Regorafenib indicated as monotherapy for the treatment of adult patients with hepatocellular carcinoma who have been previously treated with sorafenib
2018
APARATO DIGESTIVO, FARMACIA HOSPITALARIA, ONCOLOGÍA MÉDICA
MEDICAMENTO
INFORMES DE EVALUACIÓN
- + Año
-
2018
- + Áreas de Conocimiento
-
APARATO DIGESTIVO, FARMACIA HOSPITALARIA, ONCOLOGÍA MÉDICA
- + Tipo Tecnología
-
MEDICAMENTO
- + Línea de Producción
-
INFORMES DE EVALUACIÓN
En este informe de la European Network for Health Technology Assessment (EUnetHTA), se evalúa la eficacia y seguridad de regorafenib en el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular que han sido tratados previamente con sorafenib. AETSA ha adoptado este informe con el objetivo de servir de apoyo para el posicionamiento terapéutico.
Regorafenib asociado a la mejor terapia de soporte es más eficaz que placebo más la mejor terapia de soporte en términos de supervivencia global en una población seleccionada con tolerancia al tratamiento previo con sorafenib y con un estado general conservado. No obstante, dicha ganancia fue modesta (2,8 meses) y debe considerarse teniendo en cuenta el perfil de seguridad, especialmente en términos de eventos adversos (EA) de grado ≥3, EA graves y EA que conllevan la reducción de la dosis.
Regorafenib asociado a la mejor terapia de soporte es más eficaz que placebo más la mejor terapia de soporte en términos de supervivencia global en una población seleccionada con tolerancia al tratamiento previo con sorafenib y con un estado general conservado. No obstante, dicha ganancia fue modesta (2,8 meses) y debe considerarse teniendo en cuenta el perfil de seguridad, especialmente en términos de eventos adversos (EA) de grado ≥3, EA graves y EA que conllevan la reducción de la dosis.
Introducción
Descripción del fármaco y comparadores
Regorafenib es un antineoplásico oral que bloquea de forma potente múltiples proteinquinasas
implicadas en la angiogénesis tumoral, oncogénesis e inmunidad tumoral. La adición de regorafenib a
la mejor terapia de soporte en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) que han sido tratados previamente con sorafenib tiene como objetivo mejorar la supervivencia global (SG) en comparación con placebo más la mejor
terapia de soporte.
Problema de salud
El CHC es el cáncer hepático más frecuente. Su incidencia oscila entre 3 de cada 100 000 personas
en los países occidentales a más de 15 de cada 100 000 personas en ciertas áreas del mundo. El
principal factor de riesgo para CHC, asociado al 80-90 % de todos los casos, es la cirrosis de diversas
etiologías como virus de hepatitis C, virus de hepatitis B y uso crónico de alcohol. El tratamiento
sistémico del CHC en un estadío avanzado depende del estado general del paciente. Para pacientes
con función hepática y estado general conservados, generalmente se recomienda el tratamiento con
sorafenib con el objetivo de aumentar la supervivencia. En caso de progresión o intolerancia a
sorafenib, la mejor terapia de soporte es la opción preferida, ya que no existe ningún tratamiento
antineoplásico en esta situación hasta que se disponga de regorafenib. Por lo tanto, la población diana
de esta evaluación presenta una necesidad médica no cubierta.
Metodología
Los autores del informe de evaluación verificaron y validaron las exhaustivas búsquedas bibliográficas
proporcionadas por el laboratorio titular de la autorización de comercialización (Bayer) para identificar la
evidencia científica de regorafenib en CHC. Las búsquedas se realizaron en enero de 2017, sin límite
temporal, ni límite por idioma. Se utilizaron las siguientes bases de datos: MEDLINE, EMBASE,
Cochrane, registros de ensayos clínicos y sitios webs de conferencias relevantes. La búsqueda
sistemática de la literatura se limitó a localizar ensayos clínicos aleatorizados (fase II y III), revisiones
y metanálisis. Los autores actualizaron la búsqueda bibliográfica el 1 de julio de 2017 utilizando la
misma estrategia de búsqueda para verificar si toda la información relevante se había incluido en la
evaluación de eficacia relativa.
