Bioartificial liver. Systematic Review.
2015
APARATO DIGESTIVO
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
- + Año
-
2015
- + Áreas de Conocimiento
-
APARATO DIGESTIVO
- + Tipo Tecnología
-
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
- + Línea de Producción
-
INFORMES DE EVALUACIÓN
Se evalúa la efectividad y seguridad del hígado bioartificial en términos de mortalidad, parámetros clínicos, hematológicos, bioquímicos, metabólicos y efectos adversos en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Los estudios incluidos en la revisión, de elevada calidad, no mostraron de manera concluyente que fuese una intervención efectiva en cuanto a las variables estudiadas, al compararlo con el tratamiento médico estándar.
ANTECEDENTES
La insuficiencia hepática crónica grave y la insuficiencia hepática aguda suponen un deterioro fulminante de la función hepática en pacientes con o sin una enfermedad hepática crónica de base. El trasplante hepático de emergencia es actualmente el único tratamiento efectivo para estos pacientes, sin embargo, la disponibilidad de órganos limita el número de trasplantes posibles y es responsable de la elevada mortalidad de los pacientes en lista de espera. El objetivo del hígado bioartificial es servir de puente a los pacientes con insuficiencia hepática hasta disponer de un hígado adecuado para el trasplante o, que el propio hígado recupere su función normal.
OBJETIVOS
Los objetivos específicos se centraron en valorar la efectividad y seguridad del hígado bioartificial en términos de mortalidad, parámetros clínicos, hematológicos, bioquímicos, metabólicos y efectos adversos en los pacientes con insuficiencia hepática grave, como terapia definitiva o puente al trasplante.
FUENTES DE INFORMACIÓN
Las siguientes bases de datos referenciales fueron consultadas hasta julio de 2013: MedLine, EMBASE, Web of Science y el registro de ensayos clínicos de la Cochrane Library. También se buscó en la Red Internacional de Agencias de Evaluación de Tecnologías a través de la base de datos del Centre for Reviews and Dissemination, en la Agencia Europea del Medicamento, en la Food and Drug Administration y en el registro de ensayos clínicos norteamericano ClinicalTrials.
Se realizó una revisión manual en los sitios WEB de agencias no incluidas en INAHTA y de instituciones nacionales e internacionales como la Organización Mundial para la Salud, The Centers for Disease Control and Prevention, The Emergency Care Research Institute, The National Institute for Health and Care Excellence, así como una revisión secundaria a partir de las referencias bibliográficas de los artículos recuperados.
CRITERIOS DE SELECCIÓN
Se seleccionaron revisiones sistemáticas y estudios primarios con al menos 10 participantes que incluyeran pacientes con insuficiencia hepática grave, tanto aguda como crónica, que fueran tratados con un hígado bioartificial. Se consideraron aquellos trabajos en los que se recogieran resultados sobre mortalidad, parámetros clínicos, hematológicos, bioquímicos, metabólicos y efectos adversos. El límite temporal (estudios publicados con posterioridad al año 2002) se estableció teniendo en cuenta la fecha de cierre de búsqueda de la revisión sistemática seleccionada como de mayor calidad y que fue tomada de referencia para su actualización.
EXTRACCIÓN Y RECOGIDA DE LOS DATOS
La extracción de la información procedente de los trabajos seleccionados fue realizada por un solo revisor y la evaluación de la calidad por pares. El análisis crítico y el nivel de evidencia se establecieron en base a lo descrito por la Scottish Intercollegiate Guidelines Network para ensayos clínicos y por la herramienta AMSTAR para revisiones sistemáticas. Se realizó una síntesis cualitativa de los resultados.
