Treatments for localized prostate cancer: Radical prostatectomy versus brachytherapy. Systematic review of the literature and case series..
2013
ONCOLOGÍA MÉDICA, ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA, UROLOGÍA
TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
INFORMES DE EVALUACIÓN
- + Año
-
2013
- + Áreas de Conocimiento
-
ONCOLOGÍA MÉDICA, ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA, UROLOGÍA
- + Tipo Tecnología
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TEC. SANITARIA. EXCLU. MED.
- + Línea de Producción
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INFORMES DE EVALUACIÓN
El objetivo de este estudio es doble. Por un lado sintetizar la evidencia disponible sobre los resultados en calidad de vida, supervivencia y complicaciones obtenidos por la prostatectomía radical robotizada y la braquiterapia protática permanente a bajas dosis en pacientes con cáncer de próstata localizado y por otro, el estudio de una serie de casos donde se comparen ambas técnicas en resultado en salud y calidad de vida. Tras la revisión sistemática de la literatura se observó una mejora en la calidad de vida relacionada con la función urinaria y sexual en los pacientes sometidos a braquiterapia aunque los estudios tenían importantes limitaciones metodológicas. En relación a la serie de casos, la braquiterapia mostró mejores resultados en calidad de vida y menos dolor tras la intervención quirúrgica.
INTRODUCCIÓN
El cáncer de próstata es el cáncer no cutáneo más frecuentemente diagnosticado en hombres en el mundo occidental. Aunque de forma tradicional, la prostatectomía radical retropúbica (RRP) ha sido el tratamiento preferente para el cáncer de próstata en hombres con una esperanza de vida de 10 años o más, recientemente existe un mayor interés por conseguir una mayor supervivencia con una mínima morbilidad. Esto ha llevado a la popularidad creciente de los tratamientos mínimamente invasivos (MIT). Dos de estos procedimientos son la braquiterapia a bajas dosis y la prostatectomía robotizada.
La braquiterapia prostática a bajas dosis consiste en la irradiación del tumor de próstata mediante la utilización de fuentes radiactivas de baja energía implantadas localmente en el tejido prostático y que son colocadas mediante una técnica transperineal guiada por utrasonidos y/o fluoroscopia. Se lleva a cabo en un quirófano bajo anestesia general o epidural con el paciente en posición de litotomía. Posteriormente se realiza una cistoscopia para descartar la presencia de alguna semilla en vejiga o uretra y un estudio radiológico con dos proyecciones o una tomografía computerizada (TC) pélvica para verificar la posición de los implantes. Entre las ventajas que supone esta tecnología se encuentra el tiempo necesario para completar este procedimiento y la posibilidad de ser realizado sin necesidad de ingreso hospitalario prolongado del paciente. Además, con esta técnica se consigue una dosis alta de radiación dentro de la glándula prostática y una mínima radiación en los tejidos sanos circundantes.
El sistema quirúrgico robotizado de telemanipulación da Vinci® permite realizar intervenciones quirúrgicas de forma mínimamente invasiva. Para llevarlo a cabo, es necesario practicar varias incisiones en el paciente por las que se introducen los instrumentos quirúrgicos que están conectados a unos brazos robóticos telemanipulados. Estos brazos se dirigen a distancia por el cirujano a través de una consola de operaciones próxima al área quirúrgica con ayuda de un visor estereoscópico. En general, las ventajas y beneficios potenciales de este sistema son la reducción del temblor y el cansancio del cirujano, la precisión de los movimientos, el funcionamiento uniforme, la ampliación de la sofisticación de las intervenciones, una disminución de la estancia hospitalaria, del dolor postoperatorio y de la pérdida sanguínea con una rápida incorporación social y laboral del paciente.
No obstante, ninguno de los dos procedimientos está exento de limitaciones o complicaciones derivadas de su uso, lo cual genera controversia sobre el tratamiento preferencial para el cáncer de próstata localizado. En este contexto, y puesto que no existe una evidencia clara en la literatura que aclare esta cuestión, la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias ha elaborado el presente informe y ha desarrollado, junto a investigadores del H.U. Virgen del Rocío, un estudio de series de casos de un año de duración.
OBJETIVO
El objetivo de la revisión sistemática es recoger, sintetizar y analizar la evidencia actual sobre los resultados en calidad de vida, supervivencia y complicaciones obtenidos por la prostatectomía radical robotizada y la braquiterapia prostática permanente a bajas dosis en pacientes con cáncer de próstata localizado.
El objetivo del estudio de series de casos es comparar los resultados en salud y la calidad de vida derivados de la prostatectomía radical robotizada y la braquiterapia prostática permanente a bajas dosis en pacientes con cáncer de próstata localizado.
MATERIAL Y MÉTODOS
Revisión sistemática Se utilizaron estrategias de búsqueda estructuradas según el formato PICO y detalladas para cada una de las bases de datos consultadas: Medline, Embase, Cochrane Library, CRD, Emergency Care Research Institute (ECRI), Web of Knowledge (WOK), Tecnology Evaluation Center (TEC), Clinical Evidence , Uptodate , Hayes y Drug Effectiveness Review Project (DERP). Para la búsqueda en el resto de bases de datos se utilizaron estrategias abiertas empleando texto libre. Además, en todas las listas de referencia de los estudios identificados y de las revisiones o metanálisis relevantes se buscaron de forma manual otros trabajos susceptibles de ser incluidos. La búsqueda se realizó sin limitación por fecha o idioma, incluyéndose todos los estudios publicados hasta el 5 de Septiembre de 2011 que analizaran los resultados en salud obtenidos para cada una de las técnicas a comparar (prostatectomía robotizada y braquiterapia). Se excluyeron del presente trabajo las cartas al editor, los estudios de series de casos, los datos no publicados y los resúmenes de congresos. Los criterios de inclusión utilizados fueron el empleo de una población de estudio con diagnóstico confirmado mediante biopsia prostática de adenocarcinoma de próstata, en estadios clínicos y/o anatomopatológicos T1-T2, N0 y M0 sometidos a prostatectomía radical robotizada y/o a braquiterapia permanente a bajas dosis. Las variables de resultados consideradas fueron la calidad de vida, la función urinaria (continencia), la función sexual (impotencia) e intestinal, la supervivencia y las complicaciones derivadas.