La evaluación del riesgo de sesgos se realizó utilizando la herramienta Cochrane a nivel de estudio y
de cada variable de resultado.
Resultados
Evidencia disponible
La evidencia disponible para este informe de evaluación proviene de un único ensayo pivotal,
aleatorizado, doble ciego, fase III, patrocinado por el laboratorio titular de la autorización de
comercialización. Se comparó regorafenib (160 mg vía oral una vez al día, administrado durante 3
semanas de un ciclo de 4 semanas) más la mejor terapia de soporte frente a placebo más la mejor
terapia de soporte en pacientes con CHC ya tratados con sorafenib (ensayo RESORCE).
Eficacia clínica
573 pacientes fueron aleatorizados en el ensayo RESORCE: 379 al grupo de regorafenib más mejor
terapia de soporte y 194 al grupo de placebo más mejor terapia de soporte. La población incluida en
este ensayo se restringió a pacientes que habían tolerado el tratamiento con sorafenib (definido como
una dosis diaria mínima de 400 mg al menos 20 días durante los últimos 28 días antes de la retirada
del tratamiento), Child-Pugh A y un estado general preservado. Las características basales estuvieron
balanceadas entre ambos grupos de tratamiento.
El estudió alcanzó su objetivo principal. La mediana de SG fue de 10,6 meses en el grupo de
regorafenib y 7,8 meses en el grupo placebo, lo que corresponde a una ganancia absoluta de 2,8
meses a favor de regorafenib (HR = 0,627; IC 95%: 0,500 – 0,785; p = 0,000020).
El tratamiento con regorafenib también aumentó la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP)
de 1,5 meses a 3,1 meses (HR = 0,455; IC 95%: 0,371 – 0,558; p <0,000001) con una mejora absoluta
de 1,6 meses.
Los datos del ensayo RESORCE sugirieron la ausencia de una diferencia clínicamente relevante entre
los dos grupos en términos de calidad de vida medida con los cuestionarios EQ-5D y Functional
Assessment of Cancer Therapy-hep (FACT- hepatobiliar).
Seguridad
Se observaron más eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento de grado ≥3 en el grupo de
regorafenib (51,9 %) que en el grupo placebo (17,6 %). De manera similar, las tasas de EA graves
relacionados con el tratamiento fueron mayores en el grupo de regorafenib (10,4 %) que en el grupo
placebo (2,6 %). Se observaron más EA relacionados con el tratamiento que conllevaron la interrupción
del mismo en el grupo de regorafenib (10,4 %) que en el grupo placebo (3,6 %).
Los EA relacionados con el tratamiento de grado 3 más frecuentes en el grupo de regorafenib fueron
hipertensión (12,8 %), eritrodisestesia palmoplantar (12,3 %), aumento de la bilirrubina sanguínea (5,1
%), aumento de AST (4,5 %) e hipofosfatemia (4,3 %).
Discusión
Este informe de evaluación comparada se basa en un único estudio aleatorizado, doble ciego
(RESORCE). En general, el diseño del estudio se considera aceptable, con un bajo riesgo de sesgos,
y el comparador es aceptable. Sin embargo, existe un elevado riesgo de sesgo en la evaluación de la
calidad de vida debido a la ausencia de datos y al hecho de que el perfil de seguridad de regorafenib
se asoció con EA importantes que podrían haber comprometido el cegamiento del estudio.
Se identificaron como lagunas de evidencia los pacientes que no toleraron sorafenib o que tenían un
estado general y una función hepática deteriorados (ECOG> 1; Child-Pugh B) o ambos, ya que estos
pacientes no eran candidatos al estudio RESORCE.
Conclusiones
La extensión de la indicación de regorafenib se basa en un único ensayo pivotal aleatorizado (estudio
RESORCE), que demostró que el fármaco asociado a la mejor terapia de soporte es más eficaz que
placebo más la mejor terapia de soporte en términos de SG en una población seleccionada con
tolerancia al tratamiento con sorafenib y con un estado general conservado (ECOG 0-1; Child-Pugh
A). No obstante, la adición de regorafenib a la mejor terapia de soporte en términos de mediana de SG
fue modesta (+2,8 meses). Esta ganancia debe de considerarse teniendo en cuenta el perfil de
seguridad, especialmente en términos de EA de grado ≥3, EA graves y EA que conllevan a reducción
de la dosis.
