Eficacia y coste-efectividad de incluir el genotipado de VPH en el cribado de cáncer de cérvix

Introducción
El virus del papiloma humano (VPH) es el agente etiológico fundamental del cáncer de cuello uterino (CCU): la infección crónica por VPH está presente en más del 99 % de los casos. Se trata de un patógeno de amplia distribución; en mujeres adultas jóvenes de países industrializados la prevalencia de infección alcanza el 40-80 % y la probabilidad acumulada a lo largo de la vida se estima entre el 80 y el 90 %. La mayoría de las infecciones remiten espontáneamente; únicamente la persistencia viral superior a dos años constituye el evento necesario para el desarrollo de CCU.
El CCU es la 4.ª neoplasia más frecuente en mujeres a nivel mundial: en 2020 se diagnosticaron 604.127 nuevos casos y se registraron 341.831 muertes. En España ocupa la 15.ª posición entre los cánceres femeninos, con 1.972 nuevos casos estimados en 2020 y 673 muertes (INE). La prevalencia de VPH en mujeres de 35 a 65 años se sitúa entre el 5 y el 10 % en función de la prueba y la población estudiada.
La citología ha sido la prueba de referencia del cribado durante décadas, con eficacia demostrada en la reducción de la incidencia de CCU, pero presenta limitaciones de sensibilidad para la detección de lesiones premalignas, en especial del adenocarcinoma, cuya incidencia está aumentando. La identificación del genotipo responsable de la infección influye directamente en la actitud clínica, de ahí la importancia del genotipado. Las pruebas de detección de VPH-AR sin genotipado no aportan información individual sobre los genotipos de mayor oncogenicidad (VPH-16 y VPH-18), responsables de aproximadamente el 70 % de los CCU.

Objetivo
Evaluar la eficacia y coste-efectividad de incluir el genotipado parcial de VPH-16 y VPH-18 en el cribado de cáncer de cérvix, como prueba primaria en mujeres entre 30 – 35 y 65 años, y también como estudio complementario tras un resultado citológico anormal en el cribado realizado en mujeres entre 25 y 29 – 34 años.

Método
Se realizó una revisión sistemática de la literatura que incluyó informes de evaluación de tecnologías sanitarias, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y estudios observacionales. Se consultaron las siguientes bases de datos referenciales hasta julio de 2024 (con lenguaje libre y controlado): Medline, EMBASE, Trip Medical Database Pro, Epistemonikos, Web of Science (WOS), CINAHL y Cochrane Library. Asimismo se exploraron la International HTA Database (INAHTA), RedETS y las webs de NICE, CDA-AMC, HIS e HIQA.
La selección de los estudios y el análisis de su calidad fueron realizados por dos investigadores independientes. La síntesis de los resultados de eficacia y seguridad se llevó a cabo de forma cualitativa. La calidad metodológica de las revisiones sistemáticas incluidas se evaluó mediante la herramienta AMSTAR-2.
El componente económico consistió en un análisis de coste-efectividad (ACE) y un análisis de impacto presupuestario (AIP). El ACE adoptó la perspectiva del Sistema Nacional de Salud, con un horizonte temporal de 5 años, comparando la estrategia VPH-16/18 frente a VPH-AR en dos cohortes poblacionales (25 – 29 años y 30 – 65 años). La unidad de efectividad fue la lesión CIN2+/H-SIL detectada. Se incorporaron análisis de sensibilidad deterministas (diagramas de tornado) y probabilísticos (simulación Monte Carlo). Los recursos sanitarios y costes unitarios se obtuvieron de fuentes públicas oficiales (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, tarifas autonómicas y licitaciones públicas).

Resultados
Rendimiento diagnóstico
Ambas tecnologías presentan un rendimiento diagnóstico excelente. El meta-análisis de la revisión sistemática mostró que la prueba VPH-16/18 alcanza una sensibilidad del 97,6 % (IC 95 %: 95,7 % – 98,7 %) y una especificidad del 92,4 % (IC 95 %: 90,5 % – 94,1 %), frente al 96,4 % (IC 95 %: 93,5 % – 98,2 %) y 91,5 % (IC 95 %: 89,0 % – 93,5 %) de la prueba VPH-AR, respectivamente. Las diferencias entre ambos métodos no alcanzan significación estadística (diferencia de sensibilidades: 0,012, IC 95 %: −0,016 a 0,042; diferencia de especificidades: 0,009, IC 95 %: −0,020 a 0,041), si bien la razón de odds diagnóstica (DOR) es más favorable para VPH-16/18 (DOR: 498,2 vs. 291,6), lo que implica menos falsos negativos y mayor capacidad para descartar enfermedad.
En términos de impacto poblacional, aplicando los datos de la población española (INE), la prueba VPH-16/18 detectaría 20.205 casos adicionales de verdaderos positivos y reduciría 109.325 falsos positivos en el conjunto de los dos grupos etarios, en comparación con la prueba VPH-AR.
Evaluación económica
Grupo de 30 – 65 años: La estrategia de cribado primario con VPH-16/18 es coste-efectiva frente a VPH-AR, con una RCEI de 4.088 € por lesión CIN2+/H-SIL adicional detectada (caso base). El análisis de sensibilidad probabilístico (simulación Monte Carlo) confirmó la robustez de este resultado. Los diagramas de tornado identificaron el precio de la prueba VPH-16/18 como principal determinante del RCEI, siendo la estrategia coste-ahorradora cuando su precio desciende por debajo de 40 €.
Grupo de 25 – 29 años: La estrategia con la prueba VPH-AR resulta dominante (menor coste y mayor efectividad), por lo que no se recomienda sustituirla por la prueba VPH-16/18 en este segmento de edad.
Impacto presupuestario
El análisis de impacto presupuestario para la cohorte de 30 – 65 años estima un incremento de 180,4 millones de euros a lo largo de 5 años con una cobertura del 70 % (escenario de referencia). El análisis de umbral demuestra que una reducción del precio de la prueba VPH-16/18 por debajo de 40 € transformaría la estrategia en una alternativa con ahorro de costes, aspecto cuya viabilidad depende directamente de la negociación con los proveedores.

Conclusiones
Para la población de 30 a 65 años, se recomienda implementar el cribado primario con la prueba VPH que incluye genotipado parcial para los tipos 16 y 18. Esta estrategia ha demostrado ser coste-efectiva y clínicamente superior a la prueba VPH-AR, al mejorar la estratificación del riesgo, aumentar la detección de lesiones precancerosas (CIN2+/H-SIL) y reducir el número de colposcopias innecesarias.
En el grupo de mujeres de 25 a 29 años, se recomienda mantener la estrategia actual con la prueba VPH-AR como triage de citologías con resultado ASC-US, al ser la opción dominante en términos de coste-efectividad.
La sostenibilidad de la estrategia de genotipado depende de la negociación del precio de la prueba VPH-16/18: el análisis demuestra que un coste por debajo de 40 € la convertiría en una alternativa con ahorro de costes neto para el Sistema Nacional de Salud.
Son necesarios más estudios con seguimiento a largo plazo que evalúen el impacto del genotipado sobre la incidencia y mortalidad por CCU, así como sobre el bienestar psicológico de las mujeres cribadas.