Se llevó a cabo el cálculo de las medias ponderadas para las variables de resultados expresadas como número de eventos (incontinencia urinaria e impotencia sexual) utilizando el número de pacientes incluidos por cada uno de los estudios como factor de ponderación. La evaluación de la calidad metodológica de los estudios comparativos se realizó según las guías descritas en el Manual Cochrane para la Revisión Sistemática de Intervenciones y para evaluar la calidad metodológica de las revisiones sistemáticas incluidas se utilizó la herramienta CASPe en su versión específica para este tipo de estudios.
Serie de casos
Para la realización de esta serie de casos se incluyeron pacientes con diagnóstico histológico de adenocarcinoma prostático (ACP) confirmado mediante biopsia prostática, previo consentimiento informado. La indicación de biopsia ecodirigida se estableció atendiendo a las directrices del Proceso Asistencial Integrado PAI Hipertrofia benigna de Próstata, en pacientes con tacto rectal patológico y/o con un Antígeno prostático específico (PSA)>10 ng/ml y/o PSA entre 3 y 10 ng/ml con PSA libre < 20%, recomendándose un máximo de tres re-biopsias. Los criterios de inclusión de los pacientes en el estudio fueron: el diagnóstico de enfermedad localizada (con diagnóstico histológico de ACP), sin extensión regional ni a distancia, una esperanza de vida superior a 10 años, la ausencia de comorbilidad que contraindicara la cirugía o la braquiterapia y la aceptación por parte del paciente del consentimiento informado. Se excluyeron del estudio los pacientes que cumplieron los siguientes criterios: diagnóstico de enfermedad localmente avanzada o metastásica, una esperanza de vida inferior a 10 años, la presencia de comorbilidad que contraindicara la cirugía o la braquiterapia y la no aceptación por parte del paciente del consentimiento informado. Se llevó a cabo un seguimiento de 91 pacientes (grupo prostatectomía robotizada n=41 y grupo braquiterapia n=50) desde Enero a Diciembre de 2011 comparando entre dos brazos de tratamiento, uno en los que los pacientes habían sido sometidos a braquiterapia prostática y otro brazo de tratamiento con pacientes sometidos a prostatectomía robotizada. Todos los pacientes procedían del H. U. Virgen del Rocío y la asignación de cada uno de ellos a ambos brazos de estudio se hizo de forma consecutiva, no aleatorizada. Las variables de resultado consideradas fueron: los antecedentes personales y familiares, la edad, la comorbilidad (DM, HTA, EPOC), tacto rectal, PSA al diagnostico, Gleason de la biopsia, riesgo anestésico (ASA), IMC, situación basal pretratamiento (QoL, Potencia, Continencia,IPSS, L, flujo máximo), situación postratamiento (QoL, Potencia, Continencia, IPSS, L, flujo máximo), situación laboral (fecha baja laboral, fecha alta laboral) y criterios de curación/progresión (dinámica de PSA posttratamiento). Los cuestionarios utilizados para valorar la calidad de vida fueron el IPSS, el IEF, el ICIQ y el SF36. Todos los resultados obtenidos fueron incluidos en una base de datos y analizados posteriormente.
RESULTADOS
Revisión sistemática
De los 529 registros obtenidos relacionados con los resultados en salud derivados del empleo de la braquiterapia (n=377) y la prostatectomía robotizada (n=152), 68 fueron duplicados. Entre las 461 referencias restantes, en base al título y al resumen, se identificaron tres revisiones sistemáticas, dos sobre prostatectomía robotizada y una sobre la braquiterapia a dosis bajas, publicados en 2009 y 2011, respectivamente, por lo que el proceso de selección se aplicó a aquellos estudios publicados a partir de este año. Así, de las 103 referencias restantes, 70 fueron excluidas por no estar relacionadas directamente con el objeto de estudio de la presente revisión. De los 33 estudios potencialmente relevantes y obtenidos a texto completo, 26 cumplieron criterios de exclusión. Finalmente, se consideró la inclusión en esta revisión de 7 estudios, cuatro estudios comparativos prospectivos (uno comparativo directo) y tres revisiones sistemáticas.
Los aspectos metodológicos más deficitarios de los estudios comparativos incluidos fueron el no cegamiento del personal investigador durante la recogida de datos e interpretación de los resultados, la escasa duración del periodo de seguimiento, la no realización de un análisis con intención de tratar y el tipo de asignación de pacientes a los grupos de estudio. La exposición de un estimador de resultado global, la combinación y precisión de los resultados, la inclusión de estudios relevantes y pertinentes o la valoración de la calidad de los estudios incluidos fueron las principales limitaciones metodológicas de las revisiones sistemáticas. Los resultados obtenidos en relación a la calidad de vida mostraron que la prostatectomía robotizada se asociaba con una mejora en las puntuaciones en el ámbito físico del cuestionario SF-12 (p< 0,01 en la 3º, 4º y 5º semana de seguimiento) y una recuperación más rápida a las puntuaciones previas a la intervención que las obtenidas por la braquiterapia. Las puntuaciones obtenidas en calidad de vida global por la braquiterapia fueron buenas (59 puntos en el cuestionario SF-36 y –3,6 puntos según el cuestionario Quality of life questionnarie C30 (QLQ-C30) pero la falta de resultados en calidad de vida global para la prostatectomía robotizada aislada imposibilitó el análisis cuantitativo comparativo entre ambos procedimientos. Sin embargo, para la calidad de vida relacionada con la función urinaria de los pacientes tratados, la braquiterapia logró puntuaciones significativamente mejores que las obtenidas por la prostatectomía robotizada durante los primeros tres años de seguimiento posteriores a la terapia (78, 92, 94, 90, 90, 90, 90, 88 vs 71, 69, 74, 74, 76, 75, 78, p< 0,001 a los 3, 6, 12, 18, 24, 30 y 36 meses de seguimiento). Así mismo, el análisis de las diferencias en la tasa ponderada de pacientes con continencia urinaria al año de seguimiento resultó estadísticamente significativa a favor de la braquiterapia (86,6% vs 84,5; 95% Intervalo de Confianza (IC): 2,568 a 4,432, p< 0,001). Las puntuaciones sobre calidad de vida en relación a la función sexual resultaron significativamente mejores en los pacientes que fueron sometidos a braquiterapia prostática frente a las puntuaciones obtenidas por pacientes intervenidos mediante prostatectomía robotizada radical (66, 77, 71, 68, 74, 67, 73 vs 28, 33, 40, 42, 45, 41, 46; p< 0,001). Las diferencias entre las puntuaciones obtenidas para la calidad de vida relacionada con la función intestinal a favor de la prostatectomía robotizada durante los tres primeros años de seguimiento tras la intervención no fueron significativas (p=0,02). Los resultados en cuanto a la supervivencia global no pudieron ser comparados por ausencia de datos sobre la supervivencia derivada de la realización de prostatectomía radical robotizada. Las complicaciones más frecuentes de la braquiterapia fueron la toxicidad gastrointestinal y urogenital, la incontinencia e irritación urinaria y la necesidad de sondaje vesical frente a las observadas por la prostatectomía radical como las hemorragias o el íleo paralítico.