Debido al mal pronóstico y al estado general de estos pacientes, observado en la práctica clínica, la
calidad de vida también se considera una variable clínica crítica. Dado el diseño exploratorio de esta
variable en el estudio, la conclusión en relación a la calidad de vida es muy limitada.
Los estrictos criterios de elegibilidad del estudio RESORCE conllevan la no inclusión de una parte de
pacientes con CHC como aquellos que no toleraron sorafenib o tenían un estado de salud general
deteriorado (ECOG> 1) o un Child-Pugh B o C, o una combinación de estos factores. Por lo tanto, los
pacientes incluidos en el ensayo RESORCE, solo reflejan parcialmente a los pacientes que se
observan en la práctica clínica, ya que el beneficio de regorafenib no se ha evaluado en estas
poblaciones. Es necesario seguir investigando para evaluar el uso de regorafenib en estos subgrupos
específicos.
Descripción del fármaco y comparadores
Regorafenib es un antineoplásico oral que bloquea de forma potente múltiples proteinquinasas
implicadas en la angiogénesis tumoral, oncogénesis e inmunidad tumoral. La adición de regorafenib a
la mejor terapia de soporte en pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) que han sido tratados previamente con sorafenib tiene como objetivo mejorar la supervivencia global (SG) en comparación con placebo más la mejor
terapia de soporte.
Problema de salud
El CHC es el cáncer hepático más frecuente. Su incidencia oscila entre 3 de cada 100 000 personas
en los países occidentales a más de 15 de cada 100 000 personas en ciertas áreas del mundo. El
principal factor de riesgo para CHC, asociado al 80-90 % de todos los casos, es la cirrosis de diversas
etiologías como virus de hepatitis C, virus de hepatitis B y uso crónico de alcohol. El tratamiento
sistémico del CHC en un estadío avanzado depende del estado general del paciente. Para pacientes
con función hepática y estado general conservados, generalmente se recomienda el tratamiento con
sorafenib con el objetivo de aumentar la supervivencia. En caso de progresión o intolerancia a
sorafenib, la mejor terapia de soporte es la opción preferida, ya que no existe ningún tratamiento
antineoplásico en esta situación hasta que se disponga de regorafenib. Por lo tanto, la población diana
de esta evaluación presenta una necesidad médica no cubierta.
Metodología
Los autores del informe de evaluación verificaron y validaron las exhaustivas búsquedas bibliográficas
proporcionadas por el laboratorio titular de la autorización de comercialización (Bayer) para identificar la
evidencia científica de regorafenib en CHC. Las búsquedas se realizaron en enero de 2017, sin límite
temporal, ni límite por idioma. Se utilizaron las siguientes bases de datos: MEDLINE, EMBASE,
Cochrane, registros de ensayos clínicos y sitios webs de conferencias relevantes. La búsqueda
sistemática de la literatura se limitó a localizar ensayos clínicos aleatorizados (fase II y III), revisiones
y metanálisis. Los autores actualizaron la búsqueda bibliográfica el 1 de julio de 2017 utilizando la
misma estrategia de búsqueda para verificar si toda la información relevante se había incluido en la
evaluación de eficacia relativa.
La evaluación del riesgo de sesgos se realizó utilizando la herramienta Cochrane a nivel de estudio y
de cada variable de resultado.
Resultados
Evidencia disponible
La evidencia disponible para este informe de evaluación proviene de un único ensayo pivotal,
aleatorizado, doble ciego, fase III, patrocinado por el laboratorio titular de la autorización de
comercialización. Se comparó regorafenib (160 mg vía oral una vez al día, administrado durante 3
semanas de un ciclo de 4 semanas) más la mejor terapia de soporte frente a placebo más la mejor
terapia de soporte en pacientes con CHC ya tratados con sorafenib (ensayo RESORCE).
