2025
ONCOLOGÍA MÉDICA, ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
+ Año
2025
+ Áreas de Conocimiento
ONCOLOGÍA MÉDICA, ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA
+ Tipo Tecnología
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
+ Línea de Producción
INFORMES DE EVALUACIÓN
El informe es una revisión sistemática de la literatura con metanálisis cuyo objetivo ha sido evaluar la eficacia comparada de la hipertermia locorregional no invasiva utilizada junto con la radio y/o quimioterapia (RT y /o QT) frente al tratamiento único con RT y/o QT. Para ello se han planteado tres objetivos específicos: 1. Identificar las indicaciones oncológicas en las que se dispone evidencia científica sobre la eficacia de la hipertermia locorregional no invasiva como tratamiento coadyuvante a RT y/o QT; 2. Evaluar la seguridad de la hipertermia no invasiva como tratamiento coadyuvante a RT y/o QT en pacientes oncológicos; 3. Evaluar la eficacia de la hipertermia no invasiva como tratamiento coadyuvante a RT y/o QT en pacientes oncológicos frente al tratamiento con RT y/o QT. El potencial beneficio de combinar la hipertermia con la RT y/o QT en oncología, junto con el hecho de que los equipos de hipertermia están siendo comercializados y la tecnología se está difundiendo en algunos ámbitos de la práctica clínica desde hace décadas, hacen necesaria una evaluación crítica de la evidencia científica disponible sobre esta tecnología para valorar su eficacia real y su posible utilidad en el tratamiento antineoplásico, con el objetivo de tomar decisiones clínicas adecuadas. Esta revisión sistemática ha identificado evidencia procedente de ensayos clínicos aleatorizados en 12 indicaciones oncológicas: cabeza y cuello, recto, estómago, hígado, cérvix, ovario, mama, pulmón, sarcoma, melanoma, hueso (metástasis ósea) y vejiga. En cuanto a la seguridad de la tecnología, la evidencia ha mostrado que era bien tolerada y segura al no encontrar prácticamente toxicidades adicionales a los tratamientos de referencia. La evidencia clínica disponible sobre la eficacia de la tecnología es escasa y de baja calidad, y muestra que podría ofrecer beneficios en ciertos escenarios, sobre todo en variables intermedias como la respuesta local al tratamiento (por ejemplo, RC); pero no está tan claro su beneficio en variables como la supervivencia global. Sin embargo, no se dispone de suficiente evidencia que confirme estos resultados en ninguna de las indicaciones concretas estudiadas. Se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados y de mayor calidad para confirmar el beneficio de su uso y estimar con precisión la magnitud del efecto de la hipertermia.
Introducción
La terapia con hipertermia (HT) consiste en la elevación, de forma controlada, de la temperatura de una parte o de todo el cuerpo por encima de lo normal durante un período de tiempo definido. Generalmente en oncología se aplica como complemento de otras modalidades de tratamiento del cáncer establecidas, como la radioterapia (RT) y la quimioterapia (QT), con el objetivo de incrementar su efectividad. Una exposición prolongada del tejido normal y sano a temperaturas elevadas puede tener efectos perjudiciales, por lo que el efecto terapéutico va a depender tanto de la temperatura como de la duración del calentamiento (dosis térmica). Los mecanismos conocidos que favorecerían esta mejora incluirían la inhibición de la reparación del daño del ADN, el aumento del flujo sanguíneo y la reoxigenación, además, de estimular la respuesta inmune. Sin embargo, la hipertermia no se acepta generalmente como terapia convencional.

Objetivo
El objetivo principal de este informe es evaluar la eficacia comparada de la hipertermia locorregional no invasiva utilizada junto con la RT y/o QT frente al tratamiento único con RT y/o QT.
Se plantean tres objetivos específicos:
1. Identificar las indicaciones oncológicas en las que se dispone evidencia científica sobre la eficacia de la hipertermia locorregional no invasiva como tratamiento coadyuvante a RT y/o QT.
2. Evaluar la seguridad de la hipertermia no invasiva como tratamiento coadyuvante a RT y/o QT en pacientes oncológicos.
3. Evaluar la eficacia de la hipertermia no invasiva como tratamiento coadyuvante a RT y/o QT en pacientes oncológicos frente al tratamiento con RT y/o QT.

