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2024
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ANÁLISIS CLÍNICOS, ONCOLOGÍA MÉDICA
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TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
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INFORMES DE EVALUACIÓN
Se ha evaluado la efectividad, la eficiencia y la seguridad de la biopsia líquida (BL) frente a la biopsia tisular (BT) para el diagnóstico, la adecuación del tratamiento, el pronóstico y el seguimiento del cáncer de pulmón mediante una revisión sistemática de la literatura. Se han evaluado RS, MA y EC para las 3 finalidades asistenciales mencionadas y para diversos tipos de biomarcadores presentes en la BL. Los biomarcadores analizados para el diagnóstico han presentado una alta especificidad para el diagnóstico de cáncer de pulmón, siendo menor su sensibilidad. Se ha evaluado la utilidad de la BL para guiar decisiones terapéuticas analizando mutaciones en los genes EGFR, KRAS, BRAF y ALK, concluyéndose una alta concordancia entre los resultados de BL y BT. Se requieren más estudios para establecer la capacidad pronóstica con muestras de BL para el cáncer de pulmón. Se recomienda el análisis de biomarcadores de cáncer de pulmón en BL de manera desagregada, tanto en ensayos clínicos como en informes de evaluación.
El diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento del cáncer de pulmón implican la caracterización del tumor, la cual se ha realizado tradicionalmente mediante una biopsia de tejido (BT). Sin embargo, la obtención de una muestra representativa y de buena calidad a través de estas técnicas plantea ciertos inconvenientes, y, además, la propia heterogeneidad del tumor puede dar lugar a resultados falsos negativos. Como alternativa, se plantea la biopsia líquida (BL), una técnica menos invasiva que se realiza en muestras de sangre u otros fluidos corporales para buscar células cancerosas o biomoléculas liberadas por ellas. La BL tiene la ventaja de poder mejorar la detección temprana del tumor y su seguimiento.
Objetivo
Evaluar la precisión diagnóstica y pronóstica de la BL en la identificación del cáncer de pulmón, así como su utilidad para guiar las decisiones terapéuticas.
Metodología
La metodología de este informe se basa en una revisión sistemática principal (limitada a revisiones sistemáticas, RS), cuyos resultados se completaron para algunos biomarcadores y finalidades asistenciales con una RS de ensayos clínicos. Esto permitió realizar metaanálisis (MA) desagregados para estos biomarcadores.
En primer lugar, se realizó una búsqueda bibliográfica que incluyó bases de datos: Medline, Embase, Cochrane Library, INAHTA, WOS, CINAHL y PubMed, además de TripDataBase y webs de agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. La búsqueda se limitó a RS y MA. Todo el proceso de filtrado se documentó en un diagrama de flujo conforme a las directrices de la declaración PRISMA, y se realizó por pares utilizando el gestor de referencias Covidence. Tras el filtrado, se evaluó la calidad de los estudios incluidos con la herramienta AMSTAR-II y se extrajeron los datos para la tabla de resumen de hallazgos que recogió las principales variables.
En segundo lugar, de aquellos biomarcadores y finalidades asistenciales donde fue posible comparar estudios para realizar un MA, se realizó una nueva búsqueda bibliográfica complementaria. En estos MA, se incluyeron aquellos estudios cuyo diseño muestral, tipo de muestra y biomolécula fueran iguales, lo cual permitía su comparación. Concretamente, se realizaron 2 nuevas búsquedas: una búsqueda centrada en KRAS, BRAF y ALK limitada por fecha a 2019 y otra en EGFR limitada por fecha a 2020. La limitación por fecha se debe a que parten desde las búsquedas de RS previas incluidas en este informe. La calidad de los nuevos ensayos clínicos (EC) se evaluó con QUADAS-II.
Resultados
En la primera búsqueda, se incluyeron 63 RS (de un total de 1463 estudios filtrados por pares) correspondientes a tres finalidades asistenciales: 47 RS para el diagnóstico, 13 RS para el pronóstico y 12 RS para la adecuación terapéutica (algunas de las RS incluidas abordan más de una finalidad asistencial). Las principales alteraciones analizadas en las RS incluidas fueron: alteraciones en los patrones de metilación, alteraciones en la expresión de ADN tumoral circulante (ADNtc), alteraciones en la expresión de ARN largos no codificantes (ARNlnc), detección de células tumorales circulantes (CTC), cuantificación de ADN libre circulante (ADNlc), análisis de secuenciación masiva (NGS, del inglés next generation sequencing) de mutaciones puntuales, alteraciones en la expresión de microARNs (miARN) y análisis del contenido de exosomas.
Sólo se encontraron suficientes evidencias para realizar un MA (según los criterios preestablecidos) en los biomarcadores que consistieron en la detección de mutaciones en KRAS, BRAF, ALK o EGFR en ADNtc o en ADN de CTC en BL, cuya finalidad fue/era la adecuación terapéutica para el tipo de cáncer NSCLC. Para ampliar los datos extraídos de estos biomarcadores y llevar a cabo un MA de mayor calidad, se realizó una segunda búsqueda bibliográfica complementaria de EC para estos biomarcadores. En la búsqueda para KRAS, ALK y BRAF se obtuvieron 1329 EC y para EGFR se obtuvieron 1588 EC, y tras seguir el mismo proceso de filtrado por pares seguido para las RS se incluyeron 14 nuevos EC para KRAS, ALK y BRAF y 16 nuevos EC para EGFR.