Eficacia clínica
573 pacientes fueron aleatorizados en el ensayo RESORCE: 379 al grupo de regorafenib más mejor
terapia de soporte y 194 al grupo de placebo más mejor terapia de soporte. La población incluida en
este ensayo se restringió a pacientes que habían tolerado el tratamiento con sorafenib (definido como
una dosis diaria mínima de 400 mg al menos 20 días durante los últimos 28 días antes de la retirada
del tratamiento), Child-Pugh A y un estado general preservado. Las características basales estuvieron
balanceadas entre ambos grupos de tratamiento.
El estudió alcanzó su objetivo principal. La mediana de SG fue de 10,6 meses en el grupo de
regorafenib y 7,8 meses en el grupo placebo, lo que corresponde a una ganancia absoluta de 2,8
meses a favor de regorafenib (HR = 0,627; IC 95%: 0,500 – 0,785; p = 0,000020).
El tratamiento con regorafenib también aumentó la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP)
de 1,5 meses a 3,1 meses (HR = 0,455; IC 95%: 0,371 – 0,558; p <0,000001) con una mejora absoluta
de 1,6 meses.
Los datos del ensayo RESORCE sugirieron la ausencia de una diferencia clínicamente relevante entre
los dos grupos en términos de calidad de vida medida con los cuestionarios EQ-5D y Functional
Assessment of Cancer Therapy-hep (FACT- hepatobiliar).
Seguridad
Se observaron más eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento de grado ≥3 en el grupo de
regorafenib (51,9 %) que en el grupo placebo (17,6 %). De manera similar, las tasas de EA graves
relacionados con el tratamiento fueron mayores en el grupo de regorafenib (10,4 %) que en el grupo
placebo (2,6 %). Se observaron más EA relacionados con el tratamiento que conllevaron la interrupción
del mismo en el grupo de regorafenib (10,4 %) que en el grupo placebo (3,6 %).
Los EA relacionados con el tratamiento de grado 3 más frecuentes en el grupo de regorafenib fueron
hipertensión (12,8 %), eritrodisestesia palmoplantar (12,3 %), aumento de la bilirrubina sanguínea (5,1
%), aumento de AST (4,5 %) e hipofosfatemia (4,3 %).
Discusión
Este informe de evaluación comparada se basa en un único estudio aleatorizado, doble ciego
(RESORCE). En general, el diseño del estudio se considera aceptable, con un bajo riesgo de sesgos,
y el comparador es aceptable. Sin embargo, existe un elevado riesgo de sesgo en la evaluación de la
calidad de vida debido a la ausencia de datos y al hecho de que el perfil de seguridad de regorafenib
se asoció con EA importantes que podrían haber comprometido el cegamiento del estudio.
Se identificaron como lagunas de evidencia los pacientes que no toleraron sorafenib o que tenían un
estado general y una función hepática deteriorados (ECOG> 1; Child-Pugh B) o ambos, ya que estos
pacientes no eran candidatos al estudio RESORCE.
Conclusiones
La extensión de la indicación de regorafenib se basa en un único ensayo pivotal aleatorizado (estudio
RESORCE), que demostró que el fármaco asociado a la mejor terapia de soporte es más eficaz que
placebo más la mejor terapia de soporte en términos de SG en una población seleccionada con
tolerancia al tratamiento con sorafenib y con un estado general conservado (ECOG 0-1; Child-Pugh
A). No obstante, la adición de regorafenib a la mejor terapia de soporte en términos de mediana de SG
fue modesta (+2,8 meses). Esta ganancia debe de considerarse teniendo en cuenta el perfil de
seguridad, especialmente en términos de EA de grado ≥3, EA graves y EA que conllevan a reducción
de la dosis.
Debido al mal pronóstico y al estado general de estos pacientes, observado en la práctica clínica, la
calidad de vida también se considera una variable clínica crítica. Dado el diseño exploratorio de esta
variable en el estudio, la conclusión en relación a la calidad de vida es muy limitada.