Método
Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura, para la que se diseñó y efectuó una búsqueda bibliográfica en las principales bases de datos de ámbito internacional hasta junio de 2022. Se procedió a una lectura crítica de los artículos seleccionados, con el fin de identificar los problemas metodológicos que pudieran influir en su validez, así como a una valoración de la calidad de la evidencia siguiendo los criterios GRADE. Los resultados se han mostrado por grupos de indicaciones oncológicas según especialidades médicas o criterios anatómicos para facilitar la lectura y comprensión de los mismos. Y dentro de cada indicación se han presentado por variables de resultado. Finalmente se ha realizado una síntesis cuantitativa de los resultados estimando el cálculo del riesgo relativo (RR) de las variables de estudio mediante metanálisis. Se valoró la heterogeneidad de los resultados y se examinó la robustez de los hallazgos mediante un análisis de influencia (sensibilidad).

Resultados
Las estrategias de búsqueda identificaron un total de 746 artículos de los cuales finalmente 35 cumplían los criterios de inclusión y fueron incluidos en la revisión. Estas 35 referencias se correspondían con 34 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) independientes que aportaban información en 12 indicaciones oncológicas diferentes:
• Cabeza y cuello.
• Recto.
• Estómago.
• Hígado.
• Cérvix.
• Ovario.
• Mama.
• Pulmón.
• Sarcoma.
• Melanoma.
• Hueso (metástasis ósea).
• Vejiga.
Cabeza y cuello.
La evidencia disponible sobre que el tratamiento de la hipertermia coadyuvante con radio/quimioterapia en tumores de cáncer de cabeza y cuello procedía de pocos estudios de baja calidad y con un bajo número de eventos.
La HT podría mejorar a nivel local la respuesta completa, aunque sin lograr un aumento en la respuesta global al tratamiento, ni en el control de la enfermedad. En cuanto a la supervivencia, la HT no mejoraba la supervivencia global, aunque, parece mejorar de forma significativa la variable intermedia “supervivencia libre de enfermedad”.
Tumores digestivos
La evidencia de la eficacia de la HT coadyuvante con RT y/o QT en tumores digestivos era de baja o muy baja calidad y muy escasa, en algunas localizaciones la evidencia se limitaba a un único estudio. El tratamiento coadyuvante con HT parece mejorar de forma significativa la respuesta completa del tumor y la respuesta global u objetiva al tratamiento (RC + RP), sin mejorar de manera significativa el control local de la enfermedad frente al tratamiento de referencia. El tratamiento de HT coadyuvante no mejoraría de forma significativa la supervivencia global, ni la recurrencia ni la progresión de la enfermedad. Por otro lado, la adición de la HT al tratamiento de referencia no parece afectar a la calidad de vida del paciente a pesar de sus posibles efectos adversos.
Tumores ginecológicos
En tumores ginecológicos, la HT coadyuvante con radioterapia (RT) y/o quimioterapia (QT) parece mostrar un efecto beneficioso en la respuesta completa del tumor, con una magnitud de efecto que indica entre un 20 % y un 32 % más de probabilidad de alcanzar una respuesta completa con HT en comparación con sin HT. Aunque este beneficio era significativo estadísticamente el análisis de subgrupos no encontró diferencias significativas en la respuesta completa del tumor entre los pacientes tratados con y sin HT en ninguna de las indicaciones valoradas: cérvix, ovario y mama. La HT parecía mejorar la respuesta completa al administrarse coadyuvante con RT, mientras que no se observó beneficio al administrarse con QT; sin embargo, este análisis debe considerarse con precaución debido al escaso número de estudios implicados.
La adición de HT al tratamiento estándar parece mejorar de manera significativa la respuesta global u objetiva al tratamiento (RC + RP), aunque se dispone de poca información sobre esta variable. Los datos sobre el control local de la enfermedad a ≥ 3 años de seguimiento son escasos y contradictorios.