Serie de casos
El estudio de series de casos mostró que para la calidad de vida, y en líneas generales, tanto para la braquiterapia prostática como para la prostatectomía robotizada se alcanzaron puntuaciones similares. Únicamente se detectaron diferencias significativas para las puntuaciones en el cuestionario ICIQ a favor de la braquiterapia, ya que en el resto de los cuestionarios específicos las diferencias no fueron significativas o no pudieron ser analizadas por falta de datos (SF-36). En cuanto a las complicaciones, no se detectaron diferencias significativas entre ambos procedimientos, si bien estas complicaciones fueron más graves en el grupo de estudio sometido a prostatectomía robotizada durante el seguimiento que las observadas en las series de pacientes sometidos a braquiterapia.
En cuanto a la valoración del dolor postintervención la braquiterapia también ha mostrado una reducción significativa del mismo, medido con la escala EVA a lo largo del seguimiento, frente a la prostatectomía robotizada.
Sin embargo, el empleo de un pequeño tamaño muestral y el hecho de que el seguimiento de los pacientes incluidos a los 6 y 12 meses fuera incompleto conlleva a una pérdida de datos que limita de forma importante la interpretación de estos resultados.
Resulta por tanto necesaria la realización de estudios con mayor tamaño muestral y con periodos de seguimientos más largos para poder valorar la supervivencia a largo plazo y las diferencias en cuanto a recidivas, calidad de vida y complicaciones entre la braquiterapia prostática y la prostatectomía robotizada.
CONCLUSIONES
Revisión sistemática
La prostatectomía robotizada mostró una mejora no significativa en las puntuaciones en el ámbito físico del cuestionario SF-12 de calidad de vida global y una recuperación más rápida a las puntuaciones previas a la intervención que las obtenidas por la braquiterapia. También se observó una ligera diferencia a favor de la prostatectomía robotizada, aunque no significativa, entre las puntuaciones obtenidas para la calidad de vida relacionada con la función intestinal durante los tres primeros años de seguimiento tras la intervención.
La braquiterapia logró puntuaciones significativamente mejores que las obtenidas por la prostatectomía robotizada en cuanto a la calidad de vida relacionada con la función urinaria y con la función sexual durante los primeros tres años de seguimiento posteriores a la terapia.
Los estudios incluidos mostraron deficiencias relacionadas con la ausencia de aleatorización en la asignación de los grupos de estudio o la realización de un seguimiento de los grupos de estudio no uniforme y de duración insuficiente. No se describieron aspectos como la procedencia y los métodos de selección de los pacientes incluidos, o la existencia de cegamiento o pérdidas durante el desarrollo de los mismos. Además, la aplicabilidad de los resultados obtenidos podría verse limitada por la inclusión de comparaciones indirectas y la heterogeneidad de los cuestionarios utilizados. Son necesarios, por tanto, estudios de alta calidad metodológica que comparen de forma directa la calidad de vida, la supervivencia y las complicaciones derivadas de ambos procedimientos.
Serie de casos
El estudio de series de casos comparados mostró que, en términos de calidad de vida, la braquiterapia obtuvo mejores puntuaciones para el cuestionario ICIQ frente a la prostatectomia robotizada a lo largo del seguimiento durante el primer año postintervención. La braquiterapia también ha mostrado una reducción significativa del dolor a lo largo del seguimiento frente a la prostatectomía robotizada.
Por último, no se encontraron diferencias significativas en relación a la gravedad de las complicaciones registradas en las series de pacientes sometidos a prostatectomía robotizada durante el seguimiento. No obstante, el gran número de pérdidas durante el seguimiento y la ausencia de asignación aleatoria de los pacientes en los grupos de estudio podría limitar la interpretación de estos resultados.
El cáncer de próstata es el cáncer no cutáneo más frecuentemente diagnosticado en hombres en el mundo occidental. Aunque de forma tradicional, la prostatectomía radical retropúbica (RRP) ha sido el tratamiento preferente para el cáncer de próstata en hombres con una esperanza de vida de 10 años o más, recientemente existe un mayor interés por conseguir una mayor supervivencia con una mínima morbilidad. Esto ha llevado a la popularidad creciente de los tratamientos mínimamente invasivos (MIT). Dos de estos procedimientos son la braquiterapia a bajas dosis y la prostatectomía robotizada.
La braquiterapia prostática a bajas dosis consiste en la irradiación del tumor de próstata mediante la utilización de fuentes radiactivas de baja energía implantadas localmente en el tejido prostático y que son colocadas mediante una técnica transperineal guiada por utrasonidos y/o fluoroscopia. Se lleva a cabo en un quirófano bajo anestesia general o epidural con el paciente en posición de litotomía. Posteriormente se realiza una cistoscopia para descartar la presencia de alguna semilla en vejiga o uretra y un estudio radiológico con dos proyecciones o una tomografía computerizada (TC) pélvica para verificar la posición de los implantes. Entre las ventajas que supone esta tecnología se encuentra el tiempo necesario para completar este procedimiento y la posibilidad de ser realizado sin necesidad de ingreso hospitalario prolongado del paciente. Además, con esta técnica se consigue una dosis alta de radiación dentro de la glándula prostática y una mínima radiación en los tejidos sanos circundantes.
El sistema quirúrgico robotizado de telemanipulación da Vinci® permite realizar intervenciones quirúrgicas de forma mínimamente invasiva. Para llevarlo a cabo, es necesario practicar varias incisiones en el paciente por las que se introducen los instrumentos quirúrgicos que están conectados a unos brazos robóticos telemanipulados. Estos brazos se dirigen a distancia por el cirujano a través de una consola de operaciones próxima al área quirúrgica con ayuda de un visor estereoscópico. En general, las ventajas y beneficios potenciales de este sistema son la reducción del temblor y el cansancio del cirujano, la precisión de los movimientos, el funcionamiento uniforme, la ampliación de la sofisticación de las intervenciones, una disminución de la estancia hospitalaria, del dolor postoperatorio y de la pérdida sanguínea con una rápida incorporación social y laboral del paciente.
