective of this work is to assess if preventive colectomies, performed in asymptomatic subjects who had been identifi ed by genetic diagnosis, can contribute to reduce mortality caused by CRC in families affected by familial familial adenomatous polyposis (FAP).
Methods:
With the purpose of responding the main objective addressed in the present report, a search was run on: the references of bases such as MEDLINE, PREMEDLINE and EMBASE from 1996 to November 2006; on the libraries: Cochrane (The Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness), Lilacs; as well as browsing on internet. The inclusion criteria established to select the papers were any kind of work, from randomised clinical trials to observational studies with follow-up, that provided results on mortality-morbidity of asymptomatic subjects from FAP families who had undergone prophylactic colectomy according to genetic diagnosis, as compared to the same kind of result in individuals with symptoms.
Another search was realised, this time on Clinical Practice Guidelines and Experts’ advice on the current management of subjects from FAP families. The data bases looked-up on were: NICE, SIGN, National Guideline Clearinghouse, Guideline International Network, Cochrane, NCCN, and web sites of Agencies for Health Technology Assessment.
Results:
The systematic search realized to respond to the aim addressed in the report did not allow identifying the studies that met the established inclusion criteria. The second search, focused on Clinical Practice Guidelines and Experts’ Advices, had resulted in 17 documents which generally recommended performing genetic tests to members at risk from FAP families. These tests must go along with prior genetic advice and informed consent. The genetic diagnosis in this group of subjects allows enrolling mutation carriers in a follow-up programme and excluding no-carriers from it. The exclusion involved reduction in the costs associated to this population’s management, as well as the disadvantages and disturbances unnecessary tests entail. The follow-up of the identifi ed individuals at risk for CRC basically consists in realising endoscopic controls from puberty, and it offers the possibility to operate (colectomy or proctocolectomy) prophylactically, when adenomas appear, and before cancer develops. Sigmoidoscopy is recommended to be performed in the case of classic FAP; and colonoscopy is recommended for attenuated FAP. All guidelines state that once adenomas develop, colectomy will be performed. However, the kind of surgery to be performed will depend on patient’s concrete phenotype and his family history.
Conclusions:
• No sufficient evidence is available to infer if performing preventive colectomies can help diminish mortality caused by CRC in a-symptomatic patients who carry APC mutations based on genetic diagnosis.
• The absence of scientific studies with high methodological quality needed to respond to the aims addressed in the report show ethical problems that conducting this type of studies entail.
• Genetic analysis allows identifying APC mutation carriers and their early introduction into follow-up programmes to prevent CRC development.
• Nowadays, genetic diagnosis does not specify which the proper time to perform prophylactic surgery is. The moment depends on the appearance of benign symptoms previous to CRC development (adenomas).
• In addition, genetic analysis avoids subjects from FAP families who do not carry familiar mutation enter follow-up plans. As a result, health costs are reduced.
• The cost-utility analysis reported that the dominant alternative to detect colon-cancer-producer APC mutations is the genetic test as opposed to not performing the test.
• The sensitivity analysis conducted by changing the cost of genetic test, the probability to develop adenocarcinoma, and the disease prevalence informed that gene test keeps on being the dominant option as opposed to not performing it.
Recommendations:
• Prophylactic colectomies based on the genetic test of FAP subjects cannot be recommended due to lack of scientific evidence.
• It is advisable to include genetic diagnosis in a screening programme addressed to prevent CRC development in individuals from FAP families. Genetic advice must be prior to diagnosis.