El tratamiento de hipertermia parece aumentar en un 19 % la probabilidad de mejorar la supervivencia global, presentando esa mejora una tendencia a la significación estadística (IC 95 % del RR 1,01 – 1,41). Sin embargo, al analizar los resultados por localización de los tumores y por el tiempo de supervivencia, en ningún caso se observaron diferencias significativas de supervivencia entre pacientes tratados con y sin HT. La adición de HT a los tratamientos de referencia no parece mejorar la supervivencia libre de enfermedad (DFS) ni la supervivencia libre de recurrencia local (LRFS), independientemente de la localización del tumor y del tiempo de seguimiento.
Metástasis ósea
La evidencia sobre la eficacia de la HT coadyuvante con RT en el tratamiento de metástasis ósea provenía de un único ECA, cuya principal limitación metodológica era la falta de cegamiento de los pacientes y de los profesionales implicados en el tratamiento y en la evaluación de resultados, lo que podría implicar un sesgo en la valoración e interpretación de los resultados. El estudio mostró que el tratamiento coadyuvante de RT con HT mejoraba en un 30 % la probabilidad de respuesta completa al dolor a los 3 meses, y esta mejora era significativa (p = 0,006), sin mejorar las tasas de respuesta completa acumulada al dolor. El control del dolor duró significativamente más en el grupo de RT + HT que en el grupo de RT sola, y el tratamiento con RT + HT mejoraba de manera significativa la respuesta global u objetiva de las lesiones con una tasa del 73,4 % frente al 25 % del tratamiento con RT sola (p = 0,014).
La calidad de vida mejoró de forma significativa en el primer mes para los pacientes que recibieron RT + HT, aunque esta mejoría no se mantuvo después del tercer mes de tratamiento.
Melanoma
La evidencia sobre la eficacia de la HT coadyuvante con RT en melanoma procede de un único ECA con riesgo de sesgos ya que no incluyó el cegamiento de los pacientes ni de los profesionales implicados en el tratamiento y la evaluación de los resultados. Esta falta de cegamiento podría afectar a la valoración e interpretación de los resultados, lo que compromete la generalización de los mismos y subraya la necesidad de más estudios de calidad que confirmen estos hallazgos. El estudio mostró que el tratamiento coadyuvante de RT con HT mejoró de forma significativa la respuesta completa, la respuesta global u objetiva (RC + RP), y el control de la enfermedad a los 2 años. No hay evidencia sobre la supervivencia; solo se dispone de datos de variables intermedias, por lo que se desconoce el efecto de la HT en el curso real de la enfermedad.
Pulmón
La evidencia sobre la eficacia de la HT coadyuvante con RT y/o QT en cáncer de pulmón NSCLC es muy limitada y de muy baja calidad, lo que compromete la fiabilidad de los resultados. No parece que el tratamiento coadyuvante con HT mejore de forma significativa la respuesta completa del tumor ni el control de la enfermedad, aunque parece mejorar de manera significativa la respuesta global u objetiva al tratamiento (RC + RP). La HT no mejoraría de forma significativa la tasa de supervivencia global (RR = 1,24; IC 95 % 0,66 – 2,33; p = 0,147), sin observarse heterogeneidad entre los estudios.
Sarcoma
La evidencia sobre la eficacia HT coadyuvante con QT en sarcoma provenía de un único ECA con riesgo de sesgo, cuya principal limitación metodológica era la falta de cegamiento de los pacientes y de los profesionales implicados en el tratamiento y en la evaluación de resultados, lo que podría introducir sesgo en la valoración e interpretación de los resultados. El estudio mostró que la adición de la HT al tratamiento con QT mejoraba significativamente la respuesta global u objetiva (RG) al tratamiento de inducción (RC + RP) y el control de la enfermedad (DC, como RC + RP + EE), así como las variables intermedias “tiempo de supervivencia libre de progresión local” (p = 0,003) y de “supervivencia libre de enfermedad” (p = 0,011). Sin embargo, los beneficios encontrados en las variables intermedias no se tradujeron en mejoras en la supervivencia global de los pacientes (p = 0,43).
Vejiga
La evidencia sobre la eficacia de la HT coadyuvante con RT en cáncer de vejiga procedía de un único ECA y requiere más estudios de calidad que confirmen sus hallazgos. El estudio ha mostrado que el tratamiento coadyuvante de RT con HT mejoraba en un 22 % la respuesta completa al tratamiento y esta mejora era significativa, aunque no aumentaba la tasa de control de la enfermedad. La HT no mejoraba la supervivencia global a los tres años de seguimiento.
