Appropriate use of Factor VIII for treatment of hemophilia – A consensus conference.
2005
FARMACIA HOSPITALARIA, HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA
MEDICAMENTO
RECOMENDACIONES
- + Año
-
2005
- + Áreas de Conocimiento
-
FARMACIA HOSPITALARIA, HEMATOLOGÍA Y HEMOTERAPIA
- + Tipo Tecnología
-
MEDICAMENTO
- + Línea de Producción
-
RECOMENDACIONES
Con el objetivo de actualizar la información sobre el sobre la utilización del FVIII en Hemofilia A, considerando las nuevas posibilidades de tratamiento y de elección para médicos y pacientes, se realizó un consenso de expertos con el método de adecuación de RAND, mediante técnica Delphi modificada. El panel consideró adecuada la indicación de recombinantes de tercera generación en pacientes previamente tratados, tanto para tratamiento a demanda como para profilaxis. En general, se consideró adecuada la indicación de Factor VIII recombinante de segunda generación en pacientes previamente no tratados. Los preparados recombinantes de primera generación recibieron la calificación de inadecuados en todos los escenarios. Los de tercera generación sólo se votaron para el tratamiento a demanda, recibiendo calificación de dudoso con desacuerdo.
Introducción:
Las posibilidades de elección entre diferentes preparados en el tratamiento de la hemofilia han evolucionado rápidamente en los últimos años, a la vez que se han producido avances tecnológicos dirigidos a hacer estos productos más seguros y eficaces. Sin embargo, aún se mantienen importantes incógnitas por resolver en cuanto al balance entre riesgos y beneficios, así como en las indicaciones específicas de cada uno de los preparados. Este informe toma como punto de partida y actualiza el elaborado en el año 2000, presentando los resultados del panel, e incluyendo en primer lugar una revisión sistemática de la literatura que sintetiza los estudios más relevantes previo análisis de su relevancia, rigor científico y calidad metodológica.
Métodos:
Al igual que en el panel anterior, se siguió el método RAND/UCLA, que permite combinar la evidencia científica disponible con el mejor juicio de los expertos. Para cada indicación clínica, el experto expresa su opinión de forma cuantitativa, sobre la adecuación de un procedimiento. Una indicación se considera adecuada cuando los beneficios para el paciente superen por margen suficientemente amplio a los posibles riesgos o consecuencias negativas. Por el contrario, una indicación se califica como inadecuada cuando pueda preverse que los riesgos superan a los beneficios. Se usa una escala de puntuación de uno a nueve.
Para la revisión de la literatura se realizó una búsqueda de estudios en el período 1999-junio 2004, usando estrategias predefinidas. La exploración documental para hallar los documentos potencialmente útiles se realizó mediante: búsqueda automatizada en MEDLINE y Cochrane Library; búsqueda manual de los índices de publicaciones especializadas: Blood y Haemophilia. También se consultaron los catálogos de publicaciones de las agencias de la red INAHTA, de la EMEA y de la FDA y finalmente revisión secundaria de las listas de referencias aparecidas en la literatura relevante recuperada. Se incluyeron publicaciones en español, francés, inglés e italiano, y se limitó a ensayos clínicos, estudios de seguimiento, revisiones (narrativas o sistemáticas), guías de práctica clínica y estudios de resultados, excluyendo editoriales y cartas al editor.
Resultados:
1) Revisión de la literatura
En ninguno de los estudios analizados se ha comparado directamente la eficacia de los dos tipos de preparados y sólo se valora recurriendo a estudios farmacocinéticos. De acuerdo con esos criterios, no parecen existir diferencias sustanciales y los dos tipos de preparados se pueden considerar equivalentes.
En cuanto a la seguridad viral, los actuales concentrados de factor VIII de origen plasmático están sometidos a métodos y procedimientos de doble inactivación dirigidos a la eliminación de virus, especialmente al virus VIH, no habiéndose descrito seroconversiones hasta la actualidad. Por otro lado, la posibilidad de transmisión vía sanguínea de las Encefalopatías Espongiformes de Transmisión Humana (EETH) es objeto de intenso debate y estudio en la actualidad, especialmente en el Reino Unido, donde podría existir la posibilidad de transmisión relacionada con transfusiones. En los preparados recombinantes de primera y segunda generación se detecta la presencia de sustancias biológicas de origen humano, aunque los estudios de farmacovigilancia parecen indicar que se trata de productos altamente seguros. Los de tercera generación han evitado este problema, aunque no puede afirmarse que se haya despejado completamente la posibilidad de transmisión de virus animales o de virus desconocidos hasta ahora.
