Extended neonatal screening for lysosomal diseases by mass spectrometry. Executive summary.
2011
PEDIATRÍA Y ÁREAS ESPECÍFICAS
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
- + Año
-
2011
- + Áreas de Conocimiento
-
PEDIATRÍA Y ÁREAS ESPECÍFICAS
- + Tipo Tecnología
-
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
- + Línea de Producción
-
INFORMES DE EVALUACIÓN
Con el objetivo de evaluar la utilidad y eficacia de la espectrometría de masas en tándem (MS/MS) en el cribado neonatal de enfermedades lisosomales en términos de validez analítica y clínica y su factibilidad en términos de coste , se realizó una revisión sistemática y una estudio económico. Los autores concluyeron que no hay evidencia sobre la validez clínica y utilidad clínica de esta técnica. Por tanto, se necesitan estudios prospectivos a largo plazo que permitan estimar de manera fiable su capacidad diagnóstica. En cuanto al aspecto económico, el cribado neonatal ampliado a las enfermedades de almacenamiento lisosomal es factible aunque su beneficio potencial en términos de mejora de la salud es incierto y su incorporación al Sistema Nacional de Salud supondría un impacto económico en el gasto anual de 0,53 millones de euros.
ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN
Los trastornos metabólicos hereditarios (TMH) son un conjunto de enfermedades causadas por la ausencia o alteración de la actividad de una determinada enzima en la ruta del metabolismo intermediario. Las enfermedades por almacenamiento lisosomal (EAL) o enfermedades lisosomales se encuentran dentro de estos trastornos enzimáticos hereditarios y engloban un grupo heterogéneo de patologías. Actualmente, la estrategia de cribado de los TMH, mediante espectrometría de masas en tándem (MS/MS), en las distintas CCAA es desigual y no incluye estas enfermedades, por lo que sería de gran utilidad poder evaluar la utilidad y factibilidad del cribado de este grupo de pacientes. Para ello es importante conocer la evidencia disponible sobre el cribado neonatal de las EAL así como realizar una estimación del impacto económico que supondría la implantación del cribado.
OBJETIVOS
• Evaluar la utilidad y eficacia de la espectrometría de masas en tándem (MS/MS) en el cribado neonatal de enfermedades lisosomales en términos de validez analítica y clínica.
• Evaluar la factibilidad el cribado neonatal de enfermedades lisosomales mediante espectrometría de masas en tándem (MS/MS) en términos de coste; así como el impacto económico que supondría su incorporación al programa nacional.
METODOLOGÍA
Revisión sistemática de la literatura. Se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica enfocada a identificar revisiones sistemáticas o informes de evaluación en la biblioteca Cochrane, en la base de datos del CRD (Centre for Reviews and Dissemination), ECRI, ISI Web of Knowledge e INAHTA. Se realizaron búsquedas en las bases de referencias MEDLINE (incluido Pre-MEDLINE) y EMBASE, hasta mayo del 2011, para estudios de eficacia; y hasta enero de 2012, para estudios económicos. Se seleccionaron las referencias correspondientes a cualquier tipo de estudio que aportara datos sobre cribado neonatal de EAL realizado por MS/MS.
Para el estudio económico se realizó una estimación del impacto presupuestario que supondría la ampliación del cribado neonatal de TMH a estas enfermedades. El escenario fue el Sistema Nacional de Salud y los costes tenidos en consideración han sido los directos de la prueba de cribado más los asociados a las pruebas de confirmación de los casos positivos detectados durante el mismo.
RESULTADOS
La búsqueda bibliográfica permitió identificar 20 estudios con datos sobre cribado neonatal de EAL por MS/MS, 17 de esos estudios se correspondí- an a estudios de validez analítica de diferentes ensayos enzimáticos como prueba para cribado y los otros 3 estudios eran pruebas piloto de cribado neonatal. No se identificaron estudios económicos sobre enfermedades de almacenamiento lisosomal.