Valoración global de la eficacia de la hipertermia regional en oncología
En general, la evidencia disponible sobre la HT en oncología proviene de estudios aleatorizados de baja calidad y con riesgo de sesgo de publicación en las principales variables de resultado: respuesta completa, respuesta global u objetiva, control local de la enfermedad y supervivencia global; lo que podría afectar a la dirección del resultado y a la magnitud real del efecto.
El metanálisis global que incluye todos los estudios disponibles ha mostrado que:
• La HT favorecería de manera significativa la respuesta completa y la respuesta objetiva, sin aumentar de forma significativa el control de la enfermedad.
• La HT parece mejorar de manera significativa la supervivencia global en oncología, aunque el análisis de esa variable debe tomarse con mucha precaución ya que se ha obtenido de la combinación, en varios casos, de datos procedentes de un mismo estudio (supervivencia en diferentes tiempos) lo que podría sobreestimar su efecto. Por otra parte, el IC 95 % del estimador global se encontraba cerca de incluir el valor nulo de no significación, al igual que en cada una de las indicaciones valoradas. No parece que este posible beneficio se observe en todas las indicaciones; en el cáncer de recto, la HT podría tener un efecto negativo sobre la supervivencia. • El efecto de la HT parece ser pequeño, lo que implicaría la necesidad de realizar estudios con poblaciones más numerosas con un mayor número de eventos para detectar diferencias significativas en cada una de las variables de cada indicación oncológica.

Conclusiones
• Se ha identificado evidencia procedente de ensayos clínicos aleatorizados en 12 indicaciones oncológicas: cabeza y cuello, recto, estómago, hígado, cérvix, ovario, mama, pulmón, sarcoma, melanoma, hueso (metástasis ósea) y vejiga.
• En general, la evidencia ha mostrado que la tecnología era bien tolerada y segura al estar casi libre de toxicidades adicionales a los tratamientos de referencia.
• La evidencia clínica disponible sobre la eficacia de la tecnología es escasa y de baja calidad, y muestra que podría ofrecer beneficios en ciertos escenarios, sobre todo en variables intermedias como la respuesta local al tratamiento (por ejemplo, RC); pero no está tan claro su beneficio en variables como la supervivencia global. Sin embargo, no se dispone de suficiente evidencia que confirme estos resultados en ninguna de las indicaciones concretas estudiadas. Se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados y de mayor calidad para confirmar el beneficio de su uso y estimar con precisión la magnitud del efecto de la hipertermia.
Introduction
Hyperthermia (HT) therapy involves the controlled elevation of the temperature of a part or the entire body above normal levels for a defined period of time. It is generally applied in oncology as a complement to established cancer treatment modalities, such as radiation therapy (RT) and chemotherapy (QT), with the aim of increasing their effectiveness. Prolonged exposure of normal, healthy tissue to elevated temperatures can have harmful effects, so the therapeutic effect will depend on both the temperature and the duration of heating (thermal dose). Known mechanisms that may promote this improvement include the inhibition of DNA damage repair, increased blood flow, and reoxygenation, as well as stimulation of the immune response. However, hyperthermia is not generally accepted as a conventional therapy.

Objective
The main objective of this report is to evaluate the comparative efficacy of non-invasive locoregional hyperthermia (HT) used in conjunction with RT and/or CT versus treatment with RT and/or CT alone.
Three specific objectives are proposed:
1. To identify the oncological indications for which there is scientific evidence regarding the efficacy of non-invasive loco-regional hyperthermia as an adjuvant treatment to RT and/or CT.
2. To evaluate the safety of non-invasive loco-regional hyperthermia as an adjuvant treatment to RT and/or CT in oncology patients.
3. To evaluate the efficacy of non-invasive loco-regional hyperthermia as an adjuvant treatment to RT and/or CT in oncology patients compared to treatment with RT and/or CT.