No obstante, ninguno de los dos procedimientos está exento de limitaciones o complicaciones derivadas de su uso, lo cual genera controversia sobre el tratamiento preferencial para el cáncer de próstata localizado. En este contexto, y puesto que no existe una evidencia clara en la literatura que aclare esta cuestión, la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias ha elaborado el presente informe y ha desarrollado, junto a investigadores del H.U. Virgen del Rocío, un estudio de series de casos de un año de duración.
OBJETIVO
El objetivo de la revisión sistemática es recoger, sintetizar y analizar la evidencia actual sobre los resultados en calidad de vida, supervivencia y complicaciones obtenidos por la prostatectomía radical robotizada y la braquiterapia prostática permanente a bajas dosis en pacientes con cáncer de próstata localizado.
El objetivo del estudio de series de casos es comparar los resultados en salud y la calidad de vida derivados de la prostatectomía radical robotizada y la braquiterapia prostática permanente a bajas dosis en pacientes con cáncer de próstata localizado.
MATERIAL Y MÉTODOS
Revisión sistemática Se utilizaron estrategias de búsqueda estructuradas según el formato PICO y detalladas para cada una de las bases de datos consultadas: Medline, Embase, Cochrane Library, CRD, Emergency Care Research Institute (ECRI), Web of Knowledge (WOK), Tecnology Evaluation Center (TEC), Clinical Evidence , Uptodate , Hayes y Drug Effectiveness Review Project (DERP). Para la búsqueda en el resto de bases de datos se utilizaron estrategias abiertas empleando texto libre. Además, en todas las listas de referencia de los estudios identificados y de las revisiones o metanálisis relevantes se buscaron de forma manual otros trabajos susceptibles de ser incluidos. La búsqueda se realizó sin limitación por fecha o idioma, incluyéndose todos los estudios publicados hasta el 5 de Septiembre de 2011 que analizaran los resultados en salud obtenidos para cada una de las técnicas a comparar (prostatectomía robotizada y braquiterapia). Se excluyeron del presente trabajo las cartas al editor, los estudios de series de casos, los datos no publicados y los resúmenes de congresos. Los criterios de inclusión utilizados fueron el empleo de una población de estudio con diagnóstico confirmado mediante biopsia prostática de adenocarcinoma de próstata, en estadios clínicos y/o anatomopatológicos T1-T2, N0 y M0 sometidos a prostatectomía radical robotizada y/o a braquiterapia permanente a bajas dosis. Las variables de resultados consideradas fueron la calidad de vida, la función urinaria (continencia), la función sexual (impotencia) e intestinal, la supervivencia y las complicaciones derivadas.
Se llevó a cabo el cálculo de las medias ponderadas para las variables de resultados expresadas como número de eventos (incontinencia urinaria e impotencia sexual) utilizando el número de pacientes incluidos por cada uno de los estudios como factor de ponderación. La evaluación de la calidad metodológica de los estudios comparativos se realizó según las guías descritas en el Manual Cochrane para la Revisión Sistemática de Intervenciones y para evaluar la calidad metodológica de las revisiones sistemáticas incluidas se utilizó la herramienta CASPe en su versión específica para este tipo de estudios.
Serie de casos
Para la realización de esta serie de casos se incluyeron pacientes con diagnóstico histológico de adenocarcinoma prostático (ACP) confirmado mediante biopsia prostática, previo consentimiento informado. La indicación de biopsia ecodirigida se estableció atendiendo a las directrices del Proceso Asistencial Integrado PAI Hipertrofia benigna de Próstata, en pacientes con tacto rectal patológico y/o con un Antígeno prostático específico (PSA)>10 ng/ml y/o PSA entre 3 y 10 ng/ml con PSA libre < 20%, recomendándose un máximo de tres re-biopsias. Los criterios de inclusión de los pacientes en el estudio fueron: el diagnóstico de enfermedad localizada (con diagnóstico histológico de ACP), sin extensión regional ni a distancia, una esperanza de vida superior a 10 años, la ausencia de comorbilidad que contraindicara la cirugía o la braquiterapia y la aceptación por parte del paciente del consentimiento informado. Se excluyeron del estudio los pacientes que cumplieron los siguientes criterios: diagnóstico de enfermedad localmente avanzada o metastásica, una esperanza de vida inferior a 10 años, la presencia de comorbilidad que contraindicara la cirugía o la braquiterapia y la no aceptación por parte del paciente del consentimiento informado. Se llevó a cabo un seguimiento de 91 pacientes (grupo prostatectomía robotizada n=41 y grupo braquiterapia n=50) desde Enero a Diciembre de 2011 comparando entre dos brazos de tratamiento, uno en los que los pacientes habían sido sometidos a braquiterapia prostática y otro brazo de tratamiento con pacientes sometidos a prostatectomía robotizada. Todos los pacientes procedían del H. U. Virgen del Rocío y la asignación de cada uno de ellos a ambos brazos de estudio se hizo de forma consecutiva, no aleatorizada. Las variables de resultado consideradas fueron: los antecedentes personales y familiares, la edad, la comorbilidad (DM, HTA, EPOC), tacto rectal, PSA al diagnostico, Gleason de la biopsia, riesgo anestésico (ASA), IMC, situación basal pretratamiento (QoL, Potencia, Continencia,IPSS, L, flujo máximo), situación postratamiento (QoL, Potencia, Continencia, IPSS, L, flujo máximo), situación laboral (fecha baja laboral, fecha alta laboral) y criterios de curación/progresión (dinámica de PSA posttratamiento). Los cuestionarios utilizados para valorar la calidad de vida fueron el IPSS, el IEF, el ICIQ y el SF36. Todos los resultados obtenidos fueron incluidos en una base de datos y analizados posteriormente.