Eficacia
Los estudios analíticos mostraron ensayos para medir directamente la actividad enzimática responsable de la enfermedad lisosomal a partir de muestras de gotas de sangre seca en papel. Los estudios describían diferentes protocolos de ensayos de la actividad de la enzima lisosomal de interés y la medida de dicha actividad, cuantificando los productos resultantes, se realizaba mediante MS/MS. Los protocolos pretendían lograr la optimización de los ensayos con el fin de cuantificar de la manera más precisa y menos laboriosa posible los productos de las reacciones enzimáticas y así hacerlos compatibles con un cribado neonatal. Se han identificado estudios centrados en ensayos de una única enzima lisosomal y estudios que analizaban varias actividades enzimáticas a la vez. Todos los ensayos presentaban coeficientes de variabilidad intra e inter-ensayo aceptables (<10% y <15% respectivamente) y la validez clínica de los métodos utilizados ha sido determinada de manera preliminar midiendo la actividad de la enzima lisosomal de interés en muestras procedentes de población neonatal y en muestras procedentes de población enferma diagnosticada. Los ensayos eran capaces de distinguir entre neonatos sanos y enfermos aunque no se han establecido de manera estandarizada los puntos de corte, además, no han aportado valores de sensibilidad y especificidad del ensayo estudiado, ya que no se aportaba información sobre los posibles casos positivos, ni se analizan los posibles falsos negativos.
Los estudios piloto de cribado de la enfermedad de Fabri y de Pompe realizados en Austria concluían que el cribado era factible aunque no aportaban datos sobre la sensibilidad y especificidad del programa de cribado ni información sobre los beneficios en salud de los mismos. El estudio piloto de la enfermedad de Krabbe realizado en el estado de Nueva York cuyo protocolo está basado en el algoritmo para la enfermedad de Krabbe propuesto por Orsini et al. 2009, mostró 25 casos positivos: 4 catalogados de alto riesgo y 21 casos clasificados como de riesgo moderado o bajo, sólo 2 de los 4 neonatos de alto riesgo presentaron síntomas. Los otros 2 neonatos de alto riesgo y los 21 de riesgo moderado o bajo no desarrollaron síntomas. El cribado mostró un valor predictivo positivo de la prueba del 8% (2/25).
Análisis económico
El estudio del impacto económico realizado ha mostrado que la incorporación de las enfermedades de almacenamiento lisosomal al programa actual de cribado neonatal por MS/MS supondría para el Sistema Nacional de Salud un incremento de aproximadamente 0,53 millones de euros al gasto anual bajo los supuestos y datos considerados.
CONCLUSIONES
• Los estudios existentes se centran en la validez analítica de las medidas de actividades enzimáticas lisosomales mediante MS/MS.
• La evidencia disponible hasta el momento muestra la viabilidad de la detección de algunas actividades enzimáticas lisosomales mediante MS/MS utilizando gotas de sangre en papel como fuente de la enzima.
• No se dispone de un método estandarizado de los ensayos enzimáticos para el cribado de enfermedades de almacenamiento lisosomal, estando aún este método en fase de optimización.
• No hay evidencia sobre la validez clínica y utilidad clínica del cribado neonatal de enfermedades lisosomales mediante MS/MS.
• Se necesitan estudios prospectivos a largo plazo que permitan estimar de manera fiable la capacidad diagnóstica de la tecnología (sensibilidad, especificidad y valores predictivos).
• La ampliación del cribado neonatal a las enfermedades lisosomales en el Sistema Nacional de Salud supondría un impacto económico en el gasto anual de 0,53 millones de euros.
• El cribado neonatal ampliado a las enfermedades de almacenamiento lisosomal es factible aunque su beneficio potencial en términos de mejora de la salud es incierto.
