Evaluation of surrogate variables in oncology
2011
ONCOLOGÍA MÉDICA, METODOLOGÍA
DOCUMENTOS METODOLÓGICOS
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2011
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ONCOLOGÍA MÉDICA, METODOLOGÍA
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DOCUMENTOS METODOLÓGICOS
Con el objetivo de evaluar la correlación entre las principales variables subrogadas Supervivencia libre de progresión (SLP), Tiempo hasta progresión (THP),Tasa de respuesta (TR) y la Supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer de mama avanzado (CMA) o metastásico (CMM), se realizó una revisión sistemática de la literatura. Los autores concluyeron que el uso de las variables ∆THP y ∆TR en ECAs que evalúan la eficacia de medicamentos antineoplásicos en primera línea de quimioterapia en pacientes con CMA o CMM puede ser apropiado, aunque es importante tener en cuenta la magnitud de sus variaciones.
INTRODUCCIÓN
En los últimos años se ha incrementado el número de medicamentos antineoplásicos que se incorporan al mercado tras la finalización de ensayos clínicos en los que los resultados de eficacia y seguridad se evalúan en función de variables subrogadas. Una variable subrogada se define como una variable que se utiliza en lugar de una variable clínica. La sustitución suele realizarse porque la variable subrogada puede obtenerse en un periodo de tiempo menor, con un coste inferior o con menor variabilidad, que la variable clínica.
OBJETIVO
Evaluar la correlación entre las principales variables subrogadas Supervivencia libre de progresión (SLP), Tiempo hasta progresión (THP) y Tasa de respuesta (TR) y la Supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer de mama avanzado (CMA) o metastásico (CMM).
Elaborar un modelo de regresión lineal que permita predecir en pacientes con CMA o CMM la SG en función de las variables subrogadas proporcionadas en los ensayos clínicos
METODOLOGÍA
Revisión sistemática de la literatura. De cada ensayo clínico aleatorizado (ECA) localizado se extrajeron datos sobre el tamaño muestral, regímenes administrados, número de brazos, estadio de la enfermedad y mediana de seguimiento de los pacientes incluidos. Además, se extrajeron los datos de la SG y las variables subrogadas SLP, THP y TR y los valores de significación estadística (p) para todos los tratamientos. El brazo de quimioterapia control en cada ECA se determinó por consenso de los dos investigadores. Cuando los ECAs presentaron múltiples brazos, éstos fueron incluidos como registros independientes (comparación del brazo control frente a cada brazo experimental). Se clasificaron los resultados de cada ensayo para la SG, SLP, THP y TR como significativos (p < 0,05) o no significativos. El número de pacientes indicado en cada estudio es el número de los pacientes analizados por intención de tratar (ITT).
Para cada ECA, las diferencias en la supervivencia global (∆SG) y en las variables subrogadas (∆SLP, ∆THP y ∆TR) se calcularon como la estimación en el brazo experimental menos lo estimado en el brazo control. El coeficiente de correlación no paramétrico de Spearman se utilizó como medida de correlación entre la diferencia en las variables subrogadas (∆SLP, ∆THP y ∆TR) y la diferencia en la SG (∆SG). La significación de los coeficientes se ha hecho mediante la aproximación normal de la transformación z del coeficiente y su desviación típica. Se han calculado los intervalos de confianza al 95% (IC 95%) para aquellos coeficientes de correlación con un resultado estadísticamente significativo.
También se ajustó un modelo de regresión lineal a través del origen, considerando la ∆SG como variable dependiente y cada una de las variables subrogadas (∆PFS, ∆THP y ∆TR) como variable independiente.
RESULTADOS
La TR y la SLP, seguidas de la THP son las variables subrogadas más frecuentemente analizadas en los ECAs realizados en CMA o CMM. En relación a la correlación entre las variables subrogadas y la SG, los resultados de este estudio muestran que, en primera línea de tratamiento quimioterápico en pacientes con CMA o CMM y considerando exclusivamente pacientes con CMM, existe una relación débil entre la variable subrogada SLP y la SG. Las variables subrogadas que mejor se correlacionan con la SG, en CMA o CMM y considerando exclusivamente el CMM son la THP y la TR. Diversos estudios han evaluado la correlación entre el efecto del tratamiento en la SG y en las potenciales variables subrogadas en CMA o CMM y considerando exclusivamente pacientes con CMM. En pacientes en primera línea de CMM, tanto la TR, como la SLP y el THP mostraron una asociación moderada con la SG.
CONCLUSIÓN
El uso de las variables ∆THP y ∆TR en ECAs que evalúan la eficacia de medicamentos antineoplásicos en primera línea de quimioterapia en pacientes con CMA o CMM puede ser apropiado, aunque es importante tener en cuenta la magnitud de sus variaciones.