RESULTADOS
Revisión sistemática
De los 529 registros obtenidos relacionados con los resultados en salud derivados del empleo de la braquiterapia (n=377) y la prostatectomía robotizada (n=152), 68 fueron duplicados. Entre las 461 referencias restantes, en base al título y al resumen, se identificaron tres revisiones sistemáticas, dos sobre prostatectomía robotizada y una sobre la braquiterapia a dosis bajas, publicados en 2009 y 2011, respectivamente, por lo que el proceso de selección se aplicó a aquellos estudios publicados a partir de este año. Así, de las 103 referencias restantes, 70 fueron excluidas por no estar relacionadas directamente con el objeto de estudio de la presente revisión. De los 33 estudios potencialmente relevantes y obtenidos a texto completo, 26 cumplieron criterios de exclusión. Finalmente, se consideró la inclusión en esta revisión de 7 estudios, cuatro estudios comparativos prospectivos (uno comparativo directo) y tres revisiones sistemáticas.
Los aspectos metodológicos más deficitarios de los estudios comparativos incluidos fueron el no cegamiento del personal investigador durante la recogida de datos e interpretación de los resultados, la escasa duración del periodo de seguimiento, la no realización de un análisis con intención de tratar y el tipo de asignación de pacientes a los grupos de estudio. La exposición de un estimador de resultado global, la combinación y precisión de los resultados, la inclusión de estudios relevantes y pertinentes o la valoración de la calidad de los estudios incluidos fueron las principales limitaciones metodológicas de las revisiones sistemáticas. Los resultados obtenidos en relación a la calidad de vida mostraron que la prostatectomía robotizada se asociaba con una mejora en las puntuaciones en el ámbito físico del cuestionario SF-12 (p< 0,01 en la 3º, 4º y 5º semana de seguimiento) y una recuperación más rápida a las puntuaciones previas a la intervención que las obtenidas por la braquiterapia. Las puntuaciones obtenidas en calidad de vida global por la braquiterapia fueron buenas (59 puntos en el cuestionario SF-36 y –3,6 puntos según el cuestionario Quality of life questionnarie C30 (QLQ-C30) pero la falta de resultados en calidad de vida global para la prostatectomía robotizada aislada imposibilitó el análisis cuantitativo comparativo entre ambos procedimientos. Sin embargo, para la calidad de vida relacionada con la función urinaria de los pacientes tratados, la braquiterapia logró puntuaciones significativamente mejores que las obtenidas por la prostatectomía robotizada durante los primeros tres años de seguimiento posteriores a la terapia (78, 92, 94, 90, 90, 90, 90, 88 vs 71, 69, 74, 74, 76, 75, 78, p< 0,001 a los 3, 6, 12, 18, 24, 30 y 36 meses de seguimiento). Así mismo, el análisis de las diferencias en la tasa ponderada de pacientes con continencia urinaria al año de seguimiento resultó estadísticamente significativa a favor de la braquiterapia (86,6% vs 84,5; 95% Intervalo de Confianza (IC): 2,568 a 4,432, p< 0,001). Las puntuaciones sobre calidad de vida en relación a la función sexual resultaron significativamente mejores en los pacientes que fueron sometidos a braquiterapia prostática frente a las puntuaciones obtenidas por pacientes intervenidos mediante prostatectomía robotizada radical (66, 77, 71, 68, 74, 67, 73 vs 28, 33, 40, 42, 45, 41, 46; p< 0,001). Las diferencias entre las puntuaciones obtenidas para la calidad de vida relacionada con la función intestinal a favor de la prostatectomía robotizada durante los tres primeros años de seguimiento tras la intervención no fueron significativas (p=0,02). Los resultados en cuanto a la supervivencia global no pudieron ser comparados por ausencia de datos sobre la supervivencia derivada de la realización de prostatectomía radical robotizada. Las complicaciones más frecuentes de la braquiterapia fueron la toxicidad gastrointestinal y urogenital, la incontinencia e irritación urinaria y la necesidad de sondaje vesical frente a las observadas por la prostatectomía radical como las hemorragias o el íleo paralítico.
Serie de casos
El estudio de series de casos mostró que para la calidad de vida, y en líneas generales, tanto para la braquiterapia prostática como para la prostatectomía robotizada se alcanzaron puntuaciones similares. Únicamente se detectaron diferencias significativas para las puntuaciones en el cuestionario ICIQ a favor de la braquiterapia, ya que en el resto de los cuestionarios específicos las diferencias no fueron significativas o no pudieron ser analizadas por falta de datos (SF-36). En cuanto a las complicaciones, no se detectaron diferencias significativas entre ambos procedimientos, si bien estas complicaciones fueron más graves en el grupo de estudio sometido a prostatectomía robotizada durante el seguimiento que las observadas en las series de pacientes sometidos a braquiterapia.
En cuanto a la valoración del dolor postintervención la braquiterapia también ha mostrado una reducción significativa del mismo, medido con la escala EVA a lo largo del seguimiento, frente a la prostatectomía robotizada.
Sin embargo, el empleo de un pequeño tamaño muestral y el hecho de que el seguimiento de los pacientes incluidos a los 6 y 12 meses fuera incompleto conlleva a una pérdida de datos que limita de forma importante la interpretación de estos resultados.
Resulta por tanto necesaria la realización de estudios con mayor tamaño muestral y con periodos de seguimientos más largos para poder valorar la supervivencia a largo plazo y las diferencias en cuanto a recidivas, calidad de vida y complicaciones entre la braquiterapia prostática y la prostatectomía robotizada.
CONCLUSIONES
Revisión sistemática
La prostatectomía robotizada mostró una mejora no significativa en las puntuaciones en el ámbito físico del cuestionario SF-12 de calidad de vida global y una recuperación más rápida a las puntuaciones previas a la intervención que las obtenidas por la braquiterapia. También se observó una ligera diferencia a favor de la prostatectomía robotizada, aunque no significativa, entre las puntuaciones obtenidas para la calidad de vida relacionada con la función intestinal durante los tres primeros años de seguimiento tras la intervención.
La braquiterapia logró puntuaciones significativamente mejores que las obtenidas por la prostatectomía robotizada en cuanto a la calidad de vida relacionada con la función urinaria y con la función sexual durante los primeros tres años de seguimiento posteriores a la terapia.