Los trastornos metabólicos hereditarios (TMH) son un conjunto de enfermedades causadas por la ausencia o alteración de la actividad de una determinada enzima en la ruta del metabolismo intermediario. Las enfermedades por almacenamiento lisosomal (EAL) o enfermedades lisosomales se encuentran dentro de estos trastornos enzimáticos hereditarios y engloban un grupo heterogéneo de patologías. Actualmente, la estrategia de cribado de los TMH, mediante espectrometría de masas en tándem (MS/MS), en las distintas CCAA es desigual y no incluye estas enfermedades, por lo que sería de gran utilidad poder evaluar la utilidad y factibilidad del cribado de este grupo de pacientes. Para ello es importante conocer la evidencia disponible sobre el cribado neonatal de las EAL así como realizar una estimación del impacto económico que supondría la implantación del cribado.
OBJETIVOS
• Evaluar la utilidad y eficacia de la espectrometría de masas en tándem (MS/MS) en el cribado neonatal de enfermedades lisosomales en términos de validez analítica y clínica.
• Evaluar la factibilidad el cribado neonatal de enfermedades lisosomales mediante espectrometría de masas en tándem (MS/MS) en términos de coste; así como el impacto económico que supondría su incorporación al programa nacional.
METODOLOGÍA
Revisión sistemática de la literatura. Se ha llevado a cabo una búsqueda bibliográfica enfocada a identificar revisiones sistemáticas o informes de evaluación en la biblioteca Cochrane, en la base de datos del CRD (Centre for Reviews and Dissemination), ECRI, ISI Web of Knowledge e INAHTA. Se realizaron búsquedas en las bases de referencias MEDLINE (incluido Pre-MEDLINE) y EMBASE, hasta mayo del 2011, para estudios de eficacia; y hasta enero de 2012, para estudios económicos. Se seleccionaron las referencias correspondientes a cualquier tipo de estudio que aportara datos sobre cribado neonatal de EAL realizado por MS/MS.
Para el estudio económico se realizó una estimación del impacto presupuestario que supondría la ampliación del cribado neonatal de TMH a estas enfermedades. El escenario fue el Sistema Nacional de Salud y los costes tenidos en consideración han sido los directos de la prueba de cribado más los asociados a las pruebas de confirmación de los casos positivos detectados durante el mismo.
RESULTADOS
La búsqueda bibliográfica permitió identificar 20 estudios con datos sobre cribado neonatal de EAL por MS/MS, 17 de esos estudios se correspondí- an a estudios de validez analítica de diferentes ensayos enzimáticos como prueba para cribado y los otros 3 estudios eran pruebas piloto de cribado neonatal. No se identificaron estudios económicos sobre enfermedades de almacenamiento lisosomal.
Eficacia
Los estudios analíticos mostraron ensayos para medir directamente la actividad enzimática responsable de la enfermedad lisosomal a partir de muestras de gotas de sangre seca en papel. Los estudios describían diferentes protocolos de ensayos de la actividad de la enzima lisosomal de interés y la medida de dicha actividad, cuantificando los productos resultantes, se realizaba mediante MS/MS. Los protocolos pretendían lograr la optimización de los ensayos con el fin de cuantificar de la manera más precisa y menos laboriosa posible los productos de las reacciones enzimáticas y así hacerlos compatibles con un cribado neonatal. Se han identificado estudios centrados en ensayos de una única enzima lisosomal y estudios que analizaban varias actividades enzimáticas a la vez. Todos los ensayos presentaban coeficientes de variabilidad intra e inter-ensayo aceptables (<10% y <15% respectivamente) y la validez clínica de los métodos utilizados ha sido determinada de manera preliminar midiendo la actividad de la enzima lisosomal de interés en muestras procedentes de población neonatal y en muestras procedentes de población enferma diagnosticada. Los ensayos eran capaces de distinguir entre neonatos sanos y enfermos aunque no se han establecido de manera estandarizada los puntos de corte, además, no han aportado valores de sensibilidad y especificidad del ensayo estudiado, ya que no se aportaba información sobre los posibles casos positivos, ni se analizan los posibles falsos negativos.