En los últimos años se ha incrementado el número de medicamentos antineoplásicos que se incorporan al mercado tras la finalización de ensayos clínicos en los que los resultados de eficacia y seguridad se evalúan en función de variables subrogadas. Una variable subrogada se define como una variable que se utiliza en lugar de una variable clínica. La sustitución suele realizarse porque la variable subrogada puede obtenerse en un periodo de tiempo menor, con un coste inferior o con menor variabilidad, que la variable clínica.
OBJETIVO
Evaluar la correlación entre las principales variables subrogadas Supervivencia libre de progresión (SLP), Tiempo hasta progresión (THP) y Tasa de respuesta (TR) y la Supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer de mama avanzado (CMA) o metastásico (CMM).
Elaborar un modelo de regresión lineal que permita predecir en pacientes con CMA o CMM la SG en función de las variables subrogadas proporcionadas en los ensayos clínicos
METODOLOGÍA
Revisión sistemática de la literatura. De cada ensayo clínico aleatorizado (ECA) localizado se extrajeron datos sobre el tamaño muestral, regímenes administrados, número de brazos, estadio de la enfermedad y mediana de seguimiento de los pacientes incluidos. Además, se extrajeron los datos de la SG y las variables subrogadas SLP, THP y TR y los valores de significación estadística (p) para todos los tratamientos. El brazo de quimioterapia control en cada ECA se determinó por consenso de los dos investigadores. Cuando los ECAs presentaron múltiples brazos, éstos fueron incluidos como registros independientes (comparación del brazo control frente a cada brazo experimental). Se clasificaron los resultados de cada ensayo para la SG, SLP, THP y TR como significativos (p < 0,05) o no significativos. El número de pacientes indicado en cada estudio es el número de los pacientes analizados por intención de tratar (ITT).
Para cada ECA, las diferencias en la supervivencia global (∆SG) y en las variables subrogadas (∆SLP, ∆THP y ∆TR) se calcularon como la estimación en el brazo experimental menos lo estimado en el brazo control. El coeficiente de correlación no paramétrico de Spearman se utilizó como medida de correlación entre la diferencia en las variables subrogadas (∆SLP, ∆THP y ∆TR) y la diferencia en la SG (∆SG). La significación de los coeficientes se ha hecho mediante la aproximación normal de la transformación z del coeficiente y su desviación típica. Se han calculado los intervalos de confianza al 95% (IC 95%) para aquellos coeficientes de correlación con un resultado estadísticamente significativo.
También se ajustó un modelo de regresión lineal a través del origen, considerando la ∆SG como variable dependiente y cada una de las variables subrogadas (∆PFS, ∆THP y ∆TR) como variable independiente.
RESULTADOS
La TR y la SLP, seguidas de la THP son las variables subrogadas más frecuentemente analizadas en los ECAs realizados en CMA o CMM. En relación a la correlación entre las variables subrogadas y la SG, los resultados de este estudio muestran que, en primera línea de tratamiento quimioterápico en pacientes con CMA o CMM y considerando exclusivamente pacientes con CMM, existe una relación débil entre la variable subrogada SLP y la SG. Las variables subrogadas que mejor se correlacionan con la SG, en CMA o CMM y considerando exclusivamente el CMM son la THP y la TR. Diversos estudios han evaluado la correlación entre el efecto del tratamiento en la SG y en las potenciales variables subrogadas en CMA o CMM y considerando exclusivamente pacientes con CMM. En pacientes en primera línea de CMM, tanto la TR, como la SLP y el THP mostraron una asociación moderada con la SG.
CONCLUSIÓN
El uso de las variables ∆THP y ∆TR en ECAs que evalúan la eficacia de medicamentos antineoplásicos en primera línea de quimioterapia en pacientes con CMA o CMM puede ser apropiado, aunque es importante tener en cuenta la magnitud de sus variaciones.
INTRODUCTION
In recent years, the number of anticancer drugs entering the market, after the completion of clinical trials in which the efficacy and safety results are evaluated based on surrogate variables, has increased. A surrogate variable is defined as a variable that is used in place of a clinical variable. The replacement is usually done because the surrogate variable is available in a shorter time, at a lower cost or with less variability, than the clinical variable.
OBJECTIVE
To evaluate the correlation between the main surrogate variables of diseasefree survival (DFS), time to progression (TTP) and response rate (RR) and overall survival (OS) in patients with advanced (ABC) or metastatic breast cancer (MBC).