Methods
A systematic review of randomized clinical trials was conducted, for which a bibliographic search was designed and carried out in the main international databases [MEDLINE (using OVID), EMBASE and the Web of Science (WOS)] up to June 2022. A critical reading of the selected articles was performed to identify methodological issues that could influence their validity, as well as an assessment of the quality of evidence following GRADE criteria. The results were presented by groups of oncological indications according to medical specialties or anatomical criteria to facilitate reading and understanding. Within each indication, the results were presented by outcome variables. Finally, a quantitative synthesis of the results was performed, estimating the calculation of the relative risk (RR) of the study variables through meta-analysis. The heterogeneity of the results was assessed, and the robustness of the findings was examined through an influence (sensitivity) analysis.
The main efficacy outcomes analysed have been:
• Response to treatment: Complete Response (CR), the Partial Response (PR), the Objective Response was calculated as CR + PR and the Disease Control Rate (DCR) was calculated as the percentage of patients with CR, PR, or Stable Disease (SD).
• Survival: Overall Survival (OS), Free-disease Survival (FDS), Progression-free Survival (PFS).
Safety outcomes were the adverse effects found in RCTs.

Results
The search strategies identified a total of 746 articles, of which 35 ultimately met the inclusion criteria and were included in the review. These 35 references corresponded to 34 independent randomized clinical trials (RCTs) that provided information on 12 different oncological indications:
• Head and neck.
• Rectum.
• Stomach.
• Liver.
• Cervix.
• Ovary.
• Breast.
• Lung.
• Sarcoma.
• Melanoma.
• Bone (bone metastasis).
• Bladder.
Head and Neck
The available evidence regarding the use of adjuvant hyperthermia treatment with radio/chemotherapy in head and neck cancer tumours came from a few low-quality studies with a limited number of events.
HT could improve local complete response, although it does not achieve an increase in the objective response to treatment or in disease control. Regarding survival, HT did not improve overall survival rate; however, it seems to significantly enhance the intermediate variable of disease-free survival.
Gastric tumours
The efficacy evidence of adjuvant HT with RT and/or CT in gastric tumours was very scarce and low or very low quality and; in some locations, the evidence was limited to a single study. Adjuvant treatment with HT appears to significantly improve the complete response of the tumour and the objective response (CR + PR), although it did not significantly enhance local disease control compared to the reference treatment. Additionally, adjuvant HT treatment does not significantly improve overall survival, recurrence, or disease progression.
Furthermore, the addition of HT to standard treatment did not seem to affect the patient's quality of life despite its potential adverse effects.
Gynaecological tumours
In gynaecological tumours, adjuvant HT combined with radiotherapy (RT) and/or chemotherapy (CT) appears to show a beneficial effect on complete tumour response, with an effect size indicating a 20 – 32 % greater likelihood of achieving a complete response with HT compared to without HT. Although this benefit was statistically significant, the subgroup analysis found no significant differences in complete tumour response between patients treated with and without HT in any of the evaluated indications: cervix, ovary and breast. HT appeared to improve complete response when administered as an adjuvant treatment with RT, while no benefit was observed when administered with CT; however, this analysis should be considered with caution due to the small number of studies involved.
The addition of HT to standard treatment seemed to significantly improve the objective response to treatment (CR + PR), although little information is available on this variable. Data on local control of the disease at ≥ 3 years of follow-up are scarce and contradictory.
Hyperthermia treatment appears to increase the probability of improving overall survival by 19 %, with this improvement showing a trend towards statistical significance (95 % CI of RR 1.01 – 1.41). However, when the results were analysed by tumour location and survival time, no significant differences in survival were observed between patients treated with and without HT. HT does not appear to improve disease-free survival (DFS) or local recurrence-free survival (LRFS), regardless of tumour location and follow-up time.
Bone metastasis
Evidence on the efficacy of adjuvant HT with RT in the treatment of bone metastases came from a single RCT, whose main methodological limitation was the lack of blinding of both patients and professionals involved in the treatment and outcome assessment, which could introduce bias in the evaluation and interpretation of the results. The study showed that adjuvant treatment with RT with HT increased the probability of complete response to pain by 30 % at 3 months, and this improvement was significant (p = 0.006), without improving the cumulative complete response rates to pain. Pain control lasted significantly longer in the RT + HT group than in the RT alone group, and the RT + HT treatment significantly improved the objective response of the lesions, with a rate of 73.4 % compared to 25 % with RT alone (p = 0.014).