Los estudios piloto de cribado de la enfermedad de Fabri y de Pompe realizados en Austria concluían que el cribado era factible aunque no aportaban datos sobre la sensibilidad y especificidad del programa de cribado ni información sobre los beneficios en salud de los mismos. El estudio piloto de la enfermedad de Krabbe realizado en el estado de Nueva York cuyo protocolo está basado en el algoritmo para la enfermedad de Krabbe propuesto por Orsini et al. 2009, mostró 25 casos positivos: 4 catalogados de alto riesgo y 21 casos clasificados como de riesgo moderado o bajo, sólo 2 de los 4 neonatos de alto riesgo presentaron síntomas. Los otros 2 neonatos de alto riesgo y los 21 de riesgo moderado o bajo no desarrollaron síntomas. El cribado mostró un valor predictivo positivo de la prueba del 8% (2/25).
Análisis económico
El estudio del impacto económico realizado ha mostrado que la incorporación de las enfermedades de almacenamiento lisosomal al programa actual de cribado neonatal por MS/MS supondría para el Sistema Nacional de Salud un incremento de aproximadamente 0,53 millones de euros al gasto anual bajo los supuestos y datos considerados.
CONCLUSIONES
• Los estudios existentes se centran en la validez analítica de las medidas de actividades enzimáticas lisosomales mediante MS/MS.
• La evidencia disponible hasta el momento muestra la viabilidad de la detección de algunas actividades enzimáticas lisosomales mediante MS/MS utilizando gotas de sangre en papel como fuente de la enzima.
• No se dispone de un método estandarizado de los ensayos enzimáticos para el cribado de enfermedades de almacenamiento lisosomal, estando aún este método en fase de optimización.
• No hay evidencia sobre la validez clínica y utilidad clínica del cribado neonatal de enfermedades lisosomales mediante MS/MS.
• Se necesitan estudios prospectivos a largo plazo que permitan estimar de manera fiable la capacidad diagnóstica de la tecnología (sensibilidad, especificidad y valores predictivos).
• La ampliación del cribado neonatal a las enfermedades lisosomales en el Sistema Nacional de Salud supondría un impacto económico en el gasto anual de 0,53 millones de euros.
• El cribado neonatal ampliado a las enfermedades de almacenamiento lisosomal es factible aunque su beneficio potencial en términos de mejora de la salud es incierto.
BACKGROUND AND JUSTIFICATION
The inherited metabolic disorders (IMDs) are a set of diseases caused by the absence or alteration of the activity of a specific enzyme in a metabolic pathway. Lysosomal storage diseases (LSDs) or lysosomal diseases are among these inherited enzyme disorders and encompass a heterogeneous group of pathologies. Currently, the strategy of screening for the IMDs by tandem mass spectrometry (MS/MS), in the different Autonomous Communities, is unequal and does not include these diseases. Thus it would be very useful to be able to assess the utility and feasibility of screening for this group of patients. For this assessment, it is important to know the evidence available on neonatal screening for the LSDs, as well as to make an assessment of the economic impact of the screening implementation.
OBJECTIVES
• To assess the utility and effectiveness of MS/MS in the neonatal screening of lysosomal diseases in terms of analytical and clinical validity.
• To assess the feasibility of neonatal screening for lysosomal diseases by MS/MS in terms of cost, as well as the economic impact of its incorporation into the national programme.
METHODOLOGY
Systematic review of the literature. A bibliographical search was made, which focused on identifying systematic reviews or assessment reports, in the Cochrane Library, in the database of the CRD (Centre for Reviews and Dissemination), ECRI, ISI Web of Knowledge and INHATA. In addition, searches were made in MEDLINE (including Pre-MEDLINE) and EMBASE reference databases up to May 2011, for effectiveness studies, and up to January 2012 for economic studies. The selected references corresponded to any type of study which provided data on neonatal screening for LSDs by MS/MS.