Se dispone de varias evidencias publicadas en el período que cubre esta revisión sobre incidencia de inhibidores en hemofílicos tratados con recombinante o con derivado plasmático. Esos estudios son de seguimiento, aunque en ningún caso realizan comparaciones directas entre los dos tipos de concentrados. También se han publicado una revisión narrativa y una revisión sistemática, ésta con gran validez metodológica, para resumir los resultados de los estudios antes indicados, evaluando los factores que pueden influir en la aparición de inhibidores. El riesgo acumulado estimado en distintos estudios es muy variable,oscilando entre 0% y 39%, con valores más alto en los pacientes con hemofilia A severa, así como en aquellos a los que se cambia en el tipo de factor y los pacientes tratados con varios preparados. Asímismo existen diferencias importantes entre los distintos preparados, siendo el riesgo más bajo en los pacientes no tratados previamente (PNP) que empiezan a recibir factor VIII plasmático comparándolos con los pacientes cuyo primer tratamiento es factor VIII recombinante.
2) Reunión del panel de expertos
Durante la reunión se presentó la metodología de adecuación RAND-UCLA, se establecieron los objetivos y el método de trabajo del panel. El contenido de los cuadernillos de la segunda ronda de puntuación de escenarios y la revisión de la literatura fueron objeto de discusión y se realizaron aclaraciones y comentarios sobre la definición de términos. A continuación, se propusieron aportaciones a la revisión de la literatura y se acordaron modificaciones en la estructura de los escenarios.
Se discutió ampliamente sobre la conveniencia de hacer distinciones respecto de la infección por VIH como elemento en la toma de decisiones. Aunque existen motivos históricos que pudieron justificarlo, actualmente no existen argumentos clínicos que se relacionen con el estado de infección VIH a la hora de indicar un tipo de concentrado. Se aceptó por consenso la propuesta de fusionar los escenarios de estos apartados, dejando fuera este criterio. También se decidió eliminar las indicaciones de tratamiento intermitente por considerarlo innecesario, permaneciendo sólo las indicaciones de tratamiento a demanda y profilaxis. En los recombinantes de tercera generación, el panel decidió no incluir los escenarios de pacientes sin tratamiento previo por la escasa experiencia existente. En cuanto a las puntuaciones, el panel consideró adecuado el uso de Factor VIII plasmático en pacientes previamente tratados, tanto para tratamiento a demanda como para profilaxis, mientras que en estos casos el recombinante de segunda generación recibió la calificación de dudoso. En general, se consideró adecuada la indicación de Factor VIII recombinante de segunda generación en pacientes previamente no tratados, mientras que el plasmático recibió la calificación de dudoso en estos escenarios para la hemofilia moderada y grave. Los preparados recombinantes de primera generación recibieron la calificación de inadecuados en todos los escenarios. Los de tercera generación sólo se votaron para el tramiento a demanda, recibiendo calificación de dudoso con desacuerdo.
Recomendaciones:
- Reforzar los sistemas de vigilancia epidemiológica y control de hemoderivados ya existentes, con especial énfasis en la posibilidad de que se produzcan cambios en el grado de riesgo de transmisión de diferentes agentes infecciosos.
-Mejorar los sistemas de información asistenciales y de gestión referentes al tratamiento de la hemofilia y a la situación de los pacientes.
-Especificar medidas para la comunicación de efectos adversos a los sistemas de farmacovigilancia, especialmente en lo relativo al desarrollo de inhibidores.
-Profundizar en las medidas de mejora de la prescripción y la dispensación siguiendo los principios de uso adecuado de los medicamentos, así como las que faciliten el uso racional de los recursos.
-Promover la difusión de información independiente y objetiva a los pacientes hemofílicos acerca de la evidencia científica sobre eficacia y seguridad viral de los distintos concentrados.