RESULTADOS
Se recuperaron 520 referencias tras eliminar duplicados, de las que se seleccionaron 2 revisiones sistemáticas, 1 informe de tecnologías sanitarias y 8 estudios originales. Los dos ensayos clínicos recuperados tuvieron una alta calidad, siendo el riesgo de sesgo bajo a excepción del sesgo de selección considerado como dudoso en un artículo. La calidad de las series de casos fue en general media. La intervención con el hígado bioartificial no se mostró como una intervención efectiva para los pacientes en los ensayos clínicos analizados, objetivándose tan sólo un incremento de la supervivencia estadísticamente significativo en un subgrupo de pacientes cuando se tuvieron en cuenta los factores de confusión. La supervivencia global en las series de casos osciló entre el 61,5 % y el 80 %, teniendo los trasplantados una supervivencia mayor. Los parámetros hemodinámicos no mostraron diferencias estadísticamente significativas en los ensayos clínicos revisados, o bien éstas no fueron especificadas. Tan sólo uno de los ensayos clínicos señaló una disminución significativa de los niveles séricos de bilirrubina total, mientras que en las series de casos se observó una disminución estadísticamente significativa de la bilirrubina total, bilirrubina directa, ALT, tiempo de protrombina y amonio en sangre, e incremento de la actividad de protrombina. Ninguno de los ensayos clínicos encontró diferencias estadísticamente significativas en lo relativo a la evaluación neurológica. Por el contrario, en una de las series de casos se encontró una mejoría significativa en la puntuación de diversas escalas de evaluación neurológica. Los efectos adversos observados fueron poco frecuentes, en general de carácter leve, y las causas de muerte de los pacientes no se achacaron directamente al tratamiento con el hígado bioartificial. Tampoco se detectó la presencia de retrovirus porcino en las muestras sanguíneas durante todo el seguimiento.
LIMITACIONES
Los resultados de esta revisión deben ser valorados con cautela y teniendo en cuenta que no fue posible la realización de un análisis cuantitativo de los datos debido al escaso número de ensayos clínicos recuperados. Si bien la selección de los estudios se realizó en base a criterios predefinidos, se asume una mayor probabilidad de publicación de trabajos con resultados positivos, no descartando así un posible sesgo de selección en el presente trabajo, ya que se establecieron restricciones en cuanto al idioma de publicación.
CONCLUSIONES
Los estudios analizados en la presente revisión no mostraron de manera concluyente que el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática grave mediante hígado bioartificial sea una intervención efectiva en términos de mortalidad y mejoría de los parámetros clínicos, hemodinámicos, metabólicos y bioquímicos, al compararlo con el tratamiento médico estándar. Este hecho se vio reforzado por la alta calidad de los ensayos clínicos. Por otro lado, la ausencia de evaluación de la calidad de vida de los pacientes impidió valorar si la mejoría de la mortalidad encontrada en los trabajos, aunque no significativa, podía justificar la intervención con el hígado bioartificial.
La insuficiencia hepática crónica grave y la insuficiencia hepática aguda suponen un deterioro fulminante de la función hepática en pacientes con o sin una enfermedad hepática crónica de base. El trasplante hepático de emergencia es actualmente el único tratamiento efectivo para estos pacientes, sin embargo, la disponibilidad de órganos limita el número de trasplantes posibles y es responsable de la elevada mortalidad de los pacientes en lista de espera. El objetivo del hígado bioartificial es servir de puente a los pacientes con insuficiencia hepática hasta disponer de un hígado adecuado para el trasplante o, que el propio hígado recupere su función normal.
OBJETIVOS
Los objetivos específicos se centraron en valorar la efectividad y seguridad del hígado bioartificial en términos de mortalidad, parámetros clínicos, hematológicos, bioquímicos, metabólicos y efectos adversos en los pacientes con insuficiencia hepática grave, como terapia definitiva o puente al trasplante.
FUENTES DE INFORMACIÓN
Las siguientes bases de datos referenciales fueron consultadas hasta julio de 2013: MedLine, EMBASE, Web of Science y el registro de ensayos clínicos de la Cochrane Library. También se buscó en la Red Internacional de Agencias de Evaluación de Tecnologías a través de la base de datos del Centre for Reviews and Dissemination, en la Agencia Europea del Medicamento, en la Food and Drug Administration y en el registro de ensayos clínicos norteamericano ClinicalTrials.
Se realizó una revisión manual en los sitios WEB de agencias no incluidas en INAHTA y de instituciones nacionales e internacionales como la Organización Mundial para la Salud, The Centers for Disease Control and Prevention, The Emergency Care Research Institute, The National Institute for Health and Care Excellence, así como una revisión secundaria a partir de las referencias bibliográficas de los artículos recuperados.