Los estudios incluidos mostraron deficiencias relacionadas con la ausencia de aleatorización en la asignación de los grupos de estudio o la realización de un seguimiento de los grupos de estudio no uniforme y de duración insuficiente. No se describieron aspectos como la procedencia y los métodos de selección de los pacientes incluidos, o la existencia de cegamiento o pérdidas durante el desarrollo de los mismos. Además, la aplicabilidad de los resultados obtenidos podría verse limitada por la inclusión de comparaciones indirectas y la heterogeneidad de los cuestionarios utilizados. Son necesarios, por tanto, estudios de alta calidad metodológica que comparen de forma directa la calidad de vida, la supervivencia y las complicaciones derivadas de ambos procedimientos.
Serie de casos
El estudio de series de casos comparados mostró que, en términos de calidad de vida, la braquiterapia obtuvo mejores puntuaciones para el cuestionario ICIQ frente a la prostatectomia robotizada a lo largo del seguimiento durante el primer año postintervención. La braquiterapia también ha mostrado una reducción significativa del dolor a lo largo del seguimiento frente a la prostatectomía robotizada.
Por último, no se encontraron diferencias significativas en relación a la gravedad de las complicaciones registradas en las series de pacientes sometidos a prostatectomía robotizada durante el seguimiento. No obstante, el gran número de pérdidas durante el seguimiento y la ausencia de asignación aleatoria de los pacientes en los grupos de estudio podría limitar la interpretación de estos resultados.
BACKGROUND
Excluding non-melanoma skin cancer, prostate cancer is the most common cancer diagnosed in men in western world. Although radical prostatectomy was traditionally considered the treatment of choice for prostate cancer in men with a life expectancy of 10 years or more, technical advances in the last decade have led to a renewed interest in minimally invasive treatments, for example, brachytherapy or robot-assisted anatomic prostatectomy. The rationale behind the application of a minimally invasive approach is to achieve the same oncological outcomes with better functional results, and less trauma to the patient than for open surgery.
Low–dose rate brachytherapy (LDR-BT) is short-distance radiation therapy that places radiation sources with different durations and rates of dose delivery in or near tumours and inserted into the prostate through a transperineal route guided by transrectal ultrasound. BT is a minimally invasive procedure that can be carried out as an outpatient treatment under spinal or general anesthesia with the patient in the extended lithotomy position. Later, a cystoscopy or imaging test (radiography or computed tomography) are conducted in the prostate for seed implants position verification. This treatment does not require a prolonged treatment time or hospitalization, and this procedure allows to deliver a high radiation dose directly to the tumor while sparing the adjacent normal tissues.
A robotic laparoscopic prostatectomy (RLP) is done through 6 small incisions in the abdomen and the assistance of the da Vinci® robotic system. Da Vinci Surgical System is a state-of-the-art surgical platform with 3D, high-definition vision and miniaturized, wristed surgical instruments designed to help doctors take surgery beyond the limits of the human hand. The potential advantages for this procedure are: reduction of surgeon tremor and fatigue, shorter hospital stay, less postoperative pain, less blood loss and faster recovery and return to normal activities.
LDR-BT, as compared to RLP, may have similar survival outcomes but may reduce the incidence of local adverse events and may provide better health-related quality of life (HRQoL). However, randomised controlled trials (RCT) are lacking. In this context, Andalusian Health Technology Assesment has Developed a systematic review and a case series study, joint to Virgen del Rocío Hospital researchers, after a one year of follow-up.
OBJETIVE
The aim of this systematic review was to assess the available comparative evidence on LDR-BT relative to robot-assisted anatomic prostatectomy in terms of quality of life, survival and complications in men with localised prostate cancer.
The aim of this case series was to compare the functional results and quality of life of LDR-BT relative to robot-assisted anatomic prostatectomy in men with localised prostate cancer.
MATERIAL AND METHODS
Systematic Review
The following electronic databases were searched on 5 September 2011 without restrictions on publication year or language: Ovid MEDLINE (from 1950), Ovid EMBASE (from 1980), Cochrane Library, CRD, Emergency Care Research Institute (ECRI) , Web of Knowledge (WOK), Technology Evaluation Center (TEC), Clinical Evidence, Uptodate, Hayes and Drug Effectiveness Review Project (DERP). Terms and syntax used for the search in Medline and Embase via Ovid were tailored to the requirements of the other two databases. Information about trials not registered in these databases was located by searching the reference lists of relevant articles and review articles. Editor letter, case series, grey literature and conference abstracts were excluded. The study population included patients (no age limit) with histological confirmed localized prostate cancer (TNM classification system T1-T2, N0 and M0) in wich test intervention was LDR-BT and/or RLP. The outcomes included were quality of life, urinary function, sexual function and bowel function, survival and complications. An accumulated analysis was conducted for each outcome as event number (incontinence and impotence) regarding to total number of included patients. Quality assessment (Cochrane Manual for intervention study and CASPe for systematic review) and data extraction were performed.
Case Serie
Were included patients with histological confirmed localized prostate cancer. Biopsy-ultrasound guided indication was established regarding to “Proceso Asistencial Integrado Benign Prostatic Hypertrophy” recommendations in patients with anormal digital rectal examination and/or Prostatic Specific Agent (PSA)>10 ng/ml and/or PSA between 3 and 10 ng/ml and free PSA< 20%, with a maximum of three biopsies. The study population included patients with histological confirmed localized prostate cancer with life expectancy greater than 10 years, no comorbility and patient acceptance for the intervention. Patients with metastatic disease were excluded.
Finally, 91 patients were recruited consecutively at the outpatient departments of 1 Spanish hospital, 41 patients underwent RLP and 50 patients underwent LDR-BT from January to December 2011. The outcomes included were personal and familiar history, age, comorbility (diabetes mellitus, hipertensión, chronic obstructive pulmonary disease), digital rectal examination, PSA, Gleason store, risk of anesthesia (ASA), body mass index, pretreatment and postreatment situation (Qol, sexual and urinary function, IPSS, peak flow), employment status and progression criteria. Quality of life was evaluated through interviews that included SF-36, IPSS, IEF and ICIQ).