Develop a linear regression model to predict OS in patients with ABC or MBC based on the surrogate variables provided in clinical trials
METHODOLOGY Systematic review of the literature. For each randomized clinical trial (RCT) located, data was extracted on sample size, regimes administered, number of arms, stage of disease and median follow up of the included patients. In addition, data was extracted on the OS and surrogate variables DFS, TTP and RR and the values of statistical significance (p) for all treatments. The chemotherapy control arm of each RCT was determined by consensus of the two investigators. When the RCTs had multiple arms, they were included as separate records (comparing the control arm against each experimental arm). The results of each test for OS, DFS, TTP and RR were classified as significant (p< 0.05) or not significant. The number of patients indicated in each study is the number of patients analyzed by intention to treat (ITT). For each RCT, the differences in overall survival (∆OS) and the surrogate variables (∆DFS, ∆TTP and ∆RR) were calculated as the estimate in the experimental arm less that estimated in the control arm. Spearman’s nonparametric correlation coefficient was used as a measure of correlation between the difference in the surrogate variables (∆DFS, ∆TTP and ∆RR) and the difference in OS (∆OS). The significance of the coefficients was determined using the normal approximation of the z-transformation of the coefficient and its standard deviation. Confidence intervals to 95% (CI 95%) were calculated for those correlation coefficients with a statistically significant result.
Also, a linear regression model was used through the origin, considering the ∆OS as a dependent variable and each of the surrogate variables (∆DFS, ∆TTP and ∆RR) as an independent variable.
RESULTS
The RR and the DFS, followed by TTP, are the surrogate variables most frequently analyzed in the RCTs conducted on ABC or MBC.
Regarding the correlation between the surrogate variables and the OS, the results of this study show that first-line chemotherapy in patients with ABC or MBC, and considering only MBC patients, a weak relationship exists between the surrogate variable DFS and the OS. The surrogate variables that correlated best with the OS, in ABC or MBC and considering MBC only, are the TTP and RR. Several studies have evaluated the correlation between treatment effect on the OS and on the potential surrogate variables in ABC or MBC and considering only patients with MBC. In patients in firstline treatment for MBC, the RR, the DFS and the TTP showed a moderate association with the OS.
CONCLUSION
The use of the variables ∆TTP and ∆RR in RCTs that evaluate the efficacy of anticancer drugs in first-line chemotherapy in patients with ABC or MBC may be appropriate, although it is important to consider the magnitude of their variations.
In recent years, the number of anticancer drugs entering the market, after the completion of clinical trials in which the efficacy and safety results are evaluated based on surrogate variables, has increased. A surrogate variable is defined as a variable that is used in place of a clinical variable. The replacement is usually done because the surrogate variable is available in a shorter time, at a lower cost or with less variability, than the clinical variable.
OBJECTIVE
To evaluate the correlation between the main surrogate variables of diseasefree survival (DFS), time to progression (TTP) and response rate (RR) and overall survival (OS) in patients with advanced (ABC) or metastatic breast cancer (MBC).
Develop a linear regression model to predict OS in patients with ABC or MBC based on the surrogate variables provided in clinical trials
METHODOLOGY Systematic review of the literature. For each randomized clinical trial (RCT) located, data was extracted on sample size, regimes administered, number of arms, stage of disease and median follow up of the included patients. In addition, data was extracted on the OS and surrogate variables DFS, TTP and RR and the values of statistical significance (p) for all treatments. The chemotherapy control arm of each RCT was determined by consensus of the two investigators. When the RCTs had multiple arms, they were included as separate records (comparing the control arm against each experimental arm). The results of each test for OS, DFS, TTP and RR were classified as significant (p< 0.05) or not significant. The number of patients indicated in each study is the number of patients analyzed by intention to treat (ITT). For each RCT, the differences in overall survival (∆OS) and the surrogate variables (∆DFS, ∆TTP and ∆RR) were calculated as the estimate in the experimental arm less that estimated in the control arm. Spearman’s nonparametric correlation coefficient was used as a measure of correlation between the difference in the surrogate variables (∆DFS, ∆TTP and ∆RR) and the difference in OS (∆OS). The significance of the coefficients was determined using the normal approximation of the z-transformation of the coefficient and its standard deviation. Confidence intervals to 95% (CI 95%) were calculated for those correlation coefficients with a statistically significant result.
Also, a linear regression model was used through the origin, considering the ∆OS as a dependent variable and each of the surrogate variables (∆DFS, ∆TTP and ∆RR) as an independent variable.
RESULTS
The RR and the DFS, followed by TTP, are the surrogate variables most frequently analyzed in the RCTs conducted on ABC or MBC.
Regarding the correlation between the surrogate variables and the OS, the results of this study show that first-line chemotherapy in patients with ABC or MBC, and considering only MBC patients, a weak relationship exists between the surrogate variable DFS and the OS. The surrogate variables that correlated best with the OS, in ABC or MBC and considering MBC only, are the TTP and RR. Several studies have evaluated the correlation between treatment effect on the OS and on the potential surrogate variables in ABC or MBC and considering only patients with MBC. In patients in firstline treatment for MBC, the RR, the DFS and the TTP showed a moderate association with the OS.
CONCLUSION
The use of the variables ∆TTP and ∆RR in RCTs that evaluate the efficacy of anticancer drugs in first-line chemotherapy in patients with ABC or MBC may be appropriate, although it is important to consider the magnitude of their variations.