For the economic study, an assessment was made of the budgetary impact of extending the neonatal screening for IMDs to these diseases. The perspective was the National Health System and the costs considered were those that related directly to the screening test, plus those associated with confirmation tests on the resulting positive cases detected.
RESULTS
The bibliographical search identified 20 studies with data on neonatal screening for LSDs by MS/MS; 17 of those studies corresponded to studies of analytical validity of different enzyme assays, as tests for screening and the other 3 studies were pilot tests for neonatal screening. No economic studies were identified on LSDs.
Effectiveness
The analytical studies described assays to directly measure the enzymatic activity responsible for the lysosomal disease from dried blood spot samples on paper. The studies described different protocols for assays of the activity of the lysosomal enzyme of interest, and the measurement of this activity, quantifying the resultant reaction products by MS/MS. The protocols attempted to optimize the assays to quantify the products of the enzymatic reactions in the most precise and least laborious manner possible, and thus to make them compatible with neonatal screening. Studies were identified that focused on assays of only one lysosomal enzyme, and others that analysed several enzymatic activities simultaneously. All the assays displayed acceptable coefficients of intra and inter-test variability (<10% and <15% respectively), and the clinical validity of the methods used was pre-determined by measuring the activity of the lysosomal enzyme of interest in samples, from the neonatal population, and samples from the diagnosed diseased population. The assays were able to distinguish between healthy and affected neonates, although the cut off values were not established in a standardised manner. In addition, sensitivity and specificity values were not given for the studied test, as data were not given on the possible positive cases, and the possible false negatives were not analysed.
The pilot studies undertaken in Austria on screening for the diseases of Fabri and of Pompe, concluded that screening was feasible, although they did not contribute data on the sensitivity and specificity of the screening programme or information on its health benefits. The pilot study undertaken in the State of New York on Krabbe disease, based on the algorithm proposed by Orsini et al. 2009, showed 25 positive cases: 4 classified as high risk and 21 cases classified as moderate or low risk, with only 2 of the 4 high risk neonates displaying symptoms.
The other 2 high risk neonates and the 21 with moderate or low risk did not develop symptoms. The screening showed a positive predictive value for the test of 8% (2/25).
Economic analysis
The budget impact analysis showed that the incorporation of the LSDs into the present neonatal screening programme by MS/MS would represent an increase of approximately 0.53 million euros in the annual cost for the National Health System under the assumptions and data considered.
CONCLUSIONS
The existing studies are focused on the analytical validity of the measurements of lysosomal enzymatic activities by MS/MS.
• The evidence available to date, demonstrates the viability of the detection of some lysosomal enzymatic activities by MS/MS using dried blood spots on paper as the source of the enzyme.
• A standardised method of enzyme assay for the screening of LSDs is not available, as this method is still in the optimization phase.
• There is no evidence on the clinical validity or clinical utility of the neonatal screening for lysosomal diseases by MS/MS.
• Long-term prospective studies are needed to reliably estimate the diagnostic capacity of the technology (sensitivity, specificity and predictive values).
• The extension of neonatal screening to the lysosomal diseases in the National Health System would represent an economic impact in the annual cost of 0.53 million euros.
• Extending neonatal screening to the LSDs is feasible although its potential benefit in terms of health improvement is uncertain.
The inherited metabolic disorders (IMDs) are a set of diseases caused by the absence or alteration of the activity of a specific enzyme in a metabolic pathway. Lysosomal storage diseases (LSDs) or lysosomal diseases are among these inherited enzyme disorders and encompass a heterogeneous group of pathologies. Currently, the strategy of screening for the IMDs by tandem mass spectrometry (MS/MS), in the different Autonomous Communities, is unequal and does not include these diseases. Thus it would be very useful to be able to assess the utility and feasibility of screening for this group of patients. For this assessment, it is important to know the evidence available on neonatal screening for the LSDs, as well as to make an assessment of the economic impact of the screening implementation.
OBJECTIVES
• To assess the utility and effectiveness of MS/MS in the neonatal screening of lysosomal diseases in terms of analytical and clinical validity.