Conclusiones
Una de las principales conclusiones del exhaustivo estudio llevado a cabo en este informe es que el análisis de los biomarcadores de cáncer de pulmón en BL debe ser abordado de manera desagregada, considerando factores tales como la biomolécula analizada, el tipo de muestra biológica, las posibles alteraciones o la técnica de análisis utilizada.
Las conclusiones de este estudio según las finalidades asistenciales indican que, para el diagnóstico de cáncer de pulmón, los biomarcadores analizados en BL tienen una alta especificidad, pero una baja sensibilidad, siendo la BT la prueba de referencia. Respecto al pronóstico del cáncer de pulmón, se requieren más estudios para establecer la capacidad pronóstica de los biomarcadores tanto en muestras de BT como en BL. Por otro lado, su utilidad para guiar en las decisiones terapéuticas del cáncer de pulmón, los biomarcadores definidos como las mutaciones en los genes EGFR, KRAS, BRAF y ALK analizadas en BL presentan una alta concordancia con los analizados en BT, siendo la especificidad mayor que la sensibilidad. Además, cabe destacar que los pacientes que no habían recibido quimioterapia ni tratamientos con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) presentaban una concordancia significativamente mayor en las mutaciones de EGFR en comparación con aquellos que sí los habían recibido.
Cancer is one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide, and its extent is reflected by the large number of new cases estimated in the coming decades, reaching 30.2 million patients each year by 2040. The most frequent cancers are breast and lung cancer. In Spain, cancer is also a significant cause of morbidity and mortality, as shown by the 276 239 cases diagnosed in 2021. Among these, the most common cancers are the colon, rectum, prostate, breast, lung, and urinary bladder.
The diagnosis and treatment of lung cancer involve tumor characterization, which has traditionally been performed by tissue biopsy (BT) obtained through surgery, fine needele aspiration (FNAB), or core needle biopsy (CNB). However, getting a representative and good-quality sample through these techniques has certain drawbacks, and, in addition, the heterogeneity of the tumor itself can result in false negatives. As an alternative, liquid biopsy (LB) is a less invasive technique performed on blood or other body fluid samples to look for cancer cells or biomolecules released by them. BL has the advantage of improving early tumor detection and follow-up. This potential for improvement and the less invasive nature of the test justifies the need to evaluate LB for its use in the diagnosis, therapeutic appropriateness, prognosis, and follow-up of lung cancer.
Objective
The main objective of this report is to evaluate the effectiveness, safety, and efficiency of BL concerning the diagnosis, therapeutic appropriateness, prognosis, and follow-up of lung cancer.
Methods
The methodology of this report is based on a central systematic review (SR) limited to SRs, the results of which were supplemented for some biomarkers and appropriate care purposes with a SR of clinical trials, which allowed disagregated meta-analyses (MA) for these biomarkers.
First, a literature search was conducted, including databases: Medline, Embase, Cochrane Library, INAHTA, WOS, CINAHL, and PubMed, as well as TripDataBase and websites of health technology assessment agencies. The search was limited to SR and MA.
The filtering process was documented in a flowchart according to the PRISMA statement guidelines and peer-reviewed using the Covidence reference manager. After filtering, the quality of the included studies was assessed with the AMSTAR-II tool, and data were extracted for the summary of findings table that captured the main variables.
Secondly, a new complementary literature search was performed for those biomarkers and care purposes where it was possible to compare studies to perform a MA. Specifically, two new searches were performed: one focused on KRAS, BRAF, and ALK limited by date to 2019 and another on EGFR limited by date to 2020. The quality of new clinical trials (CT) was assessed with QUADAS-II.
Results
In the first search, 63 SRs were included (out of a total of 1463 peer-reviewed studies) corresponding to three therapeutic purposes: 47 SRs for diagnosis, 13 SRs for prognosis, and 12 SRs for treatment appropriateness (some of the included SRs address more than one care purpose). The main omics alterations analysed in the SRs included were: alterations in methylation patterns, alterations in ctDNA expression, lncRNA, CTC detection, ctDNA quantification, NGS analysis of point mutations, alterations in miRNA expression, and analysis of exosome content.
Enough evidence was only found to perform an MA (according to the pre-established criteria) on biomarkers that consisted of the detection of mutations in KRAS, BRAF, ALK, or EGFR in ctDNA or CTC DNA in BL, the purpose of which was/is the appropriateness of treatment for the NSCLC cancer type. A second complementary literature search of CE for these biomarkers was performed to expand the data extracted from these biomarkers and perform a higher-quality MA. The search for KRAS, ALK, and BRAF yielded 1329 CEs, and for EGFR yielded 1588 CEs, and after following the same pairwise filtering process as for SRs, 8 new CT for KRAS, ALK, and BRAF and 16 new CT for EGFR were included.
Conclusions
One of the main conclusions of the exhaustive study carried out in this report is that the analysis of lung cancer biomarkers in LB should be approached in a disaggregated manner, considering factors such as the biomolecule analysed, the type of biological sample and possible alterations in the analysis process or technique used.
According to care purposes, the conclusions of this study indicate that, for lung cancer diagnosis, the biomarkers analysed in BL have a high specificity but a low sensitivity, with BT being the reference test. Regarding lung cancer prognosis, further studies are needed to establish the prognostic capacity of biomarkers in both BT and BL samples. On the other hand, mutations in EGFR, KRAS, BRAF, and ALK genes obtained in BL for the adequacy of lung cancer treatment show high concordance with those obtained in BT, with specificity being higher than sensitivity. Furthermore, it is noteworthy that patients who had not received chemotherapy or tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment had significantly higher concordance for EGFR mutations than those who had.