Introducción / justificación
El diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento del cáncer de pulmón implican la caracterización del tumor, la cual se ha realizado tradicionalmente mediante una biopsia de tejido (BT). Sin embargo, la obtención de una muestra representativa y de buena calidad a través de estas técnicas plantea ciertos inconvenientes, y, además, la propia heterogeneidad del tumor puede dar lugar a resultados falsos negativos. Como alternativa, se plantea la biopsia líquida (BL), una técnica menos invasiva que se realiza en muestras de sangre u otros fluidos corporales para buscar células cancerosas o biomoléculas liberadas por ellas. La BL tiene la ventaja de poder mejorar la detección temprana del tumor y su seguimiento.
Objetivo
Evaluar la precisión diagnóstica y pronóstica de la BL en la identificación del cáncer de pulmón, así como su utilidad para guiar las decisiones terapéuticas.
Metodología
La metodología de este informe se basa en una revisión sistemática principal (limitada a revisiones sistemáticas, RS), cuyos resultados se completaron para algunos biomarcadores y finalidades asistenciales con una RS de ensayos clínicos. Esto permitió realizar metaanálisis (MA) desagregados para estos biomarcadores.
En primer lugar, se realizó una búsqueda bibliográfica que incluyó bases de datos: Medline, Embase, Cochrane Library, INAHTA, WOS, CINAHL y PubMed, además de TripDataBase y webs de agencias de evaluación de tecnologías sanitarias. La búsqueda se limitó a RS y MA. Todo el proceso de filtrado se documentó en un diagrama de flujo conforme a las directrices de la declaración PRISMA, y se realizó por pares utilizando el gestor de referencias Covidence. Tras el filtrado, se evaluó la calidad de los estudios incluidos con la herramienta AMSTAR-II y se extrajeron los datos para la tabla de resumen de hallazgos que recogió las principales variables.
En segundo lugar, de aquellos biomarcadores y finalidades asistenciales donde fue posible comparar estudios para realizar un MA, se realizó una nueva búsqueda bibliográfica complementaria. En estos MA, se incluyeron aquellos estudios cuyo diseño muestral, tipo de muestra y biomolécula fueran iguales, lo cual permitía su comparación. Concretamente, se realizaron 2 nuevas búsquedas: una búsqueda centrada en KRAS, BRAF y ALK limitada por fecha a 2019 y otra en EGFR limitada por fecha a 2020. La limitación por fecha se debe a que parten desde las búsquedas de RS previas incluidas en este informe. La calidad de los nuevos ensayos clínicos (EC) se evaluó con QUADAS-II.
Resultados
En la primera búsqueda, se incluyeron 63 RS (de un total de 1463 estudios filtrados por pares) correspondientes a tres finalidades asistenciales: 47 RS para el diagnóstico, 13 RS para el pronóstico y 12 RS para la adecuación terapéutica (algunas de las RS incluidas abordan más de una finalidad asistencial). Las principales alteraciones analizadas en las RS incluidas fueron: alteraciones en los patrones de metilación, alteraciones en la expresión de ADN tumoral circulante (ADNtc), alteraciones en la expresión de ARN largos no codificantes (ARNlnc), detección de células tumorales circulantes (CTC), cuantificación de ADN libre circulante (ADNlc), análisis de secuenciación masiva (NGS, del inglés next generation sequencing) de mutaciones puntuales, alteraciones en la expresión de microARNs (miARN) y análisis del contenido de exosomas.
Sólo se encontraron suficientes evidencias para realizar un MA (según los criterios preestablecidos) en los biomarcadores que consistieron en la detección de mutaciones en KRAS, BRAF, ALK o EGFR en ADNtc o en ADN de CTC en BL, cuya finalidad fue/era la adecuación terapéutica para el tipo de cáncer NSCLC. Para ampliar los datos extraídos de estos biomarcadores y llevar a cabo un MA de mayor calidad, se realizó una segunda búsqueda bibliográfica complementaria de EC para estos biomarcadores. En la búsqueda para KRAS, ALK y BRAF se obtuvieron 1329 EC y para EGFR se obtuvieron 1588 EC, y tras seguir el mismo proceso de filtrado por pares seguido para las RS se incluyeron 14 nuevos EC para KRAS, ALK y BRAF y 16 nuevos EC para EGFR.
Conclusiones
Una de las principales conclusiones del exhaustivo estudio llevado a cabo en este informe es que el análisis de los biomarcadores de cáncer de pulmón en BL debe ser abordado de manera desagregada, considerando factores tales como la biomolécula analizada, el tipo de muestra biológica, las posibles alteraciones o la técnica de análisis utilizada.
Las conclusiones de este estudio según las finalidades asistenciales indican que, para el diagnóstico de cáncer de pulmón, los biomarcadores analizados en BL tienen una alta especificidad, pero una baja sensibilidad, siendo la BT la prueba de referencia. Respecto al pronóstico del cáncer de pulmón, se requieren más estudios para establecer la capacidad pronóstica de los biomarcadores tanto en muestras de BT como en BL. Por otro lado, su utilidad para guiar en las decisiones terapéuticas del cáncer de pulmón, los biomarcadores definidos como las mutaciones en los genes EGFR, KRAS, BRAF y ALK analizadas en BL presentan una alta concordancia con los analizados en BT, siendo la especificidad mayor que la sensibilidad. Además, cabe destacar que los pacientes que no habían recibido quimioterapia ni tratamientos con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) presentaban una concordancia significativamente mayor en las mutaciones de EGFR en comparación con aquellos que sí los habían recibido.