• To assess the feasibility of neonatal screening for lysosomal diseases by MS/MS in terms of cost, as well as the economic impact of its incorporation into the national programme.
METHODOLOGY
Systematic review of the literature. A bibliographical search was made, which focused on identifying systematic reviews or assessment reports, in the Cochrane Library, in the database of the CRD (Centre for Reviews and Dissemination), ECRI, ISI Web of Knowledge and INHATA. In addition, searches were made in MEDLINE (including Pre-MEDLINE) and EMBASE reference databases up to May 2011, for effectiveness studies, and up to January 2012 for economic studies. The selected references corresponded to any type of study which provided data on neonatal screening for LSDs by MS/MS.
For the economic study, an assessment was made of the budgetary impact of extending the neonatal screening for IMDs to these diseases. The perspective was the National Health System and the costs considered were those that related directly to the screening test, plus those associated with confirmation tests on the resulting positive cases detected.
RESULTS
The bibliographical search identified 20 studies with data on neonatal screening for LSDs by MS/MS; 17 of those studies corresponded to studies of analytical validity of different enzyme assays, as tests for screening and the other 3 studies were pilot tests for neonatal screening. No economic studies were identified on LSDs.
Effectiveness
The analytical studies described assays to directly measure the enzymatic activity responsible for the lysosomal disease from dried blood spot samples on paper. The studies described different protocols for assays of the activity of the lysosomal enzyme of interest, and the measurement of this activity, quantifying the resultant reaction products by MS/MS. The protocols attempted to optimize the assays to quantify the products of the enzymatic reactions in the most precise and least laborious manner possible, and thus to make them compatible with neonatal screening. Studies were identified that focused on assays of only one lysosomal enzyme, and others that analysed several enzymatic activities simultaneously. All the assays displayed acceptable coefficients of intra and inter-test variability (<10% and <15% respectively), and the clinical validity of the methods used was pre-determined by measuring the activity of the lysosomal enzyme of interest in samples, from the neonatal population, and samples from the diagnosed diseased population. The assays were able to distinguish between healthy and affected neonates, although the cut off values were not established in a standardised manner. In addition, sensitivity and specificity values were not given for the studied test, as data were not given on the possible positive cases, and the possible false negatives were not analysed.
The pilot studies undertaken in Austria on screening for the diseases of Fabri and of Pompe, concluded that screening was feasible, although they did not contribute data on the sensitivity and specificity of the screening programme or information on its health benefits. The pilot study undertaken in the State of New York on Krabbe disease, based on the algorithm proposed by Orsini et al. 2009, showed 25 positive cases: 4 classified as high risk and 21 cases classified as moderate or low risk, with only 2 of the 4 high risk neonates displaying symptoms.
The other 2 high risk neonates and the 21 with moderate or low risk did not develop symptoms. The screening showed a positive predictive value for the test of 8% (2/25).
Economic analysis
The budget impact analysis showed that the incorporation of the LSDs into the present neonatal screening programme by MS/MS would represent an increase of approximately 0.53 million euros in the annual cost for the National Health System under the assumptions and data considered.
CONCLUSIONS
The existing studies are focused on the analytical validity of the measurements of lysosomal enzymatic activities by MS/MS.
• The evidence available to date, demonstrates the viability of the detection of some lysosomal enzymatic activities by MS/MS using dried blood spots on paper as the source of the enzyme.
• A standardised method of enzyme assay for the screening of LSDs is not available, as this method is still in the optimization phase.
• There is no evidence on the clinical validity or clinical utility of the neonatal screening for lysosomal diseases by MS/MS.
• Long-term prospective studies are needed to reliably estimate the diagnostic capacity of the technology (sensitivity, specificity and predictive values).
• The extension of neonatal screening to the lysosomal diseases in the National Health System would represent an economic impact in the annual cost of 0.53 million euros.
• Extending neonatal screening to the LSDs is feasible although its potential benefit in terms of health improvement is uncertain.