RESULTS
Systematic Review
The 529 cites recruited, were related to LDR-BT (n=377) results and RLP (n=152) results, while 68 were duplicated. Between the 461 remaining references selected by title or/and abstract, three systematic review were identified. Two of them were related to RLP and the other one was related to LDR-BT (publication years 2009 and 2011, respectively), so the selection process was applied to studies published thenceforth. Of the 103 remaining references, 70 did not related to aim of this review, being excluded. A total of 33 full texts were retrieved and evaluated in detail and 26 met exclusion criteria. Finally, 7 studies were included, four comparative and prospective studies (one direct comparison) and three systematic reviews. No researcher blinding during data register and interpretation, a short follow-up period of time, no intention-to-treat analysis developed, and patient allocation consecutive were the main methodological aspects deficient in comparative studies. For other hand, no adequate combination of results, irrelevant studies considered or the quality assessment of included studies were the main methodological aspects deficient in systematic reviews. RLP was associated to better scores in physical domain SF-12 (p< 0.01 in 3º, 4º and 5º week of follow-up) and faster recovery to normal values in comparison to LDR-BT. LDR-BT scores for global quality of life were high (59 points in SF-36 questionnaire and –3,6 points in QLQ-C30), but missing data for global quality of life for RLP limited quantitative analysis between both procedures. However, the quality of life related to urinary function for LDR-BT was significantly higher than RLP during the first three years of follow-up after intervention (78, 92, 94, 90, 90, 90, 90, 88 vs 71, 69, 74, 74, 76, 75, 78, p< 0.001 in 3, 6, 12, 18, 24, 30 and 36 months of follow-up). The analysis of differences in weighted rates in patients with urinary continence for first year of follow-up was favourable for LDR-BT (86,6% vs 84,5; 95% confidence interval (CI): 2.568 to 4.432, p<0.001).
The score for quality of life related to sexual function were significant better for LDR-BT in comparison to radical prostatectomy (66, 77, 71, 68, 74, 67, 73 vs 28, 33, 40, 42, 45, 41, 46; p< 0.001). Differences identified about quality of life related bowel function favourable for RLP during first three years of follow-up alter intervention were not significant (p=0.02). Missing data about global survival for patients underwent RLP limited comparative analysis. Complications more frequents were gastrointestinal and urogenital toxicity, urinary incontinence and need of catheterization vs others as bleeding or paralytic ileus identified for RLP patients.
Case Serie
In general, the quality of life scores was similar in patients underwent RLP or LDR-BT. Only were identified significant differences for ICIQ questionnaire scores for LDR-BT. The remaining questionnaires the differences were not significant or the analysis was limited by data missing (SF-36). No significant differences were detected for complications between both procedures, although these complications were more severe in group of patients underwent RLP in comparison to LDR-BT. LDR-BT has shown a significant reduction for post intervention pain, measured with EVA scale during follow-up in comparison to RLP.
However, the data proceed from studies with small sample size and incomplete follow-up of included patients until 6-12 months could limit the obtained data interpretation.
Studies with larger sample sizes and with longer follow-up periods are recommended, to adequately explore the long term survival in patients underwent LDR-BT and RLP and the differences about recurrences, quality of life and complications between both procedures.
CONCLUSIONS
Systematic Review
RLP was associated to better scores no significant in physical domain SF-12 and faster recovery to normal values in comparison to LDR-BT. Differences no significant about quality of life related bowel function favourable for RLP during first three years of follow-up alter intervention were shown.
LDR-BT was significantly associated to higher quality of life score related to urinary and sexual function vs RLP during the first three years of follow-up after intervention
Included studies showed methodological limitations in relation to lack of randomization or non uniform and short follow-up of all included patients. Missing data about population procedure or patient selection were not clearly described. Indirect comparisons inclusion or questionnaire employed heterogeneity could limit the data obtained applicability. Studies with high methodological quality are needed, to adequately compare directly the quality of life, survival and complications derived from both procedures.
Case Serie
LDR-BT was significantly associated to higher quality of life score for ICIQ questionnarie vs RLP during the first year postintervention of follow-up. LDR-BT has shown a significant reduction for post intervention pain, during follow-up in comparison to RLP.
No significant differences were detected for complications between patients underwent LDR-BT or RLP. However, the number of withdrawals during follow up and lack of patients randomization of in the study groups could limit the interpretation of these results.
Excluding non-melanoma skin cancer, prostate cancer is the most common cancer diagnosed in men in western world. Although radical prostatectomy was traditionally considered the treatment of choice for prostate cancer in men with a life expectancy of 10 years or more, technical advances in the last decade have led to a renewed interest in minimally invasive treatments, for example, brachytherapy or robot-assisted anatomic prostatectomy. The rationale behind the application of a minimally invasive approach is to achieve the same oncological outcomes with better functional results, and less trauma to the patient than for open surgery.
Low–dose rate brachytherapy (LDR-BT) is short-distance radiation therapy that places radiation sources with different durations and rates of dose delivery in or near tumours and inserted into the prostate through a transperineal route guided by transrectal ultrasound. BT is a minimally invasive procedure that can be carried out as an outpatient treatment under spinal or general anesthesia with the patient in the extended lithotomy position. Later, a cystoscopy or imaging test (radiography or computed tomography) are conducted in the prostate for seed implants position verification. This treatment does not require a prolonged treatment time or hospitalization, and this procedure allows to deliver a high radiation dose directly to the tumor while sparing the adjacent normal tissues.
A robotic laparoscopic prostatectomy (RLP) is done through 6 small incisions in the abdomen and the assistance of the da Vinci® robotic system. Da Vinci Surgical System is a state-of-the-art surgical platform with 3D, high-definition vision and miniaturized, wristed surgical instruments designed to help doctors take surgery beyond the limits of the human hand. The potential advantages for this procedure are: reduction of surgeon tremor and fatigue, shorter hospital stay, less postoperative pain, less blood loss and faster recovery and return to normal activities.
LDR-BT, as compared to RLP, may have similar survival outcomes but may reduce the incidence of local adverse events and may provide better health-related quality of life (HRQoL). However, randomised controlled trials (RCT) are lacking. In this context, Andalusian Health Technology Assesment has Developed a systematic review and a case series study, joint to Virgen del Rocío Hospital researchers, after a one year of follow-up.
OBJETIVE
The aim of this systematic review was to assess the available comparative evidence on LDR-BT relative to robot-assisted anatomic prostatectomy in terms of quality of life, survival and complications in men with localised prostate cancer.
The aim of this case series was to compare the functional results and quality of life of LDR-BT relative to robot-assisted anatomic prostatectomy in men with localised prostate cancer.