Los estrictos criterios de elegibilidad del estudio RESORCE conllevan la no inclusión de una parte de
pacientes con CHC como aquellos que no toleraron sorafenib o tenían un estado de salud general
deteriorado (ECOG> 1) o un Child-Pugh B o C, o una combinación de estos factores. Por lo tanto, los
pacientes incluidos en el ensayo RESORCE, solo reflejan parcialmente a los pacientes que se
observan en la práctica clínica, ya que el beneficio de regorafenib no se ha evaluado en estas
poblaciones. Es necesario seguir investigando para evaluar el uso de regorafenib en estos subgrupos
específicos.
Introduction
Description of technology and comparators
Regorafenib is an oral antineoplastic agent that potently blocks the multiple protein kinases involved in
tumour angiogenesis, oncogenesis and the tumour microenvironment. The addition of regorafenib
to best supportive care (BSC) in HCC patients who have been previously treated with sorafenib
aims to improve the overall survival (OS) in comparison with placebo plus BSC.
Health problem
HCC is the most common type of liver cancer. Its incidence varies from 3 out of 100,000 in western
countries to more than 15 out of 100,000 in certain areas of the world. The largest risk factor for
HCC, associated with 80-90% of all cases, is cirrhosis of various aetiologies: hepatitis C virus
(HCV), hepatitis B virus (HBV), and chronic use of alcohol. Systemic treatment of HCC at an advanced
stage depends on a patient’s general state. For patients with preserved liver functions and
general state, treatment with sorafenib is generally recommended with the objective of increasing
survival but not curing the disease. In the case of progression or intolerance to sorafenib, BSC is
the preferred option as no antineoplastic treatment was approved or recommended in this situation
until regorafenib was available. Therefore, the scoped population of this assessment faces an unmet
medical need.
Methods
The authors checked and validated an extensive and detailed literature search for the identification
of the scientific evidence of regorafenib in HCC provided by the manufacturer. The systematic literature
searches were performed in January 2017 with no time or language limits using the following
databases: MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Library, clinical trials registries and relevant conference
websites. This systematic literature search was restricted to randomised controlled trials
(phases II and III), review and meta-analysis.
The authors updated the literature search on 01 July 2017 using the same research strategy to check whether all relevant information was included in this relative effectiveness assessment (REA). The Cochrane risk of bias
assessment was conducted on a study and outcomes level by the authors method was used to
assess the quality of evidence.
Results
Available evidence
Overall, the body of evidence selected for this REA came from a single pivotal, randomised, doubleblind,
phase III trial sponsored by the MAH comparing regorafenib (160 mg by mouth once daily in
a 3/1 schedule) plus BSC with placebo plus BSC in patients with HCC already treated with sorafenib
(the RESORCE trial).
Clinical effectiveness
Overall, 573 patients were randomised in the RESORCE trial: 379 in the regorafenib plus BSC
group and 194 in the placebo plus BSC group. The population included in this trial was notably
restricted to those who tolerated sorafenib treatment defined as not less than 20 days at a minimum
daily dose of 400 mg once daily within the last 28 days prior to withdrawal, with a Child-Pugh score
of A and a preserved general state. Demographic and baseline disease characteristics were balanced
across both treatment arms. This study met its primary endpoint: OS median OS time was
10.6 months in the regorafenib group and 7.8 months in the placebo group, corresponding to an
absolute gain of 2.8 months in favour of regorafenib with a hazard ratio (HR) of 0.627 (95% confidence
interval [CI] 0.500, 0.785), p=0.000020. The addition of regorafenib to BSC also induced an
improvement in median progression free survival (PFS) from 1.5 months to 3.1 months: HR=0.455
(95% CI 0.371, 0.558), p<0.000001; absolute gain =1.6 months. Data from the RESORCE trial suggested
the absence of a clinically relevant difference between the two groups in terms of healthrelated
quality of life (HRQoL) as measured by the following scales: EuroQoL five dimensions questionnaire
(EQ-5D) and Functional Assessment of Cancer Therapy-Hepatobiliary questionnaire
(FACT-hep).
Safety
More Grade ≥3 drug-related adverse events (AEs) were seen in the regorafenib group (51.9%) than
in the placebo group (17.6%); similarly, drug-related serious adverse event (SAE) rates were higher
in the regorafenib group (10.4%) than in the placebo group (2.6%). Drug-related AEs leading to the
permanent discontinuation of study drug were also greater higher in the regorafenib group (10.4%)
than in the placebo group (3.6%).