CRITERIOS DE SELECCIÓN
Se seleccionaron revisiones sistemáticas y estudios primarios con al menos 10 participantes que incluyeran pacientes con insuficiencia hepática grave, tanto aguda como crónica, que fueran tratados con un hígado bioartificial. Se consideraron aquellos trabajos en los que se recogieran resultados sobre mortalidad, parámetros clínicos, hematológicos, bioquímicos, metabólicos y efectos adversos. El límite temporal (estudios publicados con posterioridad al año 2002) se estableció teniendo en cuenta la fecha de cierre de búsqueda de la revisión sistemática seleccionada como de mayor calidad y que fue tomada de referencia para su actualización.
EXTRACCIÓN Y RECOGIDA DE LOS DATOS
La extracción de la información procedente de los trabajos seleccionados fue realizada por un solo revisor y la evaluación de la calidad por pares. El análisis crítico y el nivel de evidencia se establecieron en base a lo descrito por la Scottish Intercollegiate Guidelines Network para ensayos clínicos y por la herramienta AMSTAR para revisiones sistemáticas. Se realizó una síntesis cualitativa de los resultados.
RESULTADOS
Se recuperaron 520 referencias tras eliminar duplicados, de las que se seleccionaron 2 revisiones sistemáticas, 1 informe de tecnologías sanitarias y 8 estudios originales. Los dos ensayos clínicos recuperados tuvieron una alta calidad, siendo el riesgo de sesgo bajo a excepción del sesgo de selección considerado como dudoso en un artículo. La calidad de las series de casos fue en general media. La intervención con el hígado bioartificial no se mostró como una intervención efectiva para los pacientes en los ensayos clínicos analizados, objetivándose tan sólo un incremento de la supervivencia estadísticamente significativo en un subgrupo de pacientes cuando se tuvieron en cuenta los factores de confusión. La supervivencia global en las series de casos osciló entre el 61,5 % y el 80 %, teniendo los trasplantados una supervivencia mayor. Los parámetros hemodinámicos no mostraron diferencias estadísticamente significativas en los ensayos clínicos revisados, o bien éstas no fueron especificadas. Tan sólo uno de los ensayos clínicos señaló una disminución significativa de los niveles séricos de bilirrubina total, mientras que en las series de casos se observó una disminución estadísticamente significativa de la bilirrubina total, bilirrubina directa, ALT, tiempo de protrombina y amonio en sangre, e incremento de la actividad de protrombina. Ninguno de los ensayos clínicos encontró diferencias estadísticamente significativas en lo relativo a la evaluación neurológica. Por el contrario, en una de las series de casos se encontró una mejoría significativa en la puntuación de diversas escalas de evaluación neurológica. Los efectos adversos observados fueron poco frecuentes, en general de carácter leve, y las causas de muerte de los pacientes no se achacaron directamente al tratamiento con el hígado bioartificial. Tampoco se detectó la presencia de retrovirus porcino en las muestras sanguíneas durante todo el seguimiento.
LIMITACIONES
Los resultados de esta revisión deben ser valorados con cautela y teniendo en cuenta que no fue posible la realización de un análisis cuantitativo de los datos debido al escaso número de ensayos clínicos recuperados. Si bien la selección de los estudios se realizó en base a criterios predefinidos, se asume una mayor probabilidad de publicación de trabajos con resultados positivos, no descartando así un posible sesgo de selección en el presente trabajo, ya que se establecieron restricciones en cuanto al idioma de publicación.
CONCLUSIONES
Los estudios analizados en la presente revisión no mostraron de manera concluyente que el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática grave mediante hígado bioartificial sea una intervención efectiva en términos de mortalidad y mejoría de los parámetros clínicos, hemodinámicos, metabólicos y bioquímicos, al compararlo con el tratamiento médico estándar. Este hecho se vio reforzado por la alta calidad de los ensayos clínicos. Por otro lado, la ausencia de evaluación de la calidad de vida de los pacientes impidió valorar si la mejoría de la mortalidad encontrada en los trabajos, aunque no significativa, podía justificar la intervención con el hígado bioartificial.