Las posibilidades de elección entre diferentes preparados en el tratamiento de la hemofilia han evolucionado rápidamente en los últimos años, a la vez que se han producido avances tecnológicos dirigidos a hacer estos productos más seguros y eficaces. Sin embargo, aún se mantienen importantes incógnitas por resolver en cuanto al balance entre riesgos y beneficios, así como en las indicaciones específicas de cada uno de los preparados. Este informe toma como punto de partida y actualiza el elaborado en el año 2000, presentando los resultados del panel, e incluyendo en primer lugar una revisión sistemática de la literatura que sintetiza los estudios más relevantes previo análisis de su relevancia, rigor científico y calidad metodológica.
Métodos:
Al igual que en el panel anterior, se siguió el método RAND/UCLA, que permite combinar la evidencia científica disponible con el mejor juicio de los expertos. Para cada indicación clínica, el experto expresa su opinión de forma cuantitativa, sobre la adecuación de un procedimiento. Una indicación se considera adecuada cuando los beneficios para el paciente superen por margen suficientemente amplio a los posibles riesgos o consecuencias negativas. Por el contrario, una indicación se califica como inadecuada cuando pueda preverse que los riesgos superan a los beneficios. Se usa una escala de puntuación de uno a nueve.
Para la revisión de la literatura se realizó una búsqueda de estudios en el período 1999-junio 2004, usando estrategias predefinidas. La exploración documental para hallar los documentos potencialmente útiles se realizó mediante: búsqueda automatizada en MEDLINE y Cochrane Library; búsqueda manual de los índices de publicaciones especializadas: Blood y Haemophilia. También se consultaron los catálogos de publicaciones de las agencias de la red INAHTA, de la EMEA y de la FDA y finalmente revisión secundaria de las listas de referencias aparecidas en la literatura relevante recuperada. Se incluyeron publicaciones en español, francés, inglés e italiano, y se limitó a ensayos clínicos, estudios de seguimiento, revisiones (narrativas o sistemáticas), guías de práctica clínica y estudios de resultados, excluyendo editoriales y cartas al editor.
Resultados:
1) Revisión de la literatura
En ninguno de los estudios analizados se ha comparado directamente la eficacia de los dos tipos de preparados y sólo se valora recurriendo a estudios farmacocinéticos. De acuerdo con esos criterios, no parecen existir diferencias sustanciales y los dos tipos de preparados se pueden considerar equivalentes.
En cuanto a la seguridad viral, los actuales concentrados de factor VIII de origen plasmático están sometidos a métodos y procedimientos de doble inactivación dirigidos a la eliminación de virus, especialmente al virus VIH, no habiéndose descrito seroconversiones hasta la actualidad. Por otro lado, la posibilidad de transmisión vía sanguínea de las Encefalopatías Espongiformes de Transmisión Humana (EETH) es objeto de intenso debate y estudio en la actualidad, especialmente en el Reino Unido, donde podría existir la posibilidad de transmisión relacionada con transfusiones. En los preparados recombinantes de primera y segunda generación se detecta la presencia de sustancias biológicas de origen humano, aunque los estudios de farmacovigilancia parecen indicar que se trata de productos altamente seguros. Los de tercera generación han evitado este problema, aunque no puede afirmarse que se haya despejado completamente la posibilidad de transmisión de virus animales o de virus desconocidos hasta ahora.
Se dispone de varias evidencias publicadas en el período que cubre esta revisión sobre incidencia de inhibidores en hemofílicos tratados con recombinante o con derivado plasmático. Esos estudios son de seguimiento, aunque en ningún caso realizan comparaciones directas entre los dos tipos de concentrados. También se han publicado una revisión narrativa y una revisión sistemática, ésta con gran validez metodológica, para resumir los resultados de los estudios antes indicados, evaluando los factores que pueden influir en la aparición de inhibidores. El riesgo acumulado estimado en distintos estudios es muy variable,oscilando entre 0% y 39%, con valores más alto en los pacientes con hemofilia A severa, así como en aquellos a los que se cambia en el tipo de factor y los pacientes tratados con varios preparados. Asímismo existen diferencias importantes entre los distintos preparados, siendo el riesgo más bajo en los pacientes no tratados previamente (PNP) que empiezan a recibir factor VIII plasmático comparándolos con los pacientes cuyo primer tratamiento es factor VIII recombinante.
2) Reunión del panel de expertos
Durante la reunión se presentó la metodología de adecuación RAND-UCLA, se establecieron los objetivos y el método de trabajo del panel. El contenido de los cuadernillos de la segunda ronda de puntuación de escenarios y la revisión de la literatura fueron objeto de discusión y se realizaron aclaraciones y comentarios sobre la definición de términos. A continuación, se propusieron aportaciones a la revisión de la literatura y se acordaron modificaciones en la estructura de los escenarios.