MATERIAL AND METHODS
Systematic Review
The following electronic databases were searched on 5 September 2011 without restrictions on publication year or language: Ovid MEDLINE (from 1950), Ovid EMBASE (from 1980), Cochrane Library, CRD, Emergency Care Research Institute (ECRI) , Web of Knowledge (WOK), Technology Evaluation Center (TEC), Clinical Evidence, Uptodate, Hayes and Drug Effectiveness Review Project (DERP). Terms and syntax used for the search in Medline and Embase via Ovid were tailored to the requirements of the other two databases. Information about trials not registered in these databases was located by searching the reference lists of relevant articles and review articles. Editor letter, case series, grey literature and conference abstracts were excluded. The study population included patients (no age limit) with histological confirmed localized prostate cancer (TNM classification system T1-T2, N0 and M0) in wich test intervention was LDR-BT and/or RLP. The outcomes included were quality of life, urinary function, sexual function and bowel function, survival and complications. An accumulated analysis was conducted for each outcome as event number (incontinence and impotence) regarding to total number of included patients. Quality assessment (Cochrane Manual for intervention study and CASPe for systematic review) and data extraction were performed.
Case Serie
Were included patients with histological confirmed localized prostate cancer. Biopsy-ultrasound guided indication was established regarding to “Proceso Asistencial Integrado Benign Prostatic Hypertrophy” recommendations in patients with anormal digital rectal examination and/or Prostatic Specific Agent (PSA)>10 ng/ml and/or PSA between 3 and 10 ng/ml and free PSA< 20%, with a maximum of three biopsies. The study population included patients with histological confirmed localized prostate cancer with life expectancy greater than 10 years, no comorbility and patient acceptance for the intervention. Patients with metastatic disease were excluded.
Finally, 91 patients were recruited consecutively at the outpatient departments of 1 Spanish hospital, 41 patients underwent RLP and 50 patients underwent LDR-BT from January to December 2011. The outcomes included were personal and familiar history, age, comorbility (diabetes mellitus, hipertensión, chronic obstructive pulmonary disease), digital rectal examination, PSA, Gleason store, risk of anesthesia (ASA), body mass index, pretreatment and postreatment situation (Qol, sexual and urinary function, IPSS, peak flow), employment status and progression criteria. Quality of life was evaluated through interviews that included SF-36, IPSS, IEF and ICIQ).
RESULTS
Systematic Review
The 529 cites recruited, were related to LDR-BT (n=377) results and RLP (n=152) results, while 68 were duplicated. Between the 461 remaining references selected by title or/and abstract, three systematic review were identified. Two of them were related to RLP and the other one was related to LDR-BT (publication years 2009 and 2011, respectively), so the selection process was applied to studies published thenceforth. Of the 103 remaining references, 70 did not related to aim of this review, being excluded. A total of 33 full texts were retrieved and evaluated in detail and 26 met exclusion criteria. Finally, 7 studies were included, four comparative and prospective studies (one direct comparison) and three systematic reviews. No researcher blinding during data register and interpretation, a short follow-up period of time, no intention-to-treat analysis developed, and patient allocation consecutive were the main methodological aspects deficient in comparative studies. For other hand, no adequate combination of results, irrelevant studies considered or the quality assessment of included studies were the main methodological aspects deficient in systematic reviews. RLP was associated to better scores in physical domain SF-12 (p< 0.01 in 3º, 4º and 5º week of follow-up) and faster recovery to normal values in comparison to LDR-BT. LDR-BT scores for global quality of life were high (59 points in SF-36 questionnaire and –3,6 points in QLQ-C30), but missing data for global quality of life for RLP limited quantitative analysis between both procedures. However, the quality of life related to urinary function for LDR-BT was significantly higher than RLP during the first three years of follow-up after intervention (78, 92, 94, 90, 90, 90, 90, 88 vs 71, 69, 74, 74, 76, 75, 78, p< 0.001 in 3, 6, 12, 18, 24, 30 and 36 months of follow-up). The analysis of differences in weighted rates in patients with urinary continence for first year of follow-up was favourable for LDR-BT (86,6% vs 84,5; 95% confidence interval (CI): 2.568 to 4.432, p<0.001).
The score for quality of life related to sexual function were significant better for LDR-BT in comparison to radical prostatectomy (66, 77, 71, 68, 74, 67, 73 vs 28, 33, 40, 42, 45, 41, 46; p< 0.001). Differences identified about quality of life related bowel function favourable for RLP during first three years of follow-up alter intervention were not significant (p=0.02). Missing data about global survival for patients underwent RLP limited comparative analysis. Complications more frequents were gastrointestinal and urogenital toxicity, urinary incontinence and need of catheterization vs others as bleeding or paralytic ileus identified for RLP patients.
Case Serie
In general, the quality of life scores was similar in patients underwent RLP or LDR-BT. Only were identified significant differences for ICIQ questionnaire scores for LDR-BT. The remaining questionnaires the differences were not significant or the analysis was limited by data missing (SF-36). No significant differences were detected for complications between both procedures, although these complications were more severe in group of patients underwent RLP in comparison to LDR-BT. LDR-BT has shown a significant reduction for post intervention pain, measured with EVA scale during follow-up in comparison to RLP.
However, the data proceed from studies with small sample size and incomplete follow-up of included patients until 6-12 months could limit the obtained data interpretation.
Studies with larger sample sizes and with longer follow-up periods are recommended, to adequately explore the long term survival in patients underwent LDR-BT and RLP and the differences about recurrences, quality of life and complications between both procedures.
CONCLUSIONS
Systematic Review
RLP was associated to better scores no significant in physical domain SF-12 and faster recovery to normal values in comparison to LDR-BT. Differences no significant about quality of life related bowel function favourable for RLP during first three years of follow-up alter intervention were shown.
LDR-BT was significantly associated to higher quality of life score related to urinary and sexual function vs RLP during the first three years of follow-up after intervention
Included studies showed methodological limitations in relation to lack of randomization or non uniform and short follow-up of all included patients. Missing data about population procedure or patient selection were not clearly described. Indirect comparisons inclusion or questionnaire employed heterogeneity could limit the data obtained applicability. Studies with high methodological quality are needed, to adequately compare directly the quality of life, survival and complications derived from both procedures.
Case Serie
LDR-BT was significantly associated to higher quality of life score for ICIQ questionnarie vs RLP during the first year postintervention of follow-up. LDR-BT has shown a significant reduction for post intervention pain, during follow-up in comparison to RLP.
No significant differences were detected for complications between patients underwent LDR-BT or RLP. However, the number of withdrawals during follow up and lack of patients randomization of in the study groups could limit the interpretation of these results.