BACKGROUND
Acute-on-chronic liver failure and acute liver failure represents a fulminant deterioration of liver function in patients with or without chronic liver disease. Emergency liver transplantation is currently the only effective therapy for those patients; however, shortage of organ donors limits the number of possible transplantation and is responsible of high mortality in patients on waiting list. The objective of bioartificial liver is to bridge patients with liver failure until a suitable liver allograft is obtained for transplantation or the patient’s own liver regenerates sufficiently to resume normal function.
OBJETIVE
The specific objectives are to assess the effectiveness and safety of bioartificial liver in terms of mortality, as well as in terms of clinical, haematological, biochemical or metabolic parameters and adverse effects, in patients with severe liver failure as definitive therapy or as a bridge to transplantation.
SOURCES OF INFORMATION
These reference databases were consulted until July 2013: Medline, EMBASE, Web of Science and the Cochrane Library. It was also consulted some full text information sources: The International Network of Agencies for Health Technology Assessment, Centre for Reviews and Dissemination, The European Medicines Agency, The Food and Drug Administration and The register of clinical studies ClinicalTrials.gov.
It has been also contemplated The World Health Organization, The Centers for Disease Control and Prevention, The Emergency Care Research Institute, The National Institute for Health and Care Excellence, as well as a secondary research from the references of retrieved articles.
SELECTION CRITERIA
Systematic reviews and primary studies with at least 10 participants including patients with severe liver failure, both acute and chronic, which were treated with bioartificial liver, were selected. Those papers presented results on mortality, clinical, haematological, biochemical or metabolic parameters and adverse effects. The time limit (studies published after the year 2002) was established taking into account the searching closing date of the systematic review selected as higher quality, which was taken as a reference for updating.
EXTRACTION AND DATA COLLECTION
The extraction of information was performed by a single reviewer. Quality assessment was done by peers. The critical analysis and the level of evidence were established on the basis described by the Scottish Intercollegiate Guidelines Network for randomized controlled trials and AMSTAR for the assessment of systematic reviews. It was performed a qualitative synthesis of the results.
RESULTS
520 references were retrieved after eliminating all the duplicates. Finally, there were selected 2 systematic reviews, 1 health technology assessment report and 8 original studies. The two clinical trials retrieved were high quality with low risk of bias. Only selection bias was considered doubtful in an article. The quality of the case series was medium. The intervention with the bioartificial liver not showed as an effective intervention for patients in the clinical trials, that showed only a statistically significant increase of survival when confounding factors were taken into account. Overall survival in the series of cases ranged from 61.5 % to 80 %, with a higher transplant survival. Hemodynamic parameters showed no statistically significant differences in the reviewed clinical trials or they were not specified. Only one clinical trial reported a significant decrease in serum total bilirubin, whereas in the case series was observed after the intervention a statistically significant decrease in total bilirubin, direct bilirubin, ALT, prothrombin time, and ammonium in blood, and increase the activity of prothrombin. None of the trials found statistically significant differences in relation to the neurological evaluation. By contrast, in a case series a significant improvement in scoring of various neurological assessment scales after bioartificial liver treatment was observed. The side effects were infrequent and generally mild. The causes of death of patients were not attributed directly to treatment with the bioartificial liver. Neither the presence of porcine retrovirus was detected in blood samples during follow-up.
LIMITATIONS
The results of this review should be interpreted with caution, taking into account that it was not possible to perform a quantitative analysis of the data due to the small number of clinical trials retrieved. Furthermore, we assume the greater likelihood of publication of papers with positive results. We don’t discard the selection bias in our review because of establish limitations on the language of publication, although the study selection was performed based on predefined criteria.
CONCLUSION
The studies analyzed in this review did not show conclusively that treatment of patients with severe liver failure with bioartificial liver is an effective intervention in terms of mortality or improvement of clinical, hemodynamic, metabolic and biochemical parameters, as compared to standard medical treatment. This fact is reinforced by the high quality and level of evidence from clinical trials retrieved. Furthermore, the absence of assessment of the quality of life of patients, did not permit evaluation of whether the improvement in the mortality found in the studies, although not significant, could justify intervention with bioartificial liver.