Se discutió ampliamente sobre la conveniencia de hacer distinciones respecto de la infección por VIH como elemento en la toma de decisiones. Aunque existen motivos históricos que pudieron justificarlo, actualmente no existen argumentos clínicos que se relacionen con el estado de infección VIH a la hora de indicar un tipo de concentrado. Se aceptó por consenso la propuesta de fusionar los escenarios de estos apartados, dejando fuera este criterio. También se decidió eliminar las indicaciones de tratamiento intermitente por considerarlo innecesario, permaneciendo sólo las indicaciones de tratamiento a demanda y profilaxis. En los recombinantes de tercera generación, el panel decidió no incluir los escenarios de pacientes sin tratamiento previo por la escasa experiencia existente. En cuanto a las puntuaciones, el panel consideró adecuado el uso de Factor VIII plasmático en pacientes previamente tratados, tanto para tratamiento a demanda como para profilaxis, mientras que en estos casos el recombinante de segunda generación recibió la calificación de dudoso. En general, se consideró adecuada la indicación de Factor VIII recombinante de segunda generación en pacientes previamente no tratados, mientras que el plasmático recibió la calificación de dudoso en estos escenarios para la hemofilia moderada y grave. Los preparados recombinantes de primera generación recibieron la calificación de inadecuados en todos los escenarios. Los de tercera generación sólo se votaron para el tramiento a demanda, recibiendo calificación de dudoso con desacuerdo.
Recomendaciones:
- Reforzar los sistemas de vigilancia epidemiológica y control de hemoderivados ya existentes, con especial énfasis en la posibilidad de que se produzcan cambios en el grado de riesgo de transmisión de diferentes agentes infecciosos.
-Mejorar los sistemas de información asistenciales y de gestión referentes al tratamiento de la hemofilia y a la situación de los pacientes.
-Especificar medidas para la comunicación de efectos adversos a los sistemas de farmacovigilancia, especialmente en lo relativo al desarrollo de inhibidores.
-Profundizar en las medidas de mejora de la prescripción y la dispensación siguiendo los principios de uso adecuado de los medicamentos, así como las que faciliten el uso racional de los recursos.
-Promover la difusión de información independiente y objetiva a los pacientes hemofílicos acerca de la evidencia científica sobre eficacia y seguridad viral de los distintos concentrados.
Abstract:
The number of different preparations available for the treatment of haemophilia has increased rapidly in recent years and the technological advances which have taken place aimed at making these products safer and more effective have led to an improvement in existing recombinant products. However, there are still important unknown factors as regards the balance between risks and benefits as well as the specific indications of each preparation.
This report uses as a reference and updates the study carried out in 2000. The work carried out by the panel is presented and includes a systematic review of the literature with a synthesis of the results of the most relevant published studies to date; this information was compiled after close examination for relevance, scientific rigour and methodological quality.
Methods:
As with the previous panel, the RAND/UCLA method was used, which allows the combining of available scientific evidence with the best expert judgement. The experts quantitatively express their opinion on each clinical indication as regards procedure appropriateness. An indication is considered appropriate when the benefits for the patient sufficiently outweigh possible risks or negative consequences. Otherwise, an indication is rated as inappropriate when it is predicted that the risks outweigh the benefits. A rating scale of one to nine is used.
Review of the literature was carried out by searching for studies in the period 1999 – 2004 using predefined strategies. The search to find potentially useful documents was carried out by means of: automated searches in MEDLINE and the Cochrane Library; manual searches in the indexes of specialised publications: Blood and Haemophilia. Publication catalogues of the INAHTA, EMEA and the FDA were also consulted. This was followed by a second review of all reference lists from the selected relevant material. Publications in Spanish, French, English and Italian were included and were limited to clinical trials, follow-up studies, narrative or systematic reviews; editorials and letters to the editor were excluded.
Results:
Review of literature
The efficacy of the two types of products is not directly compared in any of the reviewed studies; it is only assessed via pharmacokinetic studies. In accordance with these criteria, no substantial differences appear to exist and the two types of preparations can be considered equivalent.