The most frequent drug-related Grade 3 AEs in the regorafenib group were: hypertension (12.8%),
hand–foot skin reaction (HFSR, 12.3%), blood bilirubin increased (5.1%), aspartate transaminase
(AST) increased (4.5%) and hypophosphataemia (4.3%).
Discussion
This relative assessment is based on a single randomised, double-blind study (RESORCE). Overall,
the design of the study is considered acceptable, with a low risk of bias, and the comparator is
acceptable. No critical issue was found with the primary endpoint: OS. However, there is a high risk
of bias in the assessment of the HRQoLs given the significant amount of missing data and the fact
that the safety profile of regorafenib was associated with substantial side effects that might have
compromised the blinding of the study.
An evidence gap was identified in patients who did not tolerate sorafenib or had a deteriorated
general state and liver function (ECOG >1; Child-Pugh score B) or both, as these patients, included
in the scope population, were not eligible for the RESORCE study.
Conclusion
This extension of indication is based on a single randomised pivotal trial (the RESORCE study),
which demonstrated that regorafenib plus BSC is more effective than placebo plus BSC in terms of
OS in a selected population that tolerated sorafenib treatment and with a preserved general state
(ECOG 0-1; Child-Pugh A). However, the addition of regorafenib to BSC induced a modest gain in
terms of median OS (+2.8 months) that must be seen in view of the worsened safety profile, notably
in terms of Grade ≥3 AEs, SAEs and AEs leading to dose modification or reduction.
Given the poor prognosis of these patients and their general health status observed in clinical practice,
HRQoL is also considered as a critical clinical endpoint. In view of the exploratory design of
this endpoint, the conclusion on quality of life is greatly limited, which is regrettable.
The stringent eligibility criteria of the RESORCE study result in the non-inclusion of a subset of
patients, such as those who did not tolerate sorafenib or those with a deteriorated general health
status (ECOG >1) or a Child-Pugh score of B or C, or a combination of these. Therefore, patients
included in the RESORCE trial only partially reflect patients seen in clinical practice and the benefit
of regorafenib cannot be assessed in these fragile populations. Further research or data collection
are deemed necessary to evaluate the use of regorafenib in these specific subgroups
Description of technology and comparators
Regorafenib is an oral antineoplastic agent that potently blocks the multiple protein kinases involved in
tumour angiogenesis, oncogenesis and the tumour microenvironment. The addition of regorafenib
to best supportive care (BSC) in HCC patients who have been previously treated with sorafenib
aims to improve the overall survival (OS) in comparison with placebo plus BSC.
Health problem
HCC is the most common type of liver cancer. Its incidence varies from 3 out of 100,000 in western
countries to more than 15 out of 100,000 in certain areas of the world. The largest risk factor for
HCC, associated with 80-90% of all cases, is cirrhosis of various aetiologies: hepatitis C virus
(HCV), hepatitis B virus (HBV), and chronic use of alcohol. Systemic treatment of HCC at an advanced
stage depends on a patient’s general state. For patients with preserved liver functions and
general state, treatment with sorafenib is generally recommended with the objective of increasing
survival but not curing the disease. In the case of progression or intolerance to sorafenib, BSC is
the preferred option as no antineoplastic treatment was approved or recommended in this situation
until regorafenib was available. Therefore, the scoped population of this assessment faces an unmet
medical need.
Methods
The authors checked and validated an extensive and detailed literature search for the identification
of the scientific evidence of regorafenib in HCC provided by the manufacturer. The systematic literature
searches were performed in January 2017 with no time or language limits using the following
databases: MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Library, clinical trials registries and relevant conference
websites. This systematic literature search was restricted to randomised controlled trials
(phases II and III), review and meta-analysis.
The authors updated the literature search on 01 July 2017 using the same research strategy to check whether all relevant information was included in this relative effectiveness assessment (REA). The Cochrane risk of bias
assessment was conducted on a study and outcomes level by the authors method was used to
assess the quality of evidence.