Quality of life improved significantly in the first month for patients who received RT + HT, although this improvement did not persist beyond the third month of treatment.
Melanoma
The evidence on the efficacy of adjuvant HT with RT in melanoma comes from a single RCT with a risk of bias, as it did not include blinding of either the patients or the professionals involved in the treatment and outcome assessment. This lack of blinding could affect the evaluation and interpretation of the results, which compromises the generalisation of the findings and highlight the need for more high-quality studies to confirm these results. The study showed that adjuvant treatment with RT and HT significantly improved complete response, global or objective response (CR + PR), and disease control at 2 years. There is no evidence on survival; only intermediate variables are available, so the effect of HT on the actual course of the disease remains unknown.
Lung
The evidence on the efficacy of adjuvant HT with RT and/or CT in NSCLC lung cancer is very limited and of very low quality, which compromises the reliability of the results. Adjuvant treatment with HT does not appear to significantly improve complete tumour response or disease control; however, it does appear to significantly improve overall or objective response to treatment (CR + PR). HT does not significantly improve overall survival rate (RR = 1.24; 95 % CI 0.66 – 2.33; p = 0.147) and no heterogeneity was observed between studies.
Sarcoma
The evidence on the efficacy of adjuvant HT with CT in sarcoma came from a single RCT with a risk of bias, whose main methodological limitation was the lack of blinding of both the patients and the professionals involved in the treatment and outcome assessment, which could introduce bias into the evaluation and interpretation of the results. The study showed that the addition of HT to treatment with CT significantly improved the overall or objective response (CR + PR) (CR + PR) and disease control (DC, as CR + PR + EE) to induction treatment, as well as the intermediate variables “local progression-free survival time” (p = 0.003) and “disease-free survival” (p = 0.011). However, the benefits observed in the intermediate variables did not translate into improvements in overall survival (p = 0.43).
Bladder
The evidence on the efficacy of adjuvant HT with RT in bladder cancer came from a single RCT and requires further high-quality studies to confirm its findings. The study showed that adjuvant RT with HT improved complete response to treatment by 22 %, and this improvement was significant, although it did not increase the disease control rate. HT did not improve overall survival at three years of follow-up.
Overall assessment of the efficacy of regional hyperthermia in oncology
In general, the available evidence on HT in oncology comes from low-quality randomised studies with a risk of publication bias in the main outcome variables: complete response, overall or objective response, local control of the disease and overall survival; which could affect the direction of the outcome and the true magnitude of the effect.
The global meta-analysis including all available studies has shown that:
• HT significantly favours complete response and objective response without significantly increasing disease control.
• HT seems to significantly improve overall survival in oncology, although this analysis should be interpreted with caution, as it is derived from combining, in several cases, data from the same study (survival at different times), which could overestimate its effect. Additionally, the 95 % CI of the overall estimator was close to including the null value of non-significance, as was the case for each of the assessed indications. Furthermore, this potential benefit does not seem to occur in all indications; in rectal cancer, HT might have a negative effect on survival.
• The effect of HT appears to be small, indicating the need for larger populations with a higher number of events to detect significant differences in each of the outcomes of interest.

Conclusions
• Evidence from randomised clinical trials has been identified for 12 oncological indications: head and neck, rectal, gastric, liver, cervix, ovary, breast, lung, sarcoma, melanoma, bone (bone metastasis) and bladder.
• Overall, the evidence shows that the technology is well tolerated and safe, being almost free of additional toxicities compared to reference treatments.
• The available clinical evidence on the efficacy of the technology is scarce and of low quality, indicating that it might offer benefits in certain scenarios, particularly in intermediate variables such as local response to treatment (e.g. CR); however, its benefit in variables such as overall survival is less clear. Nevertheless, there is not enough evidence to confirm these results for any of the specific indications studied. More randomised clinical trials of higher quality are needed to confirm the benefit of its use and to accurately estimate the magnitude of the effect of hyperthermia.
AETSA Hipertermia-coadyuvante WEB (4.5 MiB, 22 downloads)