As regards viral security, the current plasma-derived Factor VIII concentrates undergo double virus inactivation methods and procedures (especially for the HIV virus) which have remarkably improved security margins - there have been no recorded seroconversions to date. On the other hand, the possibility of blood transmission of Human Transmissible Spongiform Encephalopathies (HTSE) is the subject of intense debate and study especially in the United Kingdom where the possibility of transfusionrelated transmission exists.
Biological substances of human origin are detected in first and second generation recombinant preparations although pharmacovigilance studies appear to indicate that these products are quite safe. Third generation recombinant preparations have avoided this problem, although the possibility of transmission of animal or unknown viruses has not yet been completely excluded.
In the period covered in this review there is a lot of published evidence on inhibitors in haemophiliacs treated with recombinant or plasma-derived products. These are follow-up studies, but direct comparisons between the two types of concentrates were not included in any of the cases. A narrative review and a systematic review have also been published – the latter is of great methodological validity – summarising the results of these studies and assessing the factors which can influence the appearance of inhibitors.
The estimated accumulated risk in different studies oscillates between 0% and 39% with higher risk involved in the case of severe haemophilia A patients, patients who are given a change of factor type and patients treated with several preparations. There are also important differences in the different preparations, with the lowest risk in previously untreated patients (PUP) who begin receiving plasma-derived Factor VIII compared to patients whose initial treatment was with recombinant Factor VIII.
Panel of experts meeting
The RAND/UCLA appropriateness methodology was presented at the meeting and the panel work objectives and methods were defined. The content of the notebooks from the second round of scenario scores and review of the literature were discussed, definition of terminology was also discussed and clarified. Contributions to the review of literature were then proposed and modifications to the structure of the scenarios were agreed on.
The advisability of making distinctions regarding HIV infection as a decision-making factor was widely discussed. Although there are historic reasons to justify it, currently there are no clinical arguments relating the state of HIV infection with the prescription of a given type of concentrate. The proposal to fuse the scenarios in these sections and leave out this criterion was accepted by consensus. It was also decided to eliminate the indications of intermittent treatment as this was considered unnecessary and maintain only indications of on-demand treatment and prophylaxis. In the case of third generation recombinants, it was agreed by panel members that previously untreated patient scenarios were not included due to the limited experience currently available on these patients.
As regards ratings, the panel considered that the use of plasmabased Factor VIII is appropriate in previously treated patients in cases of on-demand treatment and prophylaxis. However, in these cases, second generation recombinant was considered doubtful. In general, the prescription of second generation Factor VIII recombinant was considered appropriate in previously untreated patients, while plasma-derived Factor VIII was considered doubtful in these scenarios for moderate and severe haemophilia. The first generation recombinant preparations were classed as inappropriate in all scenarios. Third generation recombinants were only advised for on-demand treatment and this was classed as doubtful with disagreement.
Recommendations:
- Reinforcement of epidemiological surveillance systems and control of already existing haemoderivatives with special emphasis on the possibility of changes occurring in the risk of transmission of different infectious agents.
-Improvement of healthcare and management information systems regarding haemophilia treatment and the situation of patients.
-Definition of the measures to be adopted in order to provide the pharmacovigilance systems with information on adverse effects, especially regarding the development of inhibitors.
-Improvement in prescription and dispensing in accordance with the principles of the correct use of medication and measures to facilitate the rational use of resources.
-Promote the diffusion of independent, objective information to haemophilic patients about scientific evidence on the effectiveness and viral safety of the different products.
The number of different preparations available for the treatment of haemophilia has increased rapidly in recent years and the technological advances which have taken place aimed at making these products safer and more effective have led to an improvement in existing recombinant products. However, there are still important unknown factors as regards the balance between risks and benefits as well as the specific indications of each preparation.
This report uses as a reference and updates the study carried out in 2000. The work carried out by the panel is presented and includes a systematic review of the literature with a synthesis of the results of the most relevant published studies to date; this information was compiled after close examination for relevance, scientific rigour and methodological quality.
Methods:
As with the previous panel, the RAND/UCLA method was used, which allows the combining of available scientific evidence with the best expert judgement. The experts quantitatively express their opinion on each clinical indication as regards procedure appropriateness. An indication is considered appropriate when the benefits for the patient sufficiently outweigh possible risks or negative consequences. Otherwise, an indication is rated as inappropriate when it is predicted that the risks outweigh the benefits. A rating scale of one to nine is used.