Results
Available evidence
Overall, the body of evidence selected for this REA came from a single pivotal, randomised, doubleblind,
phase III trial sponsored by the MAH comparing regorafenib (160 mg by mouth once daily in
a 3/1 schedule) plus BSC with placebo plus BSC in patients with HCC already treated with sorafenib
(the RESORCE trial).
Clinical effectiveness
Overall, 573 patients were randomised in the RESORCE trial: 379 in the regorafenib plus BSC
group and 194 in the placebo plus BSC group. The population included in this trial was notably
restricted to those who tolerated sorafenib treatment defined as not less than 20 days at a minimum
daily dose of 400 mg once daily within the last 28 days prior to withdrawal, with a Child-Pugh score
of A and a preserved general state. Demographic and baseline disease characteristics were balanced
across both treatment arms. This study met its primary endpoint: OS median OS time was
10.6 months in the regorafenib group and 7.8 months in the placebo group, corresponding to an
absolute gain of 2.8 months in favour of regorafenib with a hazard ratio (HR) of 0.627 (95% confidence
interval [CI] 0.500, 0.785), p=0.000020. The addition of regorafenib to BSC also induced an
improvement in median progression free survival (PFS) from 1.5 months to 3.1 months: HR=0.455
(95% CI 0.371, 0.558), p<0.000001; absolute gain =1.6 months. Data from the RESORCE trial suggested
the absence of a clinically relevant difference between the two groups in terms of healthrelated
quality of life (HRQoL) as measured by the following scales: EuroQoL five dimensions questionnaire
(EQ-5D) and Functional Assessment of Cancer Therapy-Hepatobiliary questionnaire
(FACT-hep).
Safety
More Grade ≥3 drug-related adverse events (AEs) were seen in the regorafenib group (51.9%) than
in the placebo group (17.6%); similarly, drug-related serious adverse event (SAE) rates were higher
in the regorafenib group (10.4%) than in the placebo group (2.6%). Drug-related AEs leading to the
permanent discontinuation of study drug were also greater higher in the regorafenib group (10.4%)
than in the placebo group (3.6%).
The most frequent drug-related Grade 3 AEs in the regorafenib group were: hypertension (12.8%),
hand–foot skin reaction (HFSR, 12.3%), blood bilirubin increased (5.1%), aspartate transaminase
(AST) increased (4.5%) and hypophosphataemia (4.3%).
Discussion
This relative assessment is based on a single randomised, double-blind study (RESORCE). Overall,
the design of the study is considered acceptable, with a low risk of bias, and the comparator is
acceptable. No critical issue was found with the primary endpoint: OS. However, there is a high risk
of bias in the assessment of the HRQoLs given the significant amount of missing data and the fact
that the safety profile of regorafenib was associated with substantial side effects that might have
compromised the blinding of the study.
An evidence gap was identified in patients who did not tolerate sorafenib or had a deteriorated
general state and liver function (ECOG >1; Child-Pugh score B) or both, as these patients, included
in the scope population, were not eligible for the RESORCE study.
Conclusion
This extension of indication is based on a single randomised pivotal trial (the RESORCE study),
which demonstrated that regorafenib plus BSC is more effective than placebo plus BSC in terms of
OS in a selected population that tolerated sorafenib treatment and with a preserved general state
(ECOG 0-1; Child-Pugh A). However, the addition of regorafenib to BSC induced a modest gain in
terms of median OS (+2.8 months) that must be seen in view of the worsened safety profile, notably
in terms of Grade ≥3 AEs, SAEs and AEs leading to dose modification or reduction.
Given the poor prognosis of these patients and their general health status observed in clinical practice,
HRQoL is also considered as a critical clinical endpoint. In view of the exploratory design of
this endpoint, the conclusion on quality of life is greatly limited, which is regrettable.
The stringent eligibility criteria of the RESORCE study result in the non-inclusion of a subset of
patients, such as those who did not tolerate sorafenib or those with a deteriorated general health
status (ECOG >1) or a Child-Pugh score of B or C, or a combination of these. Therefore, patients
included in the RESORCE trial only partially reflect patients seen in clinical practice and the benefit
of regorafenib cannot be assessed in these fragile populations. Further research or data collection
are deemed necessary to evaluate the use of regorafenib in these specific subgroups