Acute-on-chronic liver failure and acute liver failure represents a fulminant deterioration of liver function in patients with or without chronic liver disease. Emergency liver transplantation is currently the only effective therapy for those patients; however, shortage of organ donors limits the number of possible transplantation and is responsible of high mortality in patients on waiting list. The objective of bioartificial liver is to bridge patients with liver failure until a suitable liver allograft is obtained for transplantation or the patient’s own liver regenerates sufficiently to resume normal function.
OBJETIVE
The specific objectives are to assess the effectiveness and safety of bioartificial liver in terms of mortality, as well as in terms of clinical, haematological, biochemical or metabolic parameters and adverse effects, in patients with severe liver failure as definitive therapy or as a bridge to transplantation.
SOURCES OF INFORMATION
These reference databases were consulted until July 2013: Medline, EMBASE, Web of Science and the Cochrane Library. It was also consulted some full text information sources: The International Network of Agencies for Health Technology Assessment, Centre for Reviews and Dissemination, The European Medicines Agency, The Food and Drug Administration and The register of clinical studies ClinicalTrials.gov.
It has been also contemplated The World Health Organization, The Centers for Disease Control and Prevention, The Emergency Care Research Institute, The National Institute for Health and Care Excellence, as well as a secondary research from the references of retrieved articles.
SELECTION CRITERIA
Systematic reviews and primary studies with at least 10 participants including patients with severe liver failure, both acute and chronic, which were treated with bioartificial liver, were selected. Those papers presented results on mortality, clinical, haematological, biochemical or metabolic parameters and adverse effects. The time limit (studies published after the year 2002) was established taking into account the searching closing date of the systematic review selected as higher quality, which was taken as a reference for updating.
EXTRACTION AND DATA COLLECTION
The extraction of information was performed by a single reviewer. Quality assessment was done by peers. The critical analysis and the level of evidence were established on the basis described by the Scottish Intercollegiate Guidelines Network for randomized controlled trials and AMSTAR for the assessment of systematic reviews. It was performed a qualitative synthesis of the results.
RESULTS
520 references were retrieved after eliminating all the duplicates. Finally, there were selected 2 systematic reviews, 1 health technology assessment report and 8 original studies. The two clinical trials retrieved were high quality with low risk of bias. Only selection bias was considered doubtful in an article. The quality of the case series was medium. The intervention with the bioartificial liver not showed as an effective intervention for patients in the clinical trials, that showed only a statistically significant increase of survival when confounding factors were taken into account. Overall survival in the series of cases ranged from 61.5 % to 80 %, with a higher transplant survival. Hemodynamic parameters showed no statistically significant differences in the reviewed clinical trials or they were not specified. Only one clinical trial reported a significant decrease in serum total bilirubin, whereas in the case series was observed after the intervention a statistically significant decrease in total bilirubin, direct bilirubin, ALT, prothrombin time, and ammonium in blood, and increase the activity of prothrombin. None of the trials found statistically significant differences in relation to the neurological evaluation. By contrast, in a case series a significant improvement in scoring of various neurological assessment scales after bioartificial liver treatment was observed. The side effects were infrequent and generally mild. The causes of death of patients were not attributed directly to treatment with the bioartificial liver. Neither the presence of porcine retrovirus was detected in blood samples during follow-up.
LIMITATIONS
The results of this review should be interpreted with caution, taking into account that it was not possible to perform a quantitative analysis of the data due to the small number of clinical trials retrieved. Furthermore, we assume the greater likelihood of publication of papers with positive results. We don’t discard the selection bias in our review because of establish limitations on the language of publication, although the study selection was performed based on predefined criteria.
CONCLUSION
The studies analyzed in this review did not show conclusively that treatment of patients with severe liver failure with bioartificial liver is an effective intervention in terms of mortality or improvement of clinical, hemodynamic, metabolic and biochemical parameters, as compared to standard medical treatment. This fact is reinforced by the high quality and level of evidence from clinical trials retrieved. Furthermore, the absence of assessment of the quality of life of patients, did not permit evaluation of whether the improvement in the mortality found in the studies, although not significant, could justify intervention with bioartificial liver.