Review of the literature was carried out by searching for studies in the period 1999 – 2004 using predefined strategies. The search to find potentially useful documents was carried out by means of: automated searches in MEDLINE and the Cochrane Library; manual searches in the indexes of specialised publications: Blood and Haemophilia. Publication catalogues of the INAHTA, EMEA and the FDA were also consulted. This was followed by a second review of all reference lists from the selected relevant material. Publications in Spanish, French, English and Italian were included and were limited to clinical trials, follow-up studies, narrative or systematic reviews; editorials and letters to the editor were excluded.
Results:
Review of literature
The efficacy of the two types of products is not directly compared in any of the reviewed studies; it is only assessed via pharmacokinetic studies. In accordance with these criteria, no substantial differences appear to exist and the two types of preparations can be considered equivalent.
As regards viral security, the current plasma-derived Factor VIII concentrates undergo double virus inactivation methods and procedures (especially for the HIV virus) which have remarkably improved security margins - there have been no recorded seroconversions to date. On the other hand, the possibility of blood transmission of Human Transmissible Spongiform Encephalopathies (HTSE) is the subject of intense debate and study especially in the United Kingdom where the possibility of transfusionrelated transmission exists.
Biological substances of human origin are detected in first and second generation recombinant preparations although pharmacovigilance studies appear to indicate that these products are quite safe. Third generation recombinant preparations have avoided this problem, although the possibility of transmission of animal or unknown viruses has not yet been completely excluded.
In the period covered in this review there is a lot of published evidence on inhibitors in haemophiliacs treated with recombinant or plasma-derived products. These are follow-up studies, but direct comparisons between the two types of concentrates were not included in any of the cases. A narrative review and a systematic review have also been published – the latter is of great methodological validity – summarising the results of these studies and assessing the factors which can influence the appearance of inhibitors.
The estimated accumulated risk in different studies oscillates between 0% and 39% with higher risk involved in the case of severe haemophilia A patients, patients who are given a change of factor type and patients treated with several preparations. There are also important differences in the different preparations, with the lowest risk in previously untreated patients (PUP) who begin receiving plasma-derived Factor VIII compared to patients whose initial treatment was with recombinant Factor VIII.
Panel of experts meeting
The RAND/UCLA appropriateness methodology was presented at the meeting and the panel work objectives and methods were defined. The content of the notebooks from the second round of scenario scores and review of the literature were discussed, definition of terminology was also discussed and clarified. Contributions to the review of literature were then proposed and modifications to the structure of the scenarios were agreed on.
The advisability of making distinctions regarding HIV infection as a decision-making factor was widely discussed. Although there are historic reasons to justify it, currently there are no clinical arguments relating the state of HIV infection with the prescription of a given type of concentrate. The proposal to fuse the scenarios in these sections and leave out this criterion was accepted by consensus. It was also decided to eliminate the indications of intermittent treatment as this was considered unnecessary and maintain only indications of on-demand treatment and prophylaxis. In the case of third generation recombinants, it was agreed by panel members that previously untreated patient scenarios were not included due to the limited experience currently available on these patients.
As regards ratings, the panel considered that the use of plasmabased Factor VIII is appropriate in previously treated patients in cases of on-demand treatment and prophylaxis. However, in these cases, second generation recombinant was considered doubtful. In general, the prescription of second generation Factor VIII recombinant was considered appropriate in previously untreated patients, while plasma-derived Factor VIII was considered doubtful in these scenarios for moderate and severe haemophilia. The first generation recombinant preparations were classed as inappropriate in all scenarios. Third generation recombinants were only advised for on-demand treatment and this was classed as doubtful with disagreement.
Recommendations:
- Reinforcement of epidemiological surveillance systems and control of already existing haemoderivatives with special emphasis on the possibility of changes occurring in the risk of transmission of different infectious agents.
-Improvement of healthcare and management information systems regarding haemophilia treatment and the situation of patients.
-Definition of the measures to be adopted in order to provide the pharmacovigilance systems with information on adverse effects, especially regarding the development of inhibitors.
-Improvement in prescription and dispensing in accordance with the principles of the correct use of medication and measures to facilitate the rational use of resources.
-Promote the diffusion of independent, objective information to haemophilic patients about scientific evidence on the effectiveness and